CZ302675B6 - Zpusob prípravy hydroxyesteru - Google Patents
Zpusob prípravy hydroxyesteru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302675B6 CZ302675B6 CZ20110205A CZ2011205A CZ302675B6 CZ 302675 B6 CZ302675 B6 CZ 302675B6 CZ 20110205 A CZ20110205 A CZ 20110205A CZ 2011205 A CZ2011205 A CZ 2011205A CZ 302675 B6 CZ302675 B6 CZ 302675B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- lipase
- optionally substituted
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 4
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 3
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 claims description 3
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 claims description 3
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- XFNHABJTGIHGPN-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3r,5s)-3,5,6-trihydroxyhexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CO XFNHABJTGIHGPN-SFYZADRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical group COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 241000489470 Ogataea trehalophila Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003534 Saccharomyces carlsbergensis Nutrition 0.000 description 2
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- -1 alkyl 6-cyano-3,5-dihydroxyhexanoates Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XFNHABJTGIHGPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5,6-trihydroxyhexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CO XFNHABJTGIHGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(F)(F)F ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBPUNRXHFKSGW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)COCC1=CC=CC=C1 VNBPUNRXHFKSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223679 Beauveria Species 0.000 description 1
- 241000751139 Beauveria bassiana Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191440 Priceomyces haplophilus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000235006 Torulaspora Species 0.000 description 1
- 241000222050 Vanrija humicola Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DTYRQTAUXWBRSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dioxo-6-phenylmethoxyhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 DTYRQTAUXWBRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UOPFIWYXBIHPIP-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-1,2-diphenylethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C(N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IHXJKEHRLMXFTC-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (3r,5s)-6-acetyloxy-3,5-dihydroxyhexanoate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)OC(C)(C)C IHXJKEHRLMXFTC-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- IWESSOIVTTYRNX-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (5s)-5,6-dihydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C[C@H](O)CO IWESSOIVTTYRNX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XLFZQRGZWRIHTN-JTQLQIEISA-N tert-butyl (5s)-6-acetyloxy-5-hydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XLFZQRGZWRIHTN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IWESSOIVTTYRNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5,6-dihydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)CC(O)CO IWESSOIVTTYRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy hydroxyesteru obecného vzorce 4, jehož podstata spocívá v tom, že se sloucenina obecného vzorce 2 esterifikuje v prítomnosti slouceniny R?-O-COR´ a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku slouceniny obecného vzorce 4, kde X znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu, R a R? každý nezávisle jeden na druhém znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou skupinu a R´ znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká stereoselektivního způsobu přípravy hydroxyesteru.
Dosavadní stav techniky
Mikrobiální redukce ethylesteru kyseliny 3,5-dioxo~6-(benzyloxy)hexanové k získání kyseliny 3,5-dihydroxy_6-(benzyloxy)hexanové je popsána v patentovém dokumentu EP 0 569 998 a v Enzyme and Microbial Technology, 1993, sv. 15, 1014 až 1021 (Patel a j.). Mikrobiální redukce 6-ky ano-5-hydroxy-3--onhexanoátů k získání odpovídajících alkyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexanoátů je popsána v mezinárodní přihlášce WO 97/00 968.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 4
OH O jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny obecného vzorce 2
(2) v přítomnosti sloučeniny R-O-COR' a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4, kde
X znamená případně substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
R a R každý nezávisle jeden na druhém znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
R' znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
Výhodně R' znamená případně substituovanou alkylovou skupinu.
Výhodně R' znamená CH3, R znamená terč .butylovou skupinu a X znamená -CH2Výhodně R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Výhodně je enzym zvolen ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
Uhlovodíkové skupiny ve významu symbolů X, R, R' nebo R mohou být substituovány jedním ěi více substítuenty a mohou být per-substituovány, například perhalogenovány. Mezi příklady substituentů patří atomy halogenů, zejména atomy fluoru a chloru, alkoxyskupiny, jako jsou alkoxy skupiny obsahující I až 4 uhlíkové atomy, a oxoskupina.
