SK286746B6 - Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov a tieto zlúčeniny - Google Patents
Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov a tieto zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK286746B6 SK286746B6 SK1589-2002A SK15892002A SK286746B6 SK 286746 B6 SK286746 B6 SK 286746B6 SK 15892002 A SK15892002 A SK 15892002A SK 286746 B6 SK286746 B6 SK 286746B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- lipase
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa buď stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (III), a esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV), a stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu, R a R'' každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a R' predstavuje substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne predstavuje prípadne substituovanú alkylovú skupinu. Opisuje sa tiež zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Description
Predložený vynález sa týka stereoselektívneho spôsobu prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov.
Doterajší stav techniky
V dokumentoch EP 0569998 a Enzýme and Microbial Technology, 1993, Vol 15, 1014 - 1021 (Patel et al.) je opísaná mikrobiálna redukcia etyl esteru 3,5-dioxo-6-(benzyloxy)hexánovej kyseliny, pričom vzniká 3,5-dihydroxy-6-(benzyloxy)hexánová kyselina. Mikrobiálna redukcia 6-kyano-5-hydroxy-3-ón-hexanoátov za vzniku zodpovedajúcich alkyl 6-kyano-3,5-dihydroxyhexanoátov je opísaná v dokumente WO 97/00968.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I) r ktorý zahŕňa buď
a) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
OH O H0^X^(X)_ Cq2r pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (III)
OH OH Ho^kA(x)_cO2R (II), (III) a
b) esterifíkáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I); alebo
c) esterifíkáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
OH O r._C'°^x^(X)_CO2R (IV)
O
d) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom
X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu,
R a R každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a
R' predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne predstavuje pripadne substituovanú alkylovú skupinu.
Uhľovodíkové skupiny vo význame symbolov X, R, R' alebo R môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi a môžu byť per-substituované, napríklad perhalogénované. Medzi príklady substituentov patria atómy halogénov, najmä atómy fluóru a chlóru, alkoxyskupiny, ako sú alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy a oxoskupina.
Výhodne znamená symbol X skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-, kde n nadobúda hodnoty od 1 do 4, a najvýhodnejšie znamená symbol X skupinu vzorca -CH2-.
Symbol R môže znamenať alkylovú skupinu, ako sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkylkarbonylovú skupinu, ako sú alkylkarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, napríklad skupinu CH3(C=O)-alebo CF3(C=O)-. Najvýhodnejšie symbol R znamená vinylovú skupinu alebo izopropenylovú skupinu.
Symbol R výhodne predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi.
Najvýhodnejšie znamená symbol R ŕerc-butylovú skupinu.
Symbol R' môže znamenať substituovanú alkylovú skupinu, často alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako sú skupiny CF3- alebo CF3CH2-, ale výhodne predstavuje nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie metylovú skupinu.
Pri stereoselektívnej redukcii zlúčenín všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) sa výhodne používajú chemické alebo mikrobiálne redukčné metódy, ako sú hydrogenácia, transferová hydrogenácia, redukcia pomocou hydridov kovov alebo dehydrogenáz. Medzi príklady vhodných hydrogenačných spôsobov, ktoré sú napr. opísané v Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (tu zahrnuté zmienkou) patrí použitie 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) katalyzátora, ako sú platina, paládium alebo ródium, na heterogénnych nosičoch, ako sú uhlie, hliník, silika, s použitím molekulárneho vodíka pri tlaku v rozsahu 100 a 1000 kPa, v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, terc-butanol, dimetylformamid, terc-butylmetyléter, toluén alebo hexán. Alternatívne je možné použiť homogénne hydrogenačné katalyzátory, ako sú katalyzátory opísané v EP 0583171 (zahrnuté tu zmienkou).
Medzi príklady vhodných chemických transferových hydrogenačných spôsobov patria spôsoby opísané v Zassinovich, Mestroni a Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (tu zahrnuté zmienkou) alebo Fuji a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (tu zahrnuté zmienkou). Pri výhodných chemických transferových hydrogenačných spôsoboch sa používajú chirálne viazané komplexy prechodných kovov, ako sú rutémum alebo ródium, najmä chirálne diamínom viazané neutrálne aromatické komplexy ruténia. Výhodne sa pri takom chemickom prenose ako zdroj vodíka používa kyselina, najmä soľ kyseliny mravčej, ako je trietylamóniumformiát.
