UA73774C2 - A method for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof - Google Patents
A method for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA73774C2 UA73774C2 UA2002129795A UA2002129795A UA73774C2 UA 73774 C2 UA73774 C2 UA 73774C2 UA 2002129795 A UA2002129795 A UA 2002129795A UA 2002129795 A UA2002129795 A UA 2002129795A UA 73774 C2 UA73774 C2 UA 73774C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- optionally substituted
- lipase
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 25
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 25
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 22
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFNHABJTGIHGPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5,6-trihydroxyhexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CO XFNHABJTGIHGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- -1 C..daloxy Chemical compound 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- IWESSOIVTTYRNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5,6-dihydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)CC(O)CO IWESSOIVTTYRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(F)(F)F ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M chlororuthenium Chemical compound [Ru]Cl JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до стереоселективного способу одержання дигідроксіефірів і їх похідних. 2 Відповідно до першого аспекту даного винаходу розроблений спосіб одержання сполуки формули (1) он он: кро фі-сод
Формула 1 що включає а) стереоселективне відновлення сполуки формули (2)
АХ утво 09-сод
Формула 2 для одержання сполуки формули (3), і гою 00--со,
Формула 3
Б) етерифікацію сполуки формули (3) у присутності сполуки формули К"-О-СОК і ферменту ліпази або гідролази для одержання сполуки формули (1); або с с) етерифікацію сполуки формули (2) у присутності сполуки формули К"-О-СОК' і ферменту ліпази або о гідролази для одержання сполуки формули (4), їі ід! ї 2 - о ча
Формула 4 а) стереоселективне відновлення сполуки формули (4) для одержання сполуки формули (І), те де со
Х представляє необов'язково заміщену вуглеводневу зв'язуючу групу, кожний з К і К" незалежно представляє М необов'язково заміщену вуглеводневу групу, а
КЕ представляє необов'язково заміщену вуглеводневу групу, переважно, необов'язково заміщену алкільну групу.
Вуглеводневі групи, представлені Х, К, К' або К", можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, а « 0 Також можуть бути пер-заміщені, наприклад пергалогеновані. Приклади замісників включають галоген, особливо -в фтор і хлор, алкокси такий як С..далкокси, та оксо. с Переважно Х представляє групу формули -(СН 2)д-, в якій п дорівнює від 1 до 4, а, найбільш переважно, Х :з» представляє групу -СН»о-.
К" може представляти оалкілгрупу, таку як С 46алкілгрупа, або алкілкарбонілгрупу, таку як 415 С. валкілкарбонілгрупа, наприклад СНУ(С-0)- або СЕРЗ(С-0)- група. К" найбільш переважно представляє вініл- -1 або ізопропенілгрупу.
К переважно представляє С. валкілгрупу, яка може бути лінійною або розгалуженою і заміщена одним або і95) кількома замісниками. Найбільш переважно, К представляє трет-бутилгрупу. -1 К може представляти заміщений алкіл, часто С 4 валкілгрупу, таку як СЕ 3- або СЕРЗСНо-групу, однак він 5р переважно представляє незаміщену С..валкілгрупу, особливо метилгрупу. -і Стереоселективне відновлення сполук формул (2) або (4) переважно включає способи хімічного або
Т» мікробіологічного відновлення, такі як гідрування, гідрування з перенесенням, відновлення гідриду металу або дегідрогенази. Приклади відповідного способу гідрування, наприклад, описаного в Неїм. Спіт. Асіа 69, 803, 1986 (приведений тут як посилання), включають застосування від 0,01 до 1095 (мас./мас.) каталізаторів, таких як платина, паладій або родій на гетерогенних основах, таких як вуглець, окис алюмінію, діоксид кремнію, із застосуванням молекулярного водню під тиском від 1 до 10 бар, у розчиннику, такому як метанол, етанол, (Ф) трет-бутанол, диметилформамід, трет-бутилметилефір, толуол або гексан. Альтернативно можуть бути г використані гомогенні каталізатори гідрування, наприклад, описані в ЕРО583171 (приведений тут як посилання).
Приклади відповідних хімічних - способів гідрування з перенесенням включають способи, описані во 7азвіпоміс!, Мевзігопі апа Сіадіаїї іп Спет. Кем. 1992, 92, 1051 (приведений тут як посилання) або Еції еї а). іп у. Ат. Спет. ос. 118, 2521, 1996 (приведений тут як посилання). Переважні хімічні способи гідрування з перенесенням включають хіральні ліговані комплекси перехідних металів, таких як рутеній або родій, особливо хіральні, ліговані діаміном, нейтральні, ароматичні комплекси рутенію. Таке хімічне гідрування з перенесенням переважно включає кислоту, особливо форміат, такий як форміат триетиламонію, як джерело водню. ве Можуть бути використані реагенти з гідриду металу, наприклад описані в Теї. 1993, 1997, Тем. Азутт. 1990, 1, 307 (приведений тут як посилання) або у). Ат. Спет. ос. 1998, 110. 3560 (приведений тут як посилання).