Výhodně znamená symbol X skupinu obecného vzorce -(CFLXi- kde n nabývá hodnot od 1 do 4, a nejvýhodněji znamená symbol X skupinu vzorce -CH2Symbol R” může znamenat alkylovou skupinu, jako jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo alky (karbony lovou skupinu, jako jsou alkylkarbonylová skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, například skupinu CH3(C=O)- nebo CF3(C=O)-. Nejvýhodněji symbol R'ř znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Symbol R výhodně představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která může být lineární či rozvětvená a může být substituována jedním či více substítuenty. Nej výhodněji znamená symbol R terc.butylovou skupinu.
Symbol R' může znamenat substituovanou alkylovou skupinu, často alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako jsou skupiny CF3- nebo CF3CH2-, avšak výhodně představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a nej výhodněji methylovou skupinu.
Při stereoselektivní redukci sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 se výhodně používají chemické nebo mikrobiální redukční metody, jako jsou hydrogenace, transferová hydrogenace, redukce pomocí hydridu kovů nebo dehydrogenáz. Mezi příklady vhodných hydrogenačních způsobů, které jsou např. popsány v Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (zde zahrnuto zmínkou) patří použití 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) katalyzátoru, jako jsou platina, palladium nebo rhodium, na heterogenních nosičích, jako jsou uhlí, hliník, silika, s použitím molekulárního vodíku při tlaku mezi 100 a 1000 kPa, v rozpouštědle, jako jsou methanol, ethanol, terc.butanol, dimethylformamid, terc.butylmethylether, toluen nebo hexan. Alternativně lze použít homogenní hydrogenační katalyzátory, jako jsou katalyzátory popsané v EP 0 583 171 (zahrnutém zde zmínkou).
Mezi příklady vhodných chemických transferových hydrogenačních způsobů patří způsoby popsané v Zassinovich, Mestroni a Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (zde zahrnuto zmínkou) nebo v Fuji a kok, J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (zde zahrnuto zmínkou). Při výhodných chemických transferových hydrogenačních způsobech se používají chirálně vázané komplexy přechodných kovů, jako jsou ruthenium nebo rhodium, zejména chirální díamínem vázané neutrální aromatické komplexy ruthenia. Výhodně se při takovém chemickém přenosu jako zdroj vodíku používá kyselina, zejména sůl kyseliny mravenčí, jako je triethylammonium-formiát.
Lze použít také činidla obsahující hydridy kovů, jako jsou činidla popsaná v Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307, (zde zahrnuto zmínkou), nebo v J. Am. Chem, Soc. 1998, 110, 3560 (zde zahrnuto zmínkou).
Mezi příklady vhodných způsobů mikrobiální redukce patří podrobení sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 působení organismu vykazujícího vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, výhodně druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodně druhů Pichia angusta nebo Pichia pastoris, trehalophila, haplophila nebo membranefaciens, rodu Candida, výhodně druhů Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae nebo friedrichii, rodu Kluyveromyces, výhodně druhu Kluyveromyces droshophilarum, nebo rodu Torulaspora, výhodně druhu Torulaspora hansenii. Redukce lze dosáhnout podrobením sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 působení enzymů extrahovaných zvýše uvedených mikroorganismů. Nejvýhodněji se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 podrobují působení mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující mikroorganismy druhů Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida
-2CZ 302675 B6 guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Fíchia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo extraktu z výše uvedených organismů.
Předkládaný vynález se výhodně týká přípravy sloučeniny obecného vzorce 3 selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce 2 pomocí celých buněk či extraktů výše uvedených mikroorganismů, výhodně ze skupiny zahrnující Pichia anglista, Pichia pastoris, Candída guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii.
Způsob podle předkládaného vynálezu se nej výhodněji provádí pomocí celých buněk organismů, io protože se tak lze vyhnout nutnosti separovat požadovaný enzym a poskytnou se kofaktory po reakci.
Lze použít libovolného zvýše uvedených druhů, avšak při mnoha provedeních se ukázalo, že použitím enzymu nebo celých buněk mikroorganismu druhu Pichia angusta lze dosáhnout vysoké konverze a vysoké selektivity.