Je možné použiť tiež činidlá obsahujúce hydridy kovov, ako sú činidlá opísané v Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307 (tu zahrnuté zmienkou) alebo v J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 (tu zahrnuté zmienkou).
Medzi príklady vhodných spôsobov mikrobiálnej redukcie patrí podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (IV) pôsobeniu organizmu majúceho vlastnosti mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej organizmy rodu Beauveria, výhodne druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodne druhov Pichia angusta alebo Pichia pastoris, trehalophila, haplophila alebo membranefaciens, rodu Candida, výhodne druhov Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae alebo friedrichii, rodu Kluyveromyces, výhodne druhu Kluyveromyces drosophilarum, alebo rodu Torulaspora, výhodne druhu Torulaspora hansenii. Redukciu je možné dosiahnuť podrobením zlúčenín všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) pôsobeniu enzýmov extrahovaných zo skôr uvedených mikroorganizmov. Najvýhodnejšie sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) podrobujú pôsobeniu mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej mikroorganizmy druhov Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, alebo extraktu zo skôr uvedených organizmov.
Predložený vynález sa výhodne týka prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) selektívnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pomocou celých buniek alebo extraktov skôr uvedených mikroorganizmov, výhodne zo skupiny zahŕňajúcej Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa najvýhodnejšie uskutočňuje pomocou celých buniek organizmov, pretože je tak možné vyhnúť sa potrebe separovať požadovaný enzým a poskytnú sa kofaktory pre reakciu.
Je možné použiť ľubovoľný zo skôr uvedených druhov, ale pri mnohých uskutočneniach sa ukázalo, že použitím enzýmu alebo celých buniek mikroorganizmu druhu Pichia angusta je možné dosiahnuť vysokú konverziu a vysokú selektivitu.
Na riadenie reakcie sa s enzýmami všeobecne používa kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotínamid-adenindinukleotid alebo nikotín-amid-adenín-dinukleotid-fosfát) a systém na regeneráciu tohto kofaktora, napríklad glukóza a glukózodehydrogenáza. Pretože v celých bunkách sú prítomné vhodné kofaktory a redukčné mechanizmy, je výhodné použitie celých buniek v živnom prostredí, ktoré výhodne obsahuje vhodný zdroj uhlíka, čo môže zahŕňať jeden alebo viac z nasledujúcich zdrojov: cukor, napr. maltózu, sacharózu alebo výhodne glukózu, polyol, napr. glycerol alebo sorbitol, kyselinu citrónovú alebo nižší alkohol, napríklad metanol alebo etanol.
Ak majú bunky v priebehu reakcie rásť, mali by byť v živnom prostredí obsiahnuté zdroje dusíka, fosforu a stopových prvkov. Týmito zdrojmi môžu byť zdroje bežne používané pri kultivácii organizmov.
Spôsob je možné uskutočňovať pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (IV) ku kultúre rastúcich organizmov v prostredí, ktoré je schopné podporovať rast, alebo k suspenzii živých buniek v prostredí, ktoré výhodne obsahuje zdroj uhlíka, ktoré však nemá jednu alebo viac živín potrebných na rast. Je možné tiež použiť mŕtve bunky, a to za predpokladu, že sú prítomné potrebné enzýmy a kofaktory; ak je to žiaduce, je možné ich k mŕtvym bunkám pridať.
Ak je to žiaduce, je možné bunky imobilizovať na nosiči, ktorý je v kontakte so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) alebo (IV), výhodne v prítomnosti vhodného zdroja uhlíka, ako je opísané.
Hodnota pH sa vhodne pohybuje v rozsahu 3,5 až 9, napríklad 4 až 9, výhodne predstavuje najviac 6,5 a najvýhodnejšie najviac 5,5. Veľmi vhodne sa použije pH v rozsahu 4 až 5. Spôsob je možné vhodne uskutočňovať pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu 10 až 50 °C, výhodne 20 až 40 °C a výhodnejšie 25 až 35 °C. Ak sa použijú živé celé bunky skôr uvedených organizmov, je výhodné pracovať za aeróbnych podmienok. Pri uvedených hodnotách pH a teploty sa vhodne použije intenzita prevzdušnenia ekvivalentná k 0,01 až 1,0 objemovým jednotkám vzduchu, merané pri štandardnej teplote a tlaku, na objemovú jednotku prostredia za minútu, ale rozumie sa, že sú možné aj značné obmeny. Pokiaľ rast organizmov prebieha oddelene od spôsobu, je možné v priebehu neho použiť podobné hodnoty pH, teploty a prevzdušnenia.