Приклади відповідного мікробіологічного відновлення включають взаємодію сполуки формул (2) або (4) з організмом, що має властивості мікроорганізму і вибраний з Веаимегіа, переважно, Веаиймегіа раззіапа; Ріспіа, переважно, Ріспіа апдивіа або Ріспіа равіогіз, ігепаіорпіа, Наріорпйа або тетргапеїасіепе; Сапаїаа, переважно, Сапаїда итісоїа, зоіапі, дийегтопаїї, аіддепвззіае або Піеагіспі; Кісумеготусевз, переважно,
Кінумеготусез агозорпйагит, або Тогцазрога, переважно, ТогШазрога Напзепії. Відновлення може бути здійснене шляхом контакту сполук формул (2) або (4) з ферментом, екстрагованим з перерахованих вище мікроорганізмів. Найбільш переважно, сполуки формул (2) або (4) піддають взаємодії з мікроорганізмом, вибраним з Ріспіа апдизіа, Ріснпіа равзіогіз, Сапаїда дийШегтопаїй, Засспаготусевз сагізрегдепвів, Ріснпіа 7/0 їепаіорніїа, Кісухеготусез агозоріїагит і Тогціовзрога папзепії, або екстрактом з перерахованих вище організмів.
Даний винахід переважно включає одержання сполуки формули (3) шляхом селективного відновлення сполуки формули (2) із застосуванням цілих клітин або екстрактів з перерахованих вище мікроорганізмів, переважно, Ріспіа апдивзіа, Ріспіа равзіогіз, Сапаїда дийШегтопаїй, Засспаготусев сагізрегдепвів, Ріснпіа іїгепаіорпіїа, Кісухеготусез агозорііїагит і Тогцозрога Напвгепії.
Даний винахід найбільш переважно втілюють, застосовуючи цілі клітини організмів, оскільки це усуває необхідність відділення потрібного ферменту і забезпечує кофактори для взаємодії.
Можливе застосування будь-якого з вищезгаданих видів, однак було встановлено, що у багатьох варіантах втілення даного винаходу високий рівень перетворення і висока селективність можуть бути досягнуті внаслідок застосування ферменту або цілих клітин Ріспіа апдизіа.
Загалом, кофактор, звичайно МАС(РІН (нікотинамідаденіндинуклеотид або нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат) і систему для регенерації кофактора, наприклад глюкози і дегідрогенази глюкози, застосовують з ферментами для направлення реакції. Оскільки відповідні кофактори і механізми відновлення присутні у цілих клітинах, то переважним є застосування цілих клітин у поживному середовищі, що переважно містить відповідне джерело вуглецю, яке може включати одну або декілька з наступних сполук: цукор, с ов наприклад мальтоза, сахароза або, переважно, глюкоза; поліол, наприклад гліцерин або сорбіт; лимонна кислота або нижчий спирт, наприклад метанол або етанол. і)
Якщо під час реакції передбачається ріст цілих клітин, то у середовищі повинні бути присутніми джерела фосфору і азоту, а також мікроелементи. Це можуть бути мікроелементи, що звичайно застосовуються для культивування організму. «Е зо Спосіб може бути здійснений шляхом додання сполуки формул (2) або (4) до культури організму, що росте, у середовищі, яке здатне підтримувати ріст, або до суспензії живих клітин у середовищі, що переважно містить - джерело вуглецю, але не включає одну або декілька поживних речовин, необхідних для росту. Також можуть Кк. бути використані неживі клітини при наявності необхідних ферментів і кофакторів; при необхідності, вони можуть бути додані до неживих клітин. о
За бажанням, клітини можуть бути іммобілізовані на основі, що піддається взаємодії із сполукою формули ї- (2) або (4), переважно, у присутності відповідного описаного вище джерела вуглецю.
Відповідна величина рН складає від 3,5 до 9, наприклад від 4 до 9, переважно, максимум 6,5, і, більш переважно, максимум 5,5. Найбільш відповідною є величина рН, що складає від 4 до 5. Доцільне здійснення способу при температурі, що складає від 10 до 502С, переважно, від 20 до 402С, і, більш переважно, від 25 до « 359. При наявності живих цілих клітин вищезгаданих організмів переважно здійснення способу в аеробних шщ с умовах. Доцільне застосування швидкості аерації, еквівалентне величині; яка складає від 0,01 до 1,0 об'ємів ц повітря, що вимірюється при звичайній температурі і тиску, на об'єм культурного середовища за хвилину при "» вищезгаданих значеннях рн і температури, однак потрібно зазначити, що можливі істотні відхилення. Вказані рН, температура та умови аерації можуть застосовуватися під час росту організмів, що здійснюється окремо від способу. -І Очищені ферменти можуть бути виділені відомими способами, такими як центрифугування суспензії клітин, що розпалися, і відділення прозорого розчину від дебрису, відділення потрібних ферментів від розчину,
Мн наприклад, шляхом іонообмінної хроматографії, переважно, з елююванням з колонки рідиною з наростаючою -І іонною силою, і/або селективним осадженням внаслідок додання іонного матеріалу, наприклад сульфату амонію.