K řízení reakce se s enzymy obecně používá kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotinamid-adenindinukleotid čí nikotin-amid-adenin-dinukleotid-fosfát), a systém pro regeneraci tohoto kofaktoru, například glukóza a glukózdehydrogenáza. Protože jsou v celých buňkách přítomny vhodné
2o kofaktory a redukční mechanismy, je výhodné použití celých buněk v živném prostředí, které výhodně obsahuje vhodný zdroj uhlíku, což může zahrnovat jeden či více z následujících zdrojů: cukr, např. maltózu, sacharózu nebo výhodně glukózu, polyol, např. glycerol nebo sorbitol, kyselinu citrónovou nebo nižší alkohol, například methanol nebo ethanol.
Pokud mají buňky během reakce růst, měly by být v živném prostředí obsaženy zdroje dusíku a fosforu a stopových prvků. Těmi zdroji mohou být zdroje běžně používané při kultivaci organismů.
Způsob lze provádět přidáním sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 ke kultuře rostoucích orga30 nismů v prostředí, jež je schopné podporovat růst, nebo k suspenzi živých buněk v prostředí, které výhodně obsahuje zdroj uhlíku, které však postrádá jednu či více živin nutných pro růst. Lze také použít mrtvé buňky, a to za předpokladu, že jsou přítomné potřebné enzymy a kofaktory; pokud je to žádoucí, lze je k mrtvým buňkám přidat.
Pokud je to žádoucí, lze buňky imobilizovat na nosiči, který je v kontaktu se sloučeninou obecného vzorce 2 nebo 4, výhodně v přítomnosti vhodného zdroje uhlíku, jak je popsáno výše.
Hodnota pH se vhodně pohybuje mezi 3,5 až 9, například 4 až 9, výhodně činí nejvýše 6,5 a nejvýhodněji nejvýše 5,5. Velmi vhodně se použije pH v rozmezí 4 až 5. Způsob lze vhodně prová40 dět při teplotě pohybující se mezi 10 až 50 °C, výhodně 20 až 40 °C a výhodněji 25 až 35 °C. Pokud se použijí živé celé buňky výše uvedených organismů, je výhodné pracovat za aerobních podmínek. Při výše uvedených hodnotách pH a teploty se vhodně použije intenzita provzdušnění ekvivalentní k 0,01 až 1,0 objemovým jednotkám vzduchu, měřeno při standardní teplotě a tlaku, na objemovou jednotku prostředí za minutu, avšak bude ceněno, že jsou možné značné změny.
Pokud růst organismů probíhá odděleně od způsobu, lze během něho použít podobné hodnoty pH, teploty a provzdušnění.
Purifikované enzymy lze izolovat známými způsoby, vhodně odstřeďován ím suspenze rozpadlých buněk a separací čirého roztoku od buněčných zbytků, separací požadovaného enzymu z tohoto roztoku, například pomocí chromatografíe s iontoměniči, vhodně pomocí eluce ze sloupce použitím kapaliny s rostoucí iontovou silou, nebo/a pomocí selektivní precipitace přidáním materiálu iontové povahy, například síranu amonného. Pokud je žádoucí vyšší čistota, lze tyto procedury opakovat.
-3CZ 302675 B6
Mikrobiální redukce sloučenin obecného vzorce 2 nebo 4 je obzvláště výhodná, a proto tento způsob představuje druhé provedení předkládaného vynálezu.
Při esterifikaci sloučenin obecného vzorce 2 nebo 3 je výhodné je transesterifi kovat pomocí jiného esteru, který je přítomný alespoň v normální ekvivalenci, vzhledem k alkoholu, a je jím vhodně vinylester (jako vedlejší produkt se acetaldehyd nezúčastňuje zpětné reakce). Alternativně lze použít anhydrid, jako je acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové, nebo ester, jako je ethylacetát, nebo fluorovaný ester, jako je trifluorethylacetát. S výhodou se místně specifická esterifikační reakce provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím méně než 1 % (hmotn./hmotn.) vody, jako jsou acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran, terc.butylmethylether, toluen, butanon, pentanon či hexanon, při teplotě činící výhodně 20 až 75 °C, výhodněji 25 až 50 °C. Estery jsou výhodně estery nižších alkanových kyselin obsahujících 2 az 8 uhlíkových atomů nebo jejich substituované deriváty. Popřípadě lze použít inertní atmosféru, například lze roztokem probublávat proud dusíku.