Purifikované enzýmy je možné izolovať známymi spôsobmi, vhodne odstreďovaním suspenzie rozpadnutých buniek a separáciou číreho roztoku od bunkových zvyškov, separáciou požadovaného enzýmu z tohto roztoku, napríklad pomocou chroniatografie s ionomeničmi, vhodne pomocou elúcie zo stĺpca použitím kvapaliny s rastúcou iónovou silou, a/alebo pomocou selektívnej precipitácie pridaním materiálu iónovej povahy, napríklad síranu amónneho. Ak je žiaduca vyššia čistota, je možné tieto procedúry opakovať.
Mikrobiálna redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (IV) je obzvlášť výhodná, a preto tento spôsob predstavuje druhý aspekt predloženého vynálezu.
Pri esterifikácii zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (III) je výhodné ich transesterifikovať pomocou iného esteru, ktorý je prítomný aspoň v molámej ekvivalencii, vzhľadom na alkohol, a je ním vhodne vinylester (ako vedľajší produkt sa acetaldehyd nezúčastňuje spätnej reakcie). Alternatívne jc možne použiť anhydrid, ako je acetanhydrid alebo anhydrid kyseliny trifluóroctovej, alebo ester, ako je etylacetát, alebo fluórovaný ester, ako je trifluóretylacetát. Výhodne sa miestne špecifická esterifikačná reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle obsahujúcom menej ako 1 % (hmotn./hmotn.) vody, ako sú acetonitril, etylacetát, tetrahydrofurán, terc-butylmetyléter, toluén, butanón, pentanón alebo hexanón, pri teplote predstavujúcej výhodne 20 až 75 °C, výhodnejšie 25 až 50 °C. Estery sú výhodne estery nižších alkánových kyselín obsahujúcich 2 až 8 uhlíkových atómov alebo ich substituované deriváty. Prípadne je možné použiť inertnú atmosféru, napríklad je možné roztokom prebublávať prúd dusíka.
Enzýmy je možné poskytovať samy osebe alebo v podobe buniek, ktoré ich obsahujú. Je výhodné ich imobilizovať, a tak uľahčiť ich separáciu od produktu a, ak je to žiaduce, ich opätovné použitie.
Medzi výhodné enzýmy patria lipázy, ako sú prasacia pankreatická lipáza, lipáza z Candida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakcia B z Candida antarctica, dostupná napr. pod ochrannou známkou Chirazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, predávaná napríklad pod ochrannou známkou Lipolase, alebo z Pseudomonas, predávaná napríklad pod ochrannou známkou SAM II, a výhodnejšie z Candida antarctica, dostupná napríklad pod ochrannou známkou Chirazyme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom symbol R' znamená skupinu CH3, symbol R predstavuje pripadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, X znamená skupinu (CH2)n- a n nadobúda hodnoty od 1 do 4, predstavuje tretí aspekt predloženého vynálezu. Výhodne predstavuje symbol R terc-butylovú skupinu a najvýhodnejšie znamená symbol X skupinu -CH2-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné ako medziprodukty na prípravu farmaceutických zlúčenín. Obvykle sa nechajú reagovať s ochrannou skupinou pre 1,3-dihydroxy skupiny, ako je 2,2-dimetoxypropán, pričom vzniká acetonid, ako je opísané v Synthesis 1998, 1713. Skupinu R'-(C=O)- je možné potom selektívne odstrániť pôsobením slabo zásaditého alkoholového roztoku, napr. roztoku K2CO3, ako je opísané vUS5 278313, alebo lipázy, buď vo vodnom roztoku, alebo v organickom roztoku obsahujúcom dostatočne vodu na podporu hydrolýzy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V):
X
OO (V) .