Такі дії можуть бути повторені багато разів при необхідності покращення чистоти. і Особливо переважним є мікробне відновлення сполук формул (2) або (4), яке складає другий аспект даного «з» винаходу.
Етерифікацію сполук формул (2) або (3) переважно здійснюють, застосовуючи інший складний ефір, який присутній щонайменше у молярно-еквівалентній кількості по відношенню до спирту і, переважно, являє собою
Вініловий ефір (як побічний продукт, ацетальдегід не бере участі у зворотній реакції). Можливе альтернативне застосування ангідриду, такого як оцтовий або трифтороцтовий ангідрид, або складного ефіру, такого як о етилацетат або фторований ефір, такий як трифторетилацетат. Переважно здійснення ділянкоспецифичної ко етерифікації в органічному розчиннику, що містить менше 1905 (мас./мас.) води, такому як ацетонітрил, етилацетат, тетрагідрофуран, трет-бутилметилефір, толуол, бутанон, пентанон або гексанон, при температурі, бо що складає переважно від 20 до 752С, більш переважно, від 25 до 502С. Складний ефір переважно являє собою складний ефір нижчих алканових кислот, які мають від 2 до 8 атомів вуглецю, або їх заміщені похідні. Може бути необов'язково використана інертна атмосфера, наприклад, Через розчин може бути пропущений потік азоту.
Ферменти можуть бути присутніми як такі або у вигляді цілих клітин, що їх включають. Переважна їх 65 іммобілізація таким чином, щоб полегшити їх відділення від продукту і, за бажанням, забезпечити їх повторне використання.
Переважні ферменти включають ліпази, такі як ліпаза підшлункової залози свині, ліпаза Сапаїда суїїпагасеа, ліпаза Рзейдотопаз Пиогезсепв, Сапаїда апіагсіїса, фракція В, наприклад, що випускається під товарним знаком "Спігагуте 12", ліпаза з Нитісоїа Іапидіпоза, наприклад, що продається під товарним знаком "Проїазе", або ліпаза з Рзейдотопаз, наприклад ліпаза, що продається під товарним знаком "ЗАМ 11", і, більш переважно, ліпази з Сапаїда апіагсііса, наприклад, що продаються під товарним знаком "Спігагуте".
Сполуки формули (1), в яких К' представляє СН з, К представляє необов'язково заміщений гідрокарбіл, Х представляє -(СНо)-, а п дорівнює величині від 1 до 4, складають третій аспект даного винаходу. К переважно представляє трет-бутил, а Х найбільш переважно представляє -СН»-. 70 Сполуки формули (1) являють собою проміжні сполуки, які застосовуються для одержання фармацевтичних сполук. Звичайно їх піддають взаємодії з захисною групою для залишків 1,3-дигідроксилу, таких як 2,2-диметоксипропан, з метою одержання ацетоніду відповідно до опису, приведеного у Зупіпевів 1998, 1713.
Потім група К-(С-0)- може бути селективно видалена обробкою слабоосновним спиртовим розчином, наприклад К»СОз, відповідно до опису, приведеного у патенті США 5278313, або ліпазою у водному або 7/5 органічному розчині, що містить достатню кількість води для підтримки гідролізу, з одержанням сполуки формули (5):
Формула 5
Даний спосіб одержання сполук формули (5) складає четвертий аспект даного винаходу.
Приклад 1 Ге!