Enzymy lze poskytovat jako takové nebo v podobě buněk je obsahujících. Je výhodné je imobilizovat, a tak usnadnit jejich separaci od produktu a, pokud je to žádoucí, jejich opětovné použití.
Mezi výhodné enzymy patří lipázy, jako jsou prasečí pankreatická lipáza, lipáza z Candida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakce B z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, prodávaná například pod ochrannou známkou Lipolase, nebo z Pseudomonas, prodávaná například pod ochrannou známkou SAM II, a výhodněji z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme,
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená symbol R' skupinu CH% symboly R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená skupinu -(CH2),- a n nabývá hodnot od 1 do 4, představuje třetí provedení předkládaného vynálezu. Výhodně představuje symbol R terč. butyl o vou skupinu a nejvýhodněji znamená symbol X skupinu -CH2Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceutických sloučenin. Obvykle se ponechají reagovat s chránící skupinou pro 1,3-dihydroxy skupiny, jako je 2,2-dímethoxypropan, za vzniku acetonidu, jak je popsáno v Synthesis 1998, 1713. Skupinu R(C-O)- lze poté selektivně odstranit působením slabě bazického alkoholového roztoku, např. roztoku K2CO3, jak je popsáno v US 5 278 313, nebo lipázy, buď ve vodném roztoku, nebo v organickém roztoku obsahujícím dostatečně vody pro podporu hydrolýzy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5:
X
C0,R (5) .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 20 ml acetonitrilu, 0,405 g (0,662 mmol) di-mu-chlorbis[(p-cymene)chlorruthenia (II)] a 0,492 g (1,34 mmol) (lS,2S)-(+)-4CZ 302675 B6
N-(4-toluensulfony l)-1,2-difeny Iethy lendiaminu. Roztok byl deoxygenován pomocí dusíku a následně udržováním jeho proudu. Deoxygenovaný roztok 26 g (OJ 19 mol) opticky čistého (5S)-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v 15 ml acetonitrilu byl vložen do reakční nádoby a roztok byl míchán pri teplotě místnosti po dobu 20 minut. Poté bylo po dobu 10 minut přidáváno 65 ml 5:2 (mol/mol) směsi destilované kyseliny mravenčí a triethylaminu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. K. tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 80 ml dichlormethanu a 120 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. K vodné vrstvě bylo přidáno 70 g chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla třikrát promyta 90 ml ethylacetátu, organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a io bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku 21,1 g surového oleje obsahujícího převážně (3R,5S)terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu. Poměr diastereomerů byl stanoven pomocí l3C-NMR a činil 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S). V další reakci byl materiál použit surový, avšak bylo možno ho purifíkovat pomocí sloupcové chromatografie.
Příprava (3 R, 5 S)-terc. buty l-6~acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo za míchání vloženo 700 ml tetrahydrofuranu a 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-terc.butyI-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lípázy Chirazyme L2™. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě byla lipáza odstraněna prosetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Množství surového oleje činilo 78,7 g a bylo stanoveno, že hlavní složkou byl (3R,5S)-terc.butyl-6~acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu. Tento materiál byl přímo použit v dalším stupni.
Příprava l J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,325 dioxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo za míchání vloženo 78,7 g (3R,5S) terč.buty 1-6acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-dimethoxypropanu a 5,7 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 35 minutách byla reakční směs koncentrována na polovinu jejího objemu a bylo
3o přidáno 300 ml dichlormethanu a 300 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát promyta 150 ml ethylacetátu. Organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Bylo získáno 92 g surového oleje. Tento byl nejprve purifikován průchodem krátkým sloupcem bleskové siliky a eluován hexanem a poté směsí hexan:ethylacetát 85:15 (obj./obj.), a poté třikrát krystali35 žací materiálu z hexanu za vzniku 22,17 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-díoxan-4-octové, který byl stanoven chirální GC ve výši 99,9 %.