HOxAA(X)-C02R
Tento spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V) predstavuje štvrtý aspekt predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (3R,55)-íerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Za miešania sa banka s okrúhlym dnom s objemom 250 ml naplnila 20 ml acetomtrilu, 0,405 g (0,662 mmol) di-mu-chlórbis[(p-cymén)chlórruténia (II)] a 0,492 g (1,34 mmol) (15,2S)-(+)-N-(4-toluénsulfonyl)-l,2-difenyletyléndiamínu. Roztok sa deoxygenoval vstreknutím dusíka a následne udržiavaním jeho prúdu. Deoxygenovaný roztok 26 g (0,119 mol) opticky čistého (5S)-íerc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexa noátu v 15 ml acetonitrilu sa vložil do reakčnej nádoby a roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 20 minút. Potom sa počas 10 minút pridávalo 65 ml 5 : 2 (mol/mol) zmesi destilovanej kyseliny mravčej a trietylamínu a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 48 hodín. K tomuto roztoku sa pomaly pridalo 80 ml dichlórmetánu a 120 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. K vodnej vrstve sa pridalo 70 g chloridu amónneho a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa trikrát premyla 90 ml etylacetátu, organické frakcie sa zmiešali, sušili pomocou síranu sodného a odstránilo sa rozpúšťadlo, pričom vzniklo 21,1 g surového oleja obsahujúceho prevažne (37?,5ó)-tórc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu. Pomer diastereoizomérov sa stanovil pomocou 13C-NMR a predstavoval 5,2 : 1 (37?: 5.S): (3S : 55j. V ďalšej reakcii sa materiál použil surový, ale ho bolo možné purifikovať pomocou stĺpcovej chromatografie.
Príprava (3/?,55)-terc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 1 1 sa za miešania vložilo 700 ml tetrahydrofuránu a 70,7 g (0,32 mol) (37?,5S)-ŕerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lipázy Chirazyme L2™. Po 3 hodinách miešania pri izbovej teplote sa lipáza odstránila preosiatím a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua. Množstvo surového oleja predstavovalo 78,7 g a stanovilo sa, že hlavnou zložkou bol (37?,55)-rerc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoát. Tento materiál sa priamo použil v ďalšom stupni.
Príprava 1,1 -dimetyletylesteru kyseliny (47?,6S)-6-[(acetyloxy)-metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 1 1 sa za miešania vložilo 78,7 g (37?,55j-rerc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-dimetoxypropánu a 5,7 g kyseliny p-toluénsultónovej. Po 35 minútach sa reakčná zmes koncentrovala na polovicu jej objemu a pridalo sa 300 ml dichlórmetánu a 300 ml 1 M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa trikrát premyla 150 ml etylacetátu. Organické frakcie sa zmiešali, sušili pomocou síranu sodného a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua. Získalo sa 92 g surového oleja. Tento sa najskôr purifikoval prechodom krátkym stĺpcom flash siliky a eluoval hexánom a potom zmesou hexán : etylacetát 85 : 15 (obj./obj.) a potom trikrát kryštalizáciou materiálu z hexánu, pričom vzniklo 22,17 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (47?,6iS)-6-[(acetyloxy)metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej, ktorý sa stanovil chirálnou GC v množstve 99,9 %.
Príprava 1,1 -dimetyletylesteru kyseliny (47?, 65)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-octovej
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 500 ml sa za miešania vložilo 22,17 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (47?,65)-6-[(acetyloxy)metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej, 250 ml metanolu a 5,05 g drveného uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa miešala počas 35 minút až do skončenia hydrolýzy, potom sa preosiatím odstránil uhličitan draselný, reakčná hmota sa koncentrovala a pridalo sa 150 ml 5 % (hmotn./hmotn.) soľanky a 150 ml toluénu. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa premyla dvakrát 250 ml toluénu. Organické vrstvy sa zmiešali, trikrát premyli 15 % (hmotn./hmotn.) soľankou a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou vákuovej destilácie, pričom vzniklo 17,78 g číreho oleja, o ktorom sa stanovilo, že ním je z > 99 % 1,1-dimetyletylesterukyseliny (47?,6<S)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej.
Príklad 2
Príprava (5S)-rerc-butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
Za miešania sa banka s okrúhlym dnom s objemom 250 ml naplnila 2,32 g (0,0106 mol) (55)-ím-butyl-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuránu, 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2™. Po 20 minútach sa odstránila lipáza preosiatím a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua, pričom vzniklo 2,96 g surového oleja, ktorý sa pomocou NMR charakterizoval ako (55)-íerc-butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoát.