Одержання (ЗК,55) трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату о
У 250-мл круглодонну колбу при перемішуванні вміщують 2Омл ацетонітрилу, 0,405г (0,662ммол) ди-ти-хлорбіс|(п-цимол)хлоррутеній (Пп) і 0,492г (1,34ммол) ((15,25)-(А)-М-(4-толуолсульфоніл)-1,2-дифенілетилендіаміну. Знекиснений розчин 26бг (0,119мол) оптично чистого (55) трет-бутил 3-кето-5,6-дигідроксигексаноату в 15мл ацетонітрилу вміщують у реактор іперемішують «Ж при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин. Потім протягом понад 10 хвилин додають б5мл 5:2 (мол/мол) суміші дистильованої мурашиної кислоти і триетиламіну і реакційну суміш перемішують при - температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. До одержаного розчину повільно додають 8Омл - дихлорметану і 120мл насиченого бікарбонату натрію. До водного шару додають 70г хлориду амонію і органічний шар відділяють. Водний шар промивають ще тричі 9Омл етилацетату, органічні фракції об'єднують, сушать над о сульфатом натрію, а розчинник видаляють, одержуючи 21,1г сирого масла, яке в основному містить (ЗК,55) ї- трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату. Результати "С ЯМР показують, що співвідношення діастереомерів складає 5,2:1 (3ЗК,55):(35:55). При подальшій взаємодії матеріал використовують у сирому вигляді, однак він може бути очищений колонковою хроматографією. «
Одержання (ЗК,55) трет-бутил б-ацетокси-3,5-дигідроксигексаноату
У літрову, круглодонну колбу при перемішуванні вміщують 70Омл тетрагідрофурану і 70,7г (0,32мол) (ЗК,55) т с трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату, 41мл (0,4бмол) вінілацетату і 6б,3г ліпази на основі Спігагуте І2тм, "» Після 3-х годин перемішування при температурі навколишнього середовища ліпазу видаляють скринінгом, а " летючі речовини видаляють дистиляцією у вакуумі. Маса сирого масла складає 78,7г, а основним компонентом є (ЗК,55) трет-бутил б-ацетокси-3,5-дигідроксигексаноат. Одержаний матеріал застосовують безпосередньо на наступній стадії. - Одержання (4К,65)-6-К(ацетилокси)метил1-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-оцтової кислоти, 1,1-диметилетилефір со У літрову, круглодонну колбу при перемішуванні вміщують 78,7г (З3К,55) трет-бутил б-ацетокси-3,5-дигідроксигексаноату, 800мл 2,2-диметоксипропану і 5,7г п-толуолсульфонової кислоти. Через 35 - хвилин реакційну масу концентрують до половини її об'єму і додають З0бОмл дихлорметану і ЗбО0мл 1М -І 20 бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, а водний шар промивають ще тричі, застосовуючи 150мл етилацетату. Органічні фракції об'єднують, сушать над сульфатом натрію, а летючі речовини видаляють
Т» дистиляцією у вакуумі. Отримують 92г сирого масла. Його очищують, спочатку пропускаючи через невисоку колонку з флеш-окису кремнію та елююючи гексаном, а потім гексаном етилацетатом 85:15 (об./об.), після чого кристалізують матеріал З рази з гексану, одержуючи 2217г го (48,65)-6-Кацетилокси)метил/|-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-оцтової кислоти, 1,1-диметилетилефір, що має, за
ГФ! результатами газової хроматографії, 99,99в5де.
Одержання (4К,65)-6-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-оцтової кислоти, 1,1-диметилефір о У круглодонну колбу ємністю 50Омл при перемішуванні вміщують 2217г (4кК,65)-6-Кацетокси)метил/)|-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-оцтової кислоти, 1,1-диметилетилефір, 250мл метанолу і 60 5,05г дробленого карбонату калію. Реакційну суміш перемішують протягом 35 хвилин до завершення гідролізу, потім карбонат калію видаляють скринінгом, реакційну масу концентрують і додають до неї 150мл 595 (мас./мас.) сольового розчину і 15О0мл толуолу. Органічний шар відділяють, а водний шар промивають ще двічі, застосовуючи 250мл толуолу. Органічні шари об'єднують, промивають три рази 1595 (мас./мас.) сольовим розчином, а розчинник видаляють вакуумною дистиляцією, одержуючи 17,78г прозорого масла, результати бо аналізу якого показують, що воно містить 29995 (4К,65)-6-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-оцтової кислоти, 1,1-диметилетилефір.
Приклад 2
Одержання (55) трет-бутил б-ацетокси-5-гідрокси-3-кетогексаноату
У 250-мл круглодонну колбу при перемішуванні вміщують 2,32г (0,010бмол) (55) трет-бутил 5,6-дигідрокси-З-кетогексаноату, 4О0мл тетрагідрофурану, 0,9вмл (0,010бмол) вінілацетату і 0,22г ліпази на основі Спігагуте І 2тм, Через 20 хвилин ліпазу видаляють скринінгом, а летючі речовини видаляють дистиляцією у вакуумі, одержуючи 2,96бг сирого масла, яке визначають за допомогою ЯМР як (55) трет-бутил б-ацетоки-5-гідрокси-З-кетогексаноат.
Приклад З 70 Одержання (ЗК,55) трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату
Ріепіа апдивіа МСМС Мк230 (розміщена відповідно до Будапештського договору 18 травня, 1995 року) вирощують у мультиферментерній системі Вгом/п Віовіаї ОО у наступному середовищі (на літр): глюкоза 40ОГг;
Ма5О, 1,2г; КО, 0,217; КНоРО, 0,69г; НзРО, (концентрований) імл; дріжджовий екстракт (Охоїд) 2г;
ЕебзО,.7Н.О 0,05г; піногасник (ЕЕА 142 Роаїітавзвіег), розчин мікроелементів їмл (даний розчин містить на літр 75 Си5О,.5Н.О 0,02г; Ма5О,.4Н2О 0,1г; 7п150,.7Н.О 0,1г; СасСо» 1,8Гг).