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-t,3d i oxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml bylo za míchání vloženo 22,17 g 1 J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyI]-2,2-dimethyl-I,3-dioxan-4-octové, 250 ml methanolu a 5,05 g drceného uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána po dobu 35 minut až do dokončení hydrolýzy, poté byl přesetím odstraněn uhličitan draselný, reakční hmota byla koncentrována a bylo přidáno 150 ml 5% (hmotn./hmotn.) solanky a 150 ml toluenu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dvakrát 250 ml toluenu. Organické vrstvy byly smíchány, třikrát promyty 15% (hmotn./hmotn.) solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí vakuové destilace za vzniku 17,78 g čirého oleje, o němž bylo stanoveno, že jím je z >99% 1 J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l,350 d i oxan-4-octové.
Příklad 2
Příprava (5 S) terc.butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
-5CZ 302675 B6
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 2,32 g (0,0106 mol) (5S>— tere.butyl-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuranu, 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2'\ Po 20 minutách byla odstraněna lipáza přesetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua za vzniku 2,96 g surového oleje, který byl pomocí NMR c harakter i zován j ako (5 S )-te rc. bu ty 1-6-acetoxy-5-hyd roxy-3 -ketoh exan oat
Příklad 3
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R230 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 40 g; MgSO4, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H?PO4 (koncentrovaná), 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxoid), 2 g; FeSO4.7H2O, 0,05 g; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr): CuSO4.5H2O, 0,02 g; MnSO4.4H2O, 0,1 g; ZnSO4.7H2O, 0,1 g; CaCO?, 1,8 g.
Každý ze čtyř fermenterů byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 4,5 pomocí 7M roztoku hydroxidu amonného, teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 300 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermentery byly naočkovány buňkami z agarových desek (2% agar) obsahujících stejné médium, jako je médium popsané výše, kromě toho, že koncentrace glukózy činila 20 g/litr. Po 22 hodinách růstu ve fermenterech byla nastartována bioredukční reakce přidáním (5S>terc.butyl-3-keto-5,6-díhydroxyhexanoátu; dva z fermenterů byly naplněny každý 3,75 ml a zbývající dva byly naplněny každý 5 ml.
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin až do 100% konverze substrátu. Během tohoto období byla kultivace zásobena 50% roztokem glukózy při rychlosti 1 až 3 gramy glukózy/litr kultury/hodina pro zachování životaschopnosti buněk a pro poskytnutí zdroje redukční síly. Reakce byly ukončeny odstraněním buněk odstřeďováním. K získanému supematantu prostému buněk byl přidán chlorid sodný ke konečné koncentraci ve výši 20 % hmotn./obj. a směs byla extrahována třikrát úměrným objemem acetonitrilu. Smíchané acetonitrílové extrakty byly sušeny pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovače (teplota vodní lázně 45 °C) za zisku viskózního bledě žlutého oleje. Identita produktu z každé reakce byla potvrzena, jednalo se o (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát a nadbytek diastereomerů u každého ze vzorků ukazuje tabulka uvedená níže.
| Pokus | Nadbytek diastereomerů (%) |
| 1 | 99, 6 |
| 2 | 99,6 |
| 3 | 99,4 |
| 4 | 99,6 |
Příklad 4
Příprava (3R,5S) terc.buty1-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R320 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 20 g; síran amonný, lOg; kvasinkový extrakt (Oxoid), 2 g; MgSO4.7H2O, 1,2 g;
-6CZ 302675 B6
KH2PO4,0,69 g; K2SO4,0,21 g; FeSO4.7H2O,0,05 g; H3PO4 (koncentrovaná), 1 ml; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), 0,5 ml; roztok stopových prvků, I ml (tento roztok obsahoval na litr): Ca(CH3CO2), 2,85 g; ZnSO4.7H2O, 0,1 g; MnSO4.H2O, 0,075 g; CuSO4.5H2O, 0,02 g; kyselina sírová (koncentrovaná), 1 ml).
Jeden fermenter byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 5,0 pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného. Teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 250 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermenter byl naočkován 2,5 ml suspenze buněk ve sterilní deionizované vodě připravené buňkami zagarové desky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách růstu byla nastartována bioredukce přidáním 6,36 g (5Sý-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v podobě vodného roztoku. Ve stejném čase bylo započato s dodáváním glukózy do fermentoru při rychlosti 2 g glukózy na litr za hodinu.