Príklad 3
Príprava (37?, 55)-/erc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichla angusta NCYC R230 (uložená podľa ustanovenia Budapeštianskej dohody z 18. mája 1995) sa kultivovala v multifermentačnom systéme Braun Biostat Q v nasledujúcom prostredí (na liter): glukóza 40 g; MgSO4 1,2 g; K2SO4 0,21 g; KH2PO4 0,69 g; H3PO4 (koncentrovaná) 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxoid) 2 g; FeSO4.7H2O 0,05 g; odpeňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok stopových prvkov 1 ml (tento roztok obsahoval na liter: CuSO4.5H2O 0,02 g; MnSO4.4H2O 0,1 g; ZnSO4.7H2O 0,1 g; CaCO3 1,8 g.
Každý zo štyroch fermentorov sa naplnil 250 ml média a sterilizoval sa pomocou autoklávovania. Hodnota pH sa upravila na 4,5 pomocou 7 M roztoku hydroxidu amónneho, teplota sa nastavila na 28 °C, tok vzduchu sa nastavil na 300 ml/minúta a rýchlosť miešania na 1200 otáčok za minútu. Fermentory sa naočkovali bunkami z agarových dosiek (2 % agar) obsahujúcich rovnaké médium, ako je opísané médium, okrem toho, že koncentrácia glukózy predstavovala 20 g/liter. Po 22 hodinách rastu vo fermentoroch sa naštartovala bio redukčná reakcia pridaním (5S)-íerc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu; dva z fermentorov sa naplnili po 3,75 ml a zostávajúce dva sa naplnili po 5 ml.
V reakcii sa pokračovalo počas ďalších 78 hodín až do 100 % konverzie substrátu. V priebehu tohto času sa kultivácia zásobovala 50 % roztokom glukózy rýchlosťou 1 až 3 g glukózy/liter kultúry/hodina na zachovanie životaschopnosti buniek a na poskytnutie zdroja redukčnej sily. Reakcie sa ukončili odstránením buniek odstreďovaním. K získanému supematantu bez buniek sa pridal chlorid sodný k výslednej koncentrácii vo výške 20 % hmotn./obj. a zmes sa extrahovala trikrát úmerným objemom acetonitrilu. Zmiešané acetonitrilové extrakty sa sušili pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku na rotačnej odparovačke (teplota vodného kúpeľa 45 °C), pričom sa získal viskózny bledožltý olej. Identita produktu z každej reakcie sa potvrdila, išlo o (3/?,5S)-íerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát a nadbytok diastereoizoméru pri každej zo vzoriek ukazuje uvedená tabuľka.
Pokus | Nadbytok diastereoizoméru (%) |
1 | 99,6 |
2 | 99,6 |
3 | 99,4 |
4 | 99,6 |
Príklad 4
Príprava (3Λ, 55)-terc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichla angusta NCYC R320 (uložená podľa ustanovenia Budapeštianskej dohody z 18. mája 1995) sa kultivovala v multifermentačnom systéme Braun Biostat Q v nasledujúcom prostredí (na liter): glukóza 20 g; síran amónny 10 g; kvasinkový extrakt (Oxoid) 2 g; MgSO4.7H2O 1,2 g; KH2PO4 0,69 g; K2SO4 0,21 g; FeSO4.7H2O 0,05 g; H3PO4 (koncentrovaná) 1 ml; odpeňovadlo (EEA 142 Foammaster) 0,5 ml; roztok stopových prvkov 1 ml (tento roztok obsahoval na liter: Ca(CH3CO2)2 2,85 g; ZnSO4.7H2O 0,1 g; MnSO4.H2O 0,075 g; CuSO4. 5H2O 0,02 g; kyselina sírová (koncentrovaná) 1 ml).
Jeden fermentor sa naplnil 250 ml média a sterilizoval sa pomocou autoklávovania. Hodnota pH sa upravila na 5,0 pomocou 2 M roztoku hydroxidu sodného. Teplota sa nastavila na 28 °C, tok vzduchu sa nastavil na 250 ml/minúta a rýchlosť miešania na 1200 otáčok za minútu. Fermentor sa naočkoval 2,5 ml suspenzie buniek v sterilnej deionizovanej vode pripravenej z agarovej dosky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách rastu sa naštartovala bioredukcia pridaním 6,36 g (55)-ŕerc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v podobe vodného roztoku. V rovnakom čase sa začalo s dodávaním glukózy do fermentora rýchlosťou 2 g glukózy na liter za hodinu.