У кожний з 4-х ферментерів вміщують по 250мл середовища і стерилізують автоклавуванням. рН доводять до 4,5, застосовуючи 7-молярний розчин гідроксиду амонію, температуру встановлюють на рівні 282С, швидкість потоку повітря встановлюють на рівні ЗООмл/хв., а швидкість змішувача - 1200об./хв. Ферментери інокулюють клітинами, взятими з чашок з агаром (295 агару), які містять таке ж середовище, як описано вище, за винятком того, що концентрація глюкози становить 20г/л. Через 22 години росту у ферментерах починають реакцію біовідновлення, додаючи (55) трет-бутил 3-кето-5,6-дигідроксигексаноат; у два ферментера вміщують по 3,75мл, а в інші два - по бмл.
Реакцію продовжують ще протягом 78 годин, до 100905 конверсії субстрату. Протягом даного періоду часу до культури додають 5095 розчин глюкози з швидкістю, що становить 1-3г глюкози/літр культури/годин, для с підтримки життєздатності клітин і забезпечення джерела відновлювальної сили. Реакції припиняють, видаляючи о клітини центрифугуванням. До відновленої, вільної від клітин надосадової рідини додають хлорид натрію до кінцевої концентрації, яка складає 20905 мас./об., і суміш екстрагують три рази рівними об'ємами ацетонітрилу.
Об'єднані екстракти ацетонітрилу сушать безводним сульфатом натрію, а розчинник видаляють при зниженому тиску у роторному випарнику (температура водяної бані становить 452С), одержуючи в'язке, блідо-жовте масло. «
Аналізи підтверджують, що продуктом кожної реакції є (3,55) трет-бутил 3,5,6б-тригідроксигексаноат, а ча діастереомерний надлишок кожного зразка вказаний у приведеній нижче таблиці. ща вх о а 1 т я 1ввє
Приклад 4 «
Одержання (ЗК,55) трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату - с Ріспіа апдизіа МСУС К230 (розміщена відповідно до Будапештського договору 18 травня, 1995 року) а вирощують у мультиферментерній системі Вгом/п Віовіаї ОО у наступному середовищі (що містить на літр): "» глюкоза 20г; сульфат амонію 10г; дріжджовий екстракт (Охоїа) 2г; Ма5О,-7Нь»О 1,2г; КНоРО, 0,69г; КО, 0,21г;
ЕезоО,.7Н.О 0,05г; НзРО, (концентрований) мл; "піногасник ЕЕА 142 Тоаттавіег" О0,5мл; розчин мікроелементів
Ммл (даний розчин містить на літр Са(СНУСО»)» 2,85г; 7п50,.7Н2О 0,1г; МаизО,.Н.О 0,075г; Си5О,.5НЬО 0,02г; - сірчана кислота (концентрована) мл. со В один з ферментерів вміщують 250мл середовища і стерилізують автоклавуванням. рН доводять до 5,0, застосовуючи 2-молярний розчин гідроксиду натрію. Температуру встановлюють на рівні 282С, швидкість потоку і повітря встановлюють на рівні 250мл хв.7, а швидкість змішувача - 1200об./хв. Ферментер інокулюють 2,5мМл -І 20 суспензії клітин у стерильній деіонізованій воді, яка одержана з чашки з агаром, що містить Ріспіа апдизіа
Їх МСУС к320. Через 17 годин росту починають біовідновлення, додаючи 6б,3бг (55) трет-бутил
З-кето-5,6-дигідроксигексаноату у вигляді водного розчину. Одночасно починають подачу глюкози у ферментер з швидкістю, що складає 2г глюкози л"! год".
Реакцію продовжують ще протягом 78 годин, при цьому конверсія субстрату досягає 9695. Вихідний матеріал 59 і продукт піддають аналізу за допомогою ВЕРХ (колонка Ніспгот 55 СМ-250А, температура 359С, рухома фаза: (Ф. водна ТФО (0,195):ацетонітрил 95:5, швидкість потоку їмл хв.!, об'єм уприскування - Бмл, детектор з ка показником заломлення). Реакцію припиняють, видаляючи клітини центрифугуванням при 4000 хг протягом 20 хвилин. рН відновленої, вільної від клітин надосадової рідини доводять до 7,5, застосовуючи 2М Маон. бо Мазо,-1,6Н2О (1595мас/об, від безводного) розчиняють у вільній від клітин надосадовій рідині, а одержаний розчин екстрагують двічі рівним об'ємом 2-пентанону. Фази з розчинником збирають, а розчинник видаляють при зниженому тиску у роторному випарнику при 452С, одержуючи оранжеве, в'язке масло. Його знову розчиняють у 5Омл сухого, дистильованого 2-пентанону, а розчинник випаровують роторним випаровуванням, одержуючи трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноат (5,08г, 8095 виділений вихід). Діастереомерний надлишок визначають 65 таким чином: зразок трет-бутил 3,5,6-тригідроксигексаноату (ЗОмг) піддають дериватизації взаємодією протягом щонайменше 10 хвилин при кімнатній температурі у надлишку трифтороцтового ангідриду, надлишковий ангідрид видаляють у потоці сухого азоту, а масло, що залишилося, розбавляють дихлорметаном (мл). Зразок аналізують, застосовуючи колону СпігаісеІ Оех СВ (25м) при температурі 1402С (ізотермальна). Діастереомери елююють через 14,4 хвилин (ЗК,55 діастереомер) і 15,7 хвилин (35,55 діастереомер). Даним способом
Встановлено, що діастереомерний надлишок зразка становить 99,795.