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin, kdy bylo dosaženo 96% konverze substrátu. Výchozí materiál a produkt byl stanovován pomocí HPLC (sloupec Hichrom S5 CN-250A, teplota 35 °C, mobilní fáze: vodný roztok kyseliny trifluoroctové (TFA) (0,l%):acetonitril 95:5, rychlost toku 1 ml.min1, injekční objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakce byla ukončena odstraněním buněk odstřeďováním pri 4000 x g po 20 minut. Hodnota pH získaného supematantu prostého buněk byla upravena na 7,5 pomocí 2M NaOH. V supematantu prostém buněk byl rozpuštěn MgSO4.1,6H2O (15 % hmotn./obj. na základě bezvodého) a výsledný roztok byl dvakrát extrahován úměrným objemem 2-pentanonu. Fáze rozpouštědla byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovačce při
45 °C za výtěžku oranžového viskózního oleje. Tento byl opětovně rozpuštěn v 50 ml suchého, destilovaného 2-pentanonu a rozpouštědlo bylo opět odstraněno na rotační odpařovačce za zisku terc.butyl-3,5,6r-trihydroxyhexanoátu (5,08 g, 80% izolovaný výtěžek). Byl stanoven nadbytek diastereomerů, a to následovně; vzorek terc,butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) byl derivatizován alespoň 10 minut při pokojové teplotě reakcí v nadbytku anhydridu kyseliny trifluor30 octové, nadbytek anhydridu byl odstraněn za proudu suchého dusíku a zbylý olej byl zředěn dichlormethanem (1 ml). Vzorek byl analyzován pomocí sloupce Chiralcel Dex CB (25 metrů) při teplotě 140 °C (isotermická). Díastereomery byly eluovány za 14,4 minut (3R,5S-diastereomer) a 15,7 minut (3S,5S-diastereomer). Tímto způsobem byl zjištěn nadbytek diastereomerů ve vzorku, který činil 99,7 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 4 oJULR’~<f---^^(X)—CO2RO (4) vyznačený tím, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny obecného vzorce 2-7CZ 302675 B6 HO^^Xx^(X)--CO2R (2) v přítomnosti sloučeniny R-O-COR' a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4, kdeX znamená případně substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,RaR každý nezávisle jeden na druhém znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu aR' znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R' znamená případně substituovanou alkylovou skupinu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačený tím, že Rř znamená CH3, R znamená terc.butylovou skupinu a X znamená -CH?-.
- 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
- 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že enzym je zvolen ze skupiny zahrnující prasečí pankreatíckou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakcí B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-05-09 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302675B6 true CZ302675B6 (cs) | 2011-08-24 |
Family
ID=9891211
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023675A CZ302632B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester |
| CZ20110204A CZ302674B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
| CZ20110205A CZ302675B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023675A CZ302632B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester |
| CZ20110204A CZ302674B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7157255B2 (cs) |
| EP (3) | EP1282719B1 (cs) |
| JP (1) | JP4733901B2 (cs) |
| KR (2) | KR100996977B1 (cs) |
| CN (1) | CN1196793C (cs) |
| AR (2) | AR028074A1 (cs) |
| AT (3) | ATE369437T1 (cs) |
| AU (2) | AU5238301A (cs) |
| BR (1) | BR0110667A (cs) |
| CA (2) | CA2677945A1 (cs) |
| CY (3) | CY1105376T1 (cs) |
| CZ (3) | CZ302632B6 (cs) |
| DE (3) | DE60120685T2 (cs) |
| DK (3) | DK1282719T3 (cs) |
| EE (1) | EE05062B1 (cs) |
| ES (3) | ES2289722T3 (cs) |
| GB (1) | GB0011120D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0302216A3 (cs) |
| IL (4) | IL152608A0 (cs) |
| IS (1) | IS2290B (cs) |
| MX (1) | MXPA02010955A (cs) |
| MY (1) | MY127751A (cs) |
| NO (1) | NO20025377L (cs) |
| NZ (1) | NZ522407A (cs) |
| PL (3) | PL208359B1 (cs) |
| PT (3) | PT1726658E (cs) |
| RU (1) | RU2266961C2 (cs) |
| SI (3) | SI1282719T1 (cs) |
| SK (2) | SK287524B6 (cs) |
| TW (1) | TWI240753B (cs) |
| UA (1) | UA73774C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001085975A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208937B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| EP1288213B1 (en) * | 2000-06-05 | 2006-11-29 | Kaneka Corporation | Process for preparing optically active 2- 6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl|acetic acid derivatives |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| MY133579A (en) | 2001-07-13 | 2007-11-30 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| JP2005533851A (ja) | 2002-07-19 | 2005-11-10 | アリックス セラピューティクス、インコーポレイテッド | 高コレステロール血症処置用物質および方法 |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| AT503017B1 (de) | 2005-12-19 | 2007-07-15 | Iep Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN101624609B (zh) * | 2009-07-31 | 2013-04-17 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法 |
| US8168686B2 (en) | 2010-12-22 | 2012-05-01 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