V reakcii sa pokračovalo počas ďalších 78 hodín, keď sa dosiahla 96 % konverzia substrátu. Východiskový materiál a produkt sa stanovoval pomocou HPLC (stĺpec Hichrom S5 CN-250A, teplota 35 °C, mobilná fáza: vodný roztok kyseliny trifluóroctovej (TFA) (0,1 %) : acetonitril 95 : 5, rýchlosť toku 1 ml.mininjekčný objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakcia sa ukončila odstránením buniek odstreďovaním pri 4000 x g počas 20 minút. Hodnota pH získaného supematantu bez buniek sa upravila na 7,5 pomocou 2 M NaOH. V supematante bez buniek sa rozpustil MgSO4.l,6H2O (15 % hmotn./obj. na základe bezvodého) a výsledný roztok sa dvakrát extrahoval úmerným objemom 2-pentanónu. Fázy rozpúšťadla sa zhromaždili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku na rotačnej odparovačke pri 45 °C, pričom sa získal výťažok oranžového viskózneho oleja. Tento sa znova rozpustil v 50 ml suchého, destilovaného 2-pentanónu a rozpúšťadlo sa znova odstránilo na rotačnej odparovačke, pričom sa získal terc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát (5,08 g, 80 % izolovaný výťažok). Stanovil sa nadbytok diastereoizomcru, a to nasledovne; vzorka íerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) sa derivatizovala aspoň 10 minút pri izbovej teplote reakciou v nadbytku anhydridu kyseliny trifluóroctovej, nadbytok anhydridu sa odstránil prúdom suchého dusíka a zvyšný olej sa zriedil dichlórmetánom (1 ml). Vzorka sa analyzovala pomocou stĺpca Chiralcel Dex CB (25 metrov) pri teplote 140 °C (izotermická). Diastcrcoizoméry sa eluovali za 14,4 minút (3R,5S'-diastereoizomér) a 15,7 minút (3.S',5.S’-diastereoizomer). Týmto spôsobom sa zistil nadbytok diastcreoizoméru vo vzorke, ktorý predstavoval 99,7 %.
Claims (17)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) OH OH R'_C-°^X^-(X)_ CO,R II 2
O ktorý zahŕňa buď
a) stereoselektivnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
OH O
CO2R pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (III)
OH OH HO\AA(X)_ CO2R (II) (III), a
b) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I);
alebo
c) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
OH O R._C'°x^X^(X)_CO2R (IV) ’
II O a
d) stereoselektivnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom
X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu,
R a R každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a
R' predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne prípadne substituovanú alkylovú skupinu.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že X znamená skupinu vzorca-CH2-.
3. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že R znamená vinylovú skupinu alebo izopropenylovú skupinu.
4. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že R' znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov.
5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c i sa tým, že R'znamená metylovú skupinu.
6. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú kontaktom s organizmom, ktorý má vlastnosti mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej organizmy rodu Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces alebo 7brulaspora genera alebo enzýmom extrahovaným z týchto organizmov.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú kontaktom s organizmom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlscergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Corulospora hansenii, alebo enzýmom extrahovaným z týchto organizmov.
8. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa použijú celé bunky.
9. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 6, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú pri pH od 4 do 5.
10. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov laž9, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (III) esterifikujú v prítomnosti enzýmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej prasaciu pankreatickú lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakciu B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
(I)
11. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca R-O-COR'je vinylacetát.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
v ktorom
R' znamená skupinu CH3,
R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu,
X znamená skupinu -(CH2)n- a n nadobúda hodnoty od 1 do 4.
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R znamená tórc-butylovú skupinu a X znamená skupinu -CH2-.
14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
I (X)—co2r o
ktorý zahŕňa esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
OH OH (X)—CO2R (III) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I);
pričom
X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu,
R a R každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a
R' predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne prípadne substituovanú alkylovú skupinu.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že R'znamená skupinu CH3, R znamená terc-butylovú skupinu a X znamená skupinu -CH2-.
16. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 14 alebo 15, v y z n a č u j ú c i sa tým, že R znamená vinylovú skupinu alebo izopropenylovú skupinu.
17. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov Maž 16, vyznačujúci sa tým, že enzým sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej prasaciu pankreatickú lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakciu B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-05-09 | Process |
PCT/GB2001/001915 WO2001085975A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15892002A3 SK15892002A3 (sk) | 2003-04-01 |
SK286746B6 true SK286746B6 (sk) | 2009-04-06 |
Family
ID=9891211
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1589-2002A SK286746B6 (sk) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov a tieto zlúčeniny |
SK5088-2008A SK287524B6 (sk) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5088-2008A SK287524B6 (sk) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7157255B2 (sk) |
EP (3) | EP1726658B1 (sk) |
JP (1) | JP4733901B2 (sk) |
KR (2) | KR100996977B1 (sk) |
CN (1) | CN1196793C (sk) |
AR (2) | AR028074A1 (sk) |
AT (3) | ATE330020T1 (sk) |
AU (2) | AU2001252383B2 (sk) |
BR (1) | BR0110667A (sk) |
CA (2) | CA2677945A1 (sk) |
CY (3) | CY1105376T1 (sk) |
CZ (3) | CZ302632B6 (sk) |
DE (3) | DE60129865T2 (sk) |
DK (3) | DK1657310T3 (sk) |
EE (1) | EE05062B1 (sk) |
ES (3) | ES2289722T3 (sk) |
GB (1) | GB0011120D0 (sk) |
HK (3) | HK1051708A1 (sk) |
HU (1) | HUP0302216A3 (sk) |
IL (4) | IL152608A0 (sk) |
IS (1) | IS2290B (sk) |
MX (1) | MXPA02010955A (sk) |
MY (1) | MY127751A (sk) |
NO (1) | NO20025377L (sk) |
NZ (1) | NZ522407A (sk) |
PL (3) | PL208377B1 (sk) |
PT (3) | PT1726658E (sk) |
RU (1) | RU2266961C2 (sk) |
SI (3) | SI1282719T1 (sk) |
SK (2) | SK286746B6 (sk) |
TW (1) | TWI240753B (sk) |
UA (1) | UA73774C2 (sk) |
WO (1) | WO2001085975A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200208937B (sk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
KR20020068496A (ko) * | 2000-06-05 | 2002-08-27 | 카네카 코포레이션 | 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법 |
NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
NZ531033A (en) | 2001-07-13 | 2005-07-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds |
EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
EP1537068A1 (en) * | 2002-07-19 | 2005-06-08 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for treating hypercholesterolemia |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US7524955B2 (en) | 2002-12-16 | 2009-04-28 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
AT503017B1 (de) | 2005-12-19 | 2007-07-15 | Iep Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen |
US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
CN101624609B (zh) * | 2009-07-31 | 2013-04-17 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法 |
US8168686B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-05-01 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
US8093306B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-01-10 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
CN102373250B (zh) * | 2011-11-08 | 2012-08-22 | 张家港市信谊化工有限公司 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
CN102618596A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 中国药科大学 | 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法 |
WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
CN105503816B (zh) * | 2016-02-17 | 2018-02-13 | 中节能万润股份有限公司 | 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法 |
CN108530416B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-05-12 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
CN109574830B (zh) * | 2019-01-04 | 2021-04-13 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
KR102384854B1 (ko) | 2021-06-15 | 2022-04-11 | 한대성 | 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대 |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
US3325466A (en) | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
GB1078709A (en) * | 1965-10-14 | 1967-08-09 | Lockspike Ltd | Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members |
US3992432A (en) | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
GB9005966D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
WO1993006235A1 (en) | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
US5324662A (en) * | 1992-05-15 | 1994-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
JP3491296B2 (ja) * | 1992-06-10 | 2004-01-26 | チッソ株式会社 | 光学活性1、5−ジ置換−2、4−o−イソプロピリデン−2、4−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法 |
EP0579370B1 (en) * | 1992-06-10 | 2000-08-16 | Chisso Corporation | An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same |
JP3076154B2 (ja) | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | (3r,5s)−3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
JP3155107B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2001-04-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 |
US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
JPH08336393A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
GB9512837D0 (en) | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | reduction of ketone groups |
GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
US6278001B1 (en) * | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
DE19610984A1 (de) | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen |
JPH11187869A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規な4−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法 |
CA2329893A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
ATE266656T1 (de) * | 1998-08-05 | 2004-05-15 | Kaneka Corp | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6- (hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure- derivate |
AU1683000A (en) | 1998-12-10 | 2000-06-26 | Kaneka Corporation | Process for producing simvastatin |
DE19857302C2 (de) * | 1998-12-14 | 2000-10-26 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester |
GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
AU5104300A (en) | 1999-06-04 | 2000-12-28 | Kaneka Corporation | Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