Claims (1)
- Формула винаходу 70 1. Спосіб одержання сполуки формули (1) он он ; (1) АХ -7 щ- СО о де Х являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу зв'язуючу групу, К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу, а К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу, переважно необов'язково заміщену алкіл групу, в якому: а) сполуку формули (2) но (2) «М 00-сов піддають стереоселективному відновленню з одержанням сполуки формули (3) с нон (3) о «ХХ 00-сов і « Б) сполуку формули (3) етерифікують у присутності сполуки формули К"-О-СОК, де К" являє собою їч- необов'язково заміщену вуглеводневу групу, і ферменту ліпази або гідролази; або с) сполуку формули (2) етерифікують у присутності сполуки формули К"-О-СОВ і ферменту ліпази або її гідролази з одержанням сполуки формули (4) с но ; (4) -77 щ- СО 9 « і а) сполуку формули (4) піддають стереоселективному відновленню. в)с 2. Спосіб за п. 1, в якому Х - група -СН»о-. "» 3. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому К" - вініл- або ізопропенілгрупа." 4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому К" - заміщена або незаміщена С. валкілгрупа.5. Спосіб за п. 4, в якому К' - метилгрупа.6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому сполуки формул (2) або (4) відновлюють внаслідок - контакту з організмом, що має властивості мікроорганізму, вибраного з родів Веашцмегіа, Ріспіа, Сапаїаа, оо Кінсулеготусез або Тогціазрога, або екстрагованим з нього ферментом.7. Спосіб за п. б, в якому сполуки формул (2) або (4) відновлюють внаслідок контакту з організмом, - вибраним з групи, що включає Ріспіа апдизіа, Ріспіа разіогіз, Сапаїда дийегтопаїй, Засспаготусевз -І 20 сапврегдепвіз, Ріспіа ігенпаіорийа, Кісумеготусез агозоріїагит і Тогицозрога Напзепі, або екстрагованим з нього ферментом. Т» 8. Спосіб за будь-яким з пп. 6 або 7, в якому використовують цілі клітини.9. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7 або 8, в якому сполуки формул (2) або (4) відновлюють при рН, що складає від 4 до 5.10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому сполуки формул (2) або (3) етерифікують у Ф! присутності ферменту, вибраного з групи, що включає ліпазу з підшлункової залози свині, ліпазу Сапаїда суїїіпагасеа, ліпазу Рзейидотопаз Пиогезсепвз, Сапаїда апіагсіїса, фракція В, а також ліпазу з Нитісоїа Іапидіпоза. о 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому сполука формули К"-О-СОК; являє собою вінілацетат.12. Спосіб одержання сполуки формули (5) 60 р: (5) а а ню ХМ КГ 65 щ- СО при якому проводять:а) одержання сполуки формули (1) способом за будь-яким з попередніх пунктів; Б) взаємодію сполуки формули (1) з 2,2-диметоксипропаном з одержанням ацетоніду; і с) видалення групи К-(С-0).-; в якій Х являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу зв'язуючу групу, К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу, а К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу, переважно необов'язково заміщену алкілгрупу.13. Спосіб за п. 12, в якому К-(С-О)- видаляють обробкою основним спиртовим розчином. 70 14. Сполука формули (1): он он ; (1) о оре -7 щ- СО о в якій К' - СНУ», К - необов'язково заміщений вуглеводень, Х - -(СНа)-, а п дорівнює від 1 до 4.15. Сполука за п. 14, в якій К - трет-бутил, а Х - -СН»-.16. Спосіб одержання сполуки формули (1) он он ; (1) 7 о ще -7 щ- СО о в якому проводять етерифікацію сполуки формули (3) с но (3) о Н 00-сож у присутності сполуки формули К"-О-СОК: і ферменту ліпази або гідролази з одержанням сполуки формули « зо в якій о Х являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу зв'язуючу групу, їм кожний з К і К" незалежно являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу, а К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу, переважно необов'язково заміщену алкілгрупу. со17. Спосіб одержання сполуки формули (4) їч- но ; (4) в- 20575 З 0-со,в пу0ТІТТ бич Ї ч 9 ші с в якому проводять етерифікацію сполуки формули (2) . но (2) І» ц 00-сов - 45 у присутності сполуки формули К"-О-СОК: і ферменту ліпази або гідролази з одержанням сполуки формули (4), (9) де Х являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу зв'язуючу групу, 7 кожний з К і К" незалежно являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу, а -І 20 К являє собою необов'язково заміщену вуглеводневу, переважно необов'язково заміщену алкілгрупу. ч 18. Спосіб за будь-яким з пп. 16 або 17, в якому К' - СН», К - трет-бутил, а Х - -СН»о-. т 19. Спосіб за будь-яким з пп. 16, 17 або 18, в якому К" - вініл- або ізопропенілгрупа.20. Спосіб за будь-яким з пп. 16-19, в якому фермент вибраний з групи, що включає ліпазу підшлункової залози свині, ліпазу Сапаїда суїїпагасеа, ліпазу Рзепдотопаз Пиогезсепв, Сапаїда апіагсіїса, фракція В, а 25 також ліпазу з Нитісоїа Іапидіпоза. Ф) кю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-05-09 | Process |
| PCT/GB2001/001915 WO2001085975A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73774C2 true UA73774C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=9891211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002129795A UA73774C2 (en) | 2000-05-09 | 2001-01-05 | A method for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7157255B2 (uk) |
| EP (3) | EP1726658B1 (uk) |
| JP (1) | JP4733901B2 (uk) |
| KR (2) | KR100996977B1 (uk) |
| CN (1) | CN1196793C (uk) |
| AR (2) | AR028074A1 (uk) |