| US8093306B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-01-10 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
| CN102373250B (zh) * | 2011-11-08 | 2012-08-22 | 张家港市信谊化工有限公司 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
| CN102618596A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 中国药科大学 | 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN105503816B (zh) * | 2016-02-17 | 2018-02-13 | 中节能万润股份有限公司 | 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法 |
| CN108530416B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-05-12 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
| CN109574830B (zh) * | 2019-01-04 | 2021-04-13 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
| KR102384854B1 (ko) | 2021-06-15 | 2022-04-11 | 한대성 | 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569998A2 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
| WO1997000968A1 (en) * | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Zeneca Limited | Reduction of ketone groups |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
| US3325466A (en) | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
| GB1078709A (en) * | 1965-10-14 | 1967-08-09 | Lockspike Ltd | Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members |
| US3992432A (en) * | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
| JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
| SU1363755A1 (ru) * | 1986-05-13 | 1994-02-15 | Научно-исследовательский институт пластических масс им.Г.С.Петрова Научно-исследовательского объединения "Пластмассы" | Способ получения эфиров тере- или изофталевой кислоты |
| SG52631A1 (en) * | 1990-01-22 | 1998-09-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for the enantioselection sznthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine |
| GB9005966D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
| EP0604483A1 (en) | 1991-09-20 | 1994-07-06 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DE69329221D1 (de) * | 1992-06-10 | 2000-09-21 | Chisso Corp | Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| JP3491296B2 (ja) * | 1992-06-10 | 2004-01-26 | チッソ株式会社 | 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法 |
| JP3076154B2 (ja) | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3155107B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2001-04-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 |
| US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
| JPH08336393A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
| GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| US6278001B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| DE19610984A1 (de) * | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen |
| JPH11187869A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法 |
| ES2207202T3 (es) | 1998-04-30 | 2004-05-16 | Kaneka Corporation | Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico. |
| DE69917204T2 (de) | 1998-08-05 | 2005-06-23 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure-derivate |
| EP1055671B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-12-01 | Kaneka Corporation | A process for producing a simvastatin precursor |
| DE19857302C2 (de) * | 1998-12-14 | 2000-10-26 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| DE60009836T2 (de) * | 1999-06-04 | 2005-04-21 | Kaneka Corp | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-oxo-pentansäure-derivaten |
| JP2003504070A (ja) * | 1999-07-09 | 2003-02-04 | フォルシュングスツェントルム ユーリッヒ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ケトカルボン酸及びそのエステルの還元のための方法 |
| WO2001072706A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| EP1288213B1 (en) * | 2000-06-05 | 2006-11-29 | Kaneka Corporation | Process for preparing optically active 2- 6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl|acetic acid derivatives |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| MY133579A (en) | 2001-07-13 | 2007-11-30 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| HUP0500125A3 (en) | 2002-02-25 | 2008-03-28 | Biocon Ltd | Novel boronate esters and process for their preparation |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
| US7161004B2 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-05-09 GB GBGB0011120.3A patent/GB0011120D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-05 UA UA2002129795A patent/UA73774C2/uk unknown
- 2001-05-01 PL PL359336A patent/PL208359B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 KR KR1020087005996A patent/KR100996977B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 DK DK01925699T patent/DK1282719T3/da active
- 2001-05-01 DK DK06002032T patent/DK1657310T3/da active
- 2001-05-01 PL PL387243A patent/PL208377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 EP EP01925699A patent/EP1282719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PL PL387244A patent/PL208379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AT AT06002032T patent/ATE369437T1/de active
- 2001-05-01 EP EP06019415A patent/EP1726658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 IL IL15260801A patent/IL152608A0/xx unknown