WO2001004336A1 (de) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern |
AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
KR20020068496A (ko) * | 2000-06-05 | 2002-08-27 | 카네카 코포레이션 | 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법 |
NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
NZ531033A (en) | 2001-07-13 | 2005-07-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds |
EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US7524955B2 (en) | 2002-12-16 | 2009-04-28 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-05-09 GB GBGB0011120.3A patent/GB0011120D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-05 UA UA2002129795A patent/UA73774C2/uk unknown
- 2001-05-01 CZ CZ20023675A patent/CZ302632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 RU RU2002132884/13A patent/RU2266961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 JP JP2001582563A patent/JP4733901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 MX MXPA02010955A patent/MXPA02010955A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 DE DE60129865T patent/DE60129865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT06019415T patent/PT1726658E/pt unknown
- 2001-05-01 CN CNB018124895A patent/CN1196793C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 EP EP06019415A patent/EP1726658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DK DK06002032T patent/DK1657310T3/da active
- 2001-05-01 AU AU2001252383A patent/AU2001252383B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 SI SI200130591T patent/SI1282719T1/sl unknown
- 2001-05-01 WO PCT/GB2001/001915 patent/WO2001085975A1/en active Application Filing
- 2001-05-01 AT AT01925699T patent/ATE330020T1/de active
- 2001-05-01 AU AU5238301A patent/AU5238301A/xx active Pending
- 2001-05-01 SK SK1589-2002A patent/SK286746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 HU HU0302216A patent/HUP0302216A3/hu unknown
- 2001-05-01 PL PL387243A patent/PL208377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL387244A patent/PL208379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AT AT06002032T patent/ATE369437T1/de active
- 2001-05-01 CA CA002677945A patent/CA2677945A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-01 SK SK5088-2008A patent/SK287524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 DK DK06019415.6T patent/DK1726658T3/da active
- 2001-05-01 CZ CZ20110205A patent/CZ302675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PT PT06002032T patent/PT1657310E/pt unknown
- 2001-05-01 AT AT06019415T patent/ATE458823T1/de active
- 2001-05-01 DE DE60141424T patent/DE60141424D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06002032T patent/ES2289722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 KR KR1020087005996A patent/KR100996977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 ES ES01925699T patent/ES2264981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 NZ NZ522407A patent/NZ522407A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL359336A patent/PL208359B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20110204A patent/CZ302674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CA CA2408004A patent/CA2408004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 DE DE60120685T patent/DE60120685T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06019415T patent/ES2340190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 BR BR0110667-8A patent/BR0110667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 SI SI200130963T patent/SI1726658T1/sl unknown
- 2001-05-01 US US10/275,092 patent/US7157255B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT01925699T patent/PT1282719E/pt unknown
- 2001-05-01 EP EP06002032A patent/EP1657310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 EE EEP200200628A patent/EE05062B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 KR KR1020027014987A patent/KR100914675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 IL IL15260801A patent/IL152608A0/xx unknown
- 2001-05-01 SI SI200130758T patent/SI1657310T1/sl unknown
- 2001-05-01 EP EP01925699A patent/EP1282719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DK DK01925699T patent/DK1282719T3/da active
- 2001-05-03 AR ARP010102091A patent/AR028074A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-04 TW TW090110741A patent/TWI240753B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 MY MYPI20012105A patent/MY127751A/en unknown
-
2002
- 2002-11-03 IL IL152608A patent/IL152608A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 ZA ZA200208937A patent/ZA200208937B/en unknown
- 2002-11-07 IS IS6609A patent/IS2290B/is unknown
- 2002-11-08 NO NO20025377A patent/NO20025377L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-05 HK HK03103991A patent/HK1051708A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-27 US US11/412,047 patent/US7416865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-12 CY CY20061101301T patent/CY1105376T1/el unknown
- 2006-09-22 HK HK06110633A patent/HK1090090A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-09 HK HK07101586.1A patent/HK1096998A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-05 CY CY20071101270T patent/CY1106910T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-23 US US12/178,424 patent/US7732171B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-12 IL IL193405A patent/IL193405A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-12 IL IL193404A patent/IL193404A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-15 AR ARP080104001A patent/AR070946A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-27 CY CY20101100376T patent/CY1109991T1/el unknown
- 2010-04-27 US US12/768,459 patent/US7888083B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7416865B2 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
AU2001252383A1 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130501 |