| AT (3) | ATE330020T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001252383B2 (uk) |
| BR (1) | BR0110667A (uk) |
| CA (2) | CA2677945A1 (uk) |
| CY (3) | CY1105376T1 (uk) |
| CZ (3) | CZ302632B6 (uk) |
| DE (3) | DE60129865T2 (uk) |
| DK (3) | DK1657310T3 (uk) |
| EE (1) | EE05062B1 (uk) |
| ES (3) | ES2289722T3 (uk) |
| GB (1) | GB0011120D0 (uk) |
| HK (3) | HK1051708A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0302216A3 (uk) |
| IL (4) | IL152608A0 (uk) |
| IS (1) | IS2290B (uk) |
| MX (1) | MXPA02010955A (uk) |
| MY (1) | MY127751A (uk) |
| NO (1) | NO20025377L (uk) |
| NZ (1) | NZ522407A (uk) |
| PL (3) | PL208377B1 (uk) |
| PT (3) | PT1726658E (uk) |
| RU (1) | RU2266961C2 (uk) |
| SI (3) | SI1282719T1 (uk) |
| SK (2) | SK286746B6 (uk) |
| TW (1) | TWI240753B (uk) |
| UA (1) | UA73774C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001085975A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208937B (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| KR20020068496A (ko) * | 2000-06-05 | 2002-08-27 | 카네카 코포레이션 | 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법 |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| NZ531033A (en) | 2001-07-13 | 2005-07-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| EP1537068A1 (en) * | 2002-07-19 | 2005-06-08 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for treating hypercholesterolemia |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7524955B2 (en) | 2002-12-16 | 2009-04-28 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| AT503017B1 (de) | 2005-12-19 | 2007-07-15 | Iep Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN101624609B (zh) * | 2009-07-31 | 2013-04-17 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法 |
| US8168686B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-05-01 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
| US8093306B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-01-10 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
| CN102373250B (zh) * | 2011-11-08 | 2012-08-22 | 张家港市信谊化工有限公司 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
| CN102618596A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 中国药科大学 | 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN105503816B (zh) * | 2016-02-17 | 2018-02-13 | 中节能万润股份有限公司 | 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法 |
| CN108530416B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-05-12 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
| CN109574830B (zh) * | 2019-01-04 | 2021-04-13 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
| KR102384854B1 (ko) | 2021-06-15 | 2022-04-11 | 한대성 | 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
| US3325466A (en) | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
| GB1078709A (en) * | 1965-10-14 | 1967-08-09 | Lockspike Ltd | Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members |
| US3992432A (en) | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
| JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
| GB9005966D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
| WO1993006235A1 (en) | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5324662A (en) * | 1992-05-15 | 1994-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
| JP3491296B2 (ja) * | 1992-06-10 | 2004-01-26 | チッソ株式会社 | 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法 |
| EP0579370B1 (en) * | 1992-06-10 | 2000-08-16 | Chisso Corporation | An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same |
| JP3076154B2 (ja) | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3155107B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2001-04-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 |
| US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
| JPH08336393A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
| GB9512837D0 (en) | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | reduction of ketone groups |
| GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| US6278001B1 (en) * | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| DE19610984A1 (de) | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen |
| JPH11187869A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法 |
| CA2329893A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| ATE266656T1 (de) * | 1998-08-05 | 2004-05-15 | Kaneka Corp | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6- (hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure- derivate |
| AU1683000A (en) | 1998-12-10 | 2000-06-26 | Kaneka Corporation | Process for producing simvastatin |
| DE19857302C2 (de) * | 1998-12-14 | 2000-10-26 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| AU5104300A (en) | 1999-06-04 | 2000-12-28 | Kaneka Corporation | Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
| WO2001004336A1 (de) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern |
| AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| KR20020068496A (ko) * | 2000-06-05 | 2002-08-27 | 카네카 코포레이션 | 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법 |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| NZ531033A (en) | 2001-07-13 | 2005-07-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7524955B2 (en) | 2002-12-16 | 2009-04-28 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