- 2001-05-01 DE DE60120685T patent/DE60120685T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 BR BR0110667-8A patent/BR0110667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20023675A patent/CZ302632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 JP JP2001582563A patent/JP4733901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 SK SK5088-2008A patent/SK287524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CA CA002677945A patent/CA2677945A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-01 HU HU0302216A patent/HUP0302216A3/hu unknown
- 2001-05-01 PT PT06019415T patent/PT1726658E/pt unknown
- 2001-05-01 EP EP06002032A patent/EP1657310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 CA CA2408004A patent/CA2408004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 EE EEP200200628A patent/EE05062B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PT PT01925699T patent/PT1282719E/pt unknown
- 2001-05-01 PT PT06002032T patent/PT1657310E/pt unknown
- 2001-05-01 ES ES06002032T patent/ES2289722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 SI SI200130591T patent/SI1282719T1/sl unknown
- 2001-05-01 AU AU5238301A patent/AU5238301A/xx active Pending
- 2001-05-01 SK SK1589-2002A patent/SK286746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 MX MXPA02010955A patent/MXPA02010955A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 DE DE60129865T patent/DE60129865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 CZ CZ20110204A patent/CZ302674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 ES ES01925699T patent/ES2264981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 US US10/275,092 patent/US7157255B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 RU RU2002132884/13A patent/RU2266961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20110205A patent/CZ302675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 WO PCT/GB2001/001915 patent/WO2001085975A1/en active Application Filing
- 2001-05-01 SI SI200130758T patent/SI1657310T1/sl unknown
- 2001-05-01 AT AT06019415T patent/ATE458823T1/de active
- 2001-05-01 NZ NZ522407A patent/NZ522407A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CN CNB018124895A patent/CN1196793C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06019415T patent/ES2340190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DE DE60141424T patent/DE60141424D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 AU AU2001252383A patent/AU2001252383B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 SI SI200130963T patent/SI1726658T1/sl unknown
- 2001-05-01 KR KR1020027014987A patent/KR100914675B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 AT AT01925699T patent/ATE330020T1/de active
- 2001-05-01 DK DK06019415.6T patent/DK1726658T3/da active
- 2001-05-03 AR ARP010102091A patent/AR028074A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-04 TW TW090110741A patent/TWI240753B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 MY MYPI20012105A patent/MY127751A/en unknown
-
2002
- 2002-11-03 IL IL152608A patent/IL152608A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 ZA ZA200208937A patent/ZA200208937B/en unknown
- 2002-11-07 IS IS6609A patent/IS2290B/is unknown
- 2002-11-08 NO NO20025377A patent/NO20025377L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-27 US US11/412,047 patent/US7416865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-12 CY CY20061101301T patent/CY1105376T1/el unknown
-
2007
- 2007-10-05 CY CY20071101270T patent/CY1106910T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-23 US US12/178,424 patent/US7732171B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-12 IL IL193404A patent/IL193404A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-12 IL IL193405A patent/IL193405A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-15 AR ARP080104001A patent/AR070946A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-27 US US12/768,459 patent/US7888083B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-27 CY CY20101100376T patent/CY1109991T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569998A2 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
| WO1997000968A1 (en) * | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Zeneca Limited | Reduction of ketone groups |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Patel R.N. et al.: "Enantioselective microbial reduction of 3,5-dioxo-6-(benzyloxy) hexanoic acid, ethyl ester", Enzyme and Microbial Technology, Vol. 15(2), 1014-1021, 1993 * |
| Peters J. et al.: "Studies on the distribution and regulation of microbial keto ester reductases", Appl. Microbiol. Biotechnol., vol. 38, 334-340, 1992 (1992-12) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7888083B2 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| AU2001252383A1 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| HK1051708B (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| HK1096998B (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| HK1090090B (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130501 |