| US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-05-09 GB GBGB0011120.3A patent/GB0011120D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-05 UA UA2002129795A patent/UA73774C2/uk unknown
- 2001-05-01 CZ CZ20023675A patent/CZ302632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 RU RU2002132884/13A patent/RU2266961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 JP JP2001582563A patent/JP4733901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 MX MXPA02010955A patent/MXPA02010955A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 DE DE60129865T patent/DE60129865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT06019415T patent/PT1726658E/pt unknown
- 2001-05-01 CN CNB018124895A patent/CN1196793C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 EP EP06019415A patent/EP1726658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DK DK06002032T patent/DK1657310T3/da active
- 2001-05-01 AU AU2001252383A patent/AU2001252383B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 SI SI200130591T patent/SI1282719T1/sl unknown
- 2001-05-01 WO PCT/GB2001/001915 patent/WO2001085975A1/en active Application Filing
- 2001-05-01 AT AT01925699T patent/ATE330020T1/de active
- 2001-05-01 AU AU5238301A patent/AU5238301A/xx active Pending
- 2001-05-01 SK SK1589-2002A patent/SK286746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 HU HU0302216A patent/HUP0302216A3/hu unknown
- 2001-05-01 PL PL387243A patent/PL208377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL387244A patent/PL208379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AT AT06002032T patent/ATE369437T1/de active
- 2001-05-01 CA CA002677945A patent/CA2677945A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-01 SK SK5088-2008A patent/SK287524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 DK DK06019415.6T patent/DK1726658T3/da active
- 2001-05-01 CZ CZ20110205A patent/CZ302675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PT PT06002032T patent/PT1657310E/pt unknown
- 2001-05-01 AT AT06019415T patent/ATE458823T1/de active
- 2001-05-01 DE DE60141424T patent/DE60141424D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06002032T patent/ES2289722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 KR KR1020087005996A patent/KR100996977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 ES ES01925699T patent/ES2264981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 NZ NZ522407A patent/NZ522407A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL359336A patent/PL208359B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20110204A patent/CZ302674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CA CA2408004A patent/CA2408004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 DE DE60120685T patent/DE60120685T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06019415T patent/ES2340190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 BR BR0110667-8A patent/BR0110667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 SI SI200130963T patent/SI1726658T1/sl unknown
- 2001-05-01 US US10/275,092 patent/US7157255B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT01925699T patent/PT1282719E/pt unknown
- 2001-05-01 EP EP06002032A patent/EP1657310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 EE EEP200200628A patent/EE05062B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 KR KR1020027014987A patent/KR100914675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 IL IL15260801A patent/IL152608A0/xx unknown
- 2001-05-01 SI SI200130758T patent/SI1657310T1/sl unknown
- 2001-05-01 EP EP01925699A patent/EP1282719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DK DK01925699T patent/DK1282719T3/da active
- 2001-05-03 AR ARP010102091A patent/AR028074A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-04 TW TW090110741A patent/TWI240753B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 MY MYPI20012105A patent/MY127751A/en unknown
-
2002
- 2002-11-03 IL IL152608A patent/IL152608A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 ZA ZA200208937A patent/ZA200208937B/en unknown
- 2002-11-07 IS IS6609A patent/IS2290B/is unknown
- 2002-11-08 NO NO20025377A patent/NO20025377L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-05 HK HK03103991A patent/HK1051708A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-27 US US11/412,047 patent/US7416865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-12 CY CY20061101301T patent/CY1105376T1/el unknown
- 2006-09-22 HK HK06110633A patent/HK1090090A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-09 HK HK07101586.1A patent/HK1096998A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-05 CY CY20071101270T patent/CY1106910T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-23 US US12/178,424 patent/US7732171B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-12 IL IL193405A patent/IL193405A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-12 IL IL193404A patent/IL193404A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-15 AR ARP080104001A patent/AR070946A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-27 CY CY20101100376T patent/CY1109991T1/el unknown
- 2010-04-27 US US12/768,459 patent/US7888083B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73774C2 (en) | A method for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| AU2001252383A1 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
| JPH06228053A (ja) | ２−メチレングルタール酸１−モノエステルとその製造法 |