KR20030032949A - 디하이드록시 에스테르 및 이의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

디하이드록시 에스테르 및 이의 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물(식중 R 및 R'은 임의 치환된 하이드로카빌 그룹이고 X는 하이드로카빌 결합 그룹임)을 제조하는 방법에 관한다.
[화학식 1]
본 방법은 디하이드록시 케토 전구체내 케토 그룹의 입체선택적 환원 단계, 1차 하이드록시의 선택적 에스테르화 또는 디하이드록시 케토 전구체의 1차 하이드록시의 선택적 에스테르화 단계 및 케토 그룹의 선택적 환원을 포함한다.

Description

디하이드록시 에스테르 및 이의 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIHYDROXY ESTERS AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 디하이드록시 에스테르 및 이의 유도체의 입체선택적 제조 방법에 관한다.
본 발명의 제1의 양상은 a)하기 화학식(2)의 화합물을 입체선택적으로 환원시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 얻는 단계 및 b)화학식 R"-O-COR'의 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소 존재하에 화학식(3)의 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계; 또는 c)화학식 R"-O-COR'의 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소 존재하에 화학식(2)의 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 얻는 단계 및 d)화학식(4)의 화합물을 선택적으로 환원시켜 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[식중, X는 임의 치환된 하이드로카빌 결합 그룹이고 R 및 R"은 각각 독립적으로 임의 치환된 하이드로카빌 그룹이며 R'은 임의 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 임의 치환된 알킬 그룹임.
X, R, R' 또는 R"으로 나타내어지는 하이드로카빌 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고 예를들어 퍼할로겐화와 같이 과치환될 수 있을 것이다. 치환체의 예는 할로, 특히 플루오로 및 클로로, C1-4-알콕시와 같은 알콜시 및 옥소를 포함한다.
바람직하게는, X는 화학식-(CH2)n(식중, n은 1-4)의 그룹이고 가장 바람직하게는 화학식 -CH2-의 그룹이다.
R"은 C1-6-알킬 그룹과 같은 알킬 그룹, C1-6-알킬카보닐 그룹과 같은 알킬카보닐 그룹, 예를들어 CH3(C=O)- 또는 CF3(C=O)- 그룹일 수 있을 것이다. R"은 가장 바람직하게는 비닐 또는 이소프로페닐 그룹이다.
R은 바람직하게는 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-6-알킬 그룹이고 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 것이다. R은 가장 바람직하게는 t-부틸 그룹이다.
R'은 치환된 알킬, 종종 CF3- 또는 CF3CH2-와 같은 C1-6-알킬 그룹일 수 있을 것인데 바람직하게는 C1-6-알킬 그룹, 가장 특별하게는 메틸 그룹이다.
화학식(2) 또는 (4)의 입체선택적 환원은 수소화, 전달 수소화, 메탈 하이드라이드 환원 또는 탈수소화와 같은 화학적 또는 미생물적 환원 방법을 사용하는 것이 바람직하다. Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986(본원에 참고문헌으로 포함)에 기술된 바와 같은 적당한 수소화의 예는 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, t-부틸메틸에테르, 톨루엔 또는 헥산과 같은 용매내 1-10 바에서 수소 분자를 사용하여 카본, 알루미나, 실리카와 같은 이형 지지체상에서 플래티넘, 팔라듐 또는 로듐과 같은 0.01-10%(w/w) 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 이와는 다르게 EP0583171(본원에 참고문헌으로 포함)에 기술된 바와 같은 동형 수소화 촉매를 사용할 수 있을 것이다.
Zassinovich, Mestroni 및 Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051(본원에 참고문헌으로 포함) 또는 Fuji등 J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996(본원에 참고문헌으로 포함)에 기술된 것을 포함한다. 바람직한 화학 전달 수소화 방법은 루테늄 또는 로듐과 같은 전이 금속의 키랄 리게이트된 착물, 특히 키랄 디아민리게이트된 중성 방향족 루테늄 착물을 사용한다. 바람직하게는, 이러한 화학 전달 수소화는 수소 공급원으로서 산, 특히 트리에틸암모늄 포르메이트와 같은 포르메이트 염을 사용한다.
Tet.1993, 1997, Tet.Asymm.1990, 1, 307(본원에 참고문헌으로 포함) 또는 J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560(본원에 참고문헌으로 포함)에 기술된 바와 같은 금속 수소화물 시약을 사용할 수 있다.
적당한 미생물 환원의 실시예는 보베리아, 바람직하게는 보베리아 바시아나, 피키아, 바람직하게는 피키아 안구스타 또는 피키아 파스토리스, 트레할로필라, 하플로필라 또는 멤브라네파시엔스, 칸디다, 바람직하게는 칸디다 후미콜라, 솔라니, 길러몬디, 디덴시아이 또는 프리에드리키, 클루베로마이스, 바람직하게는 클루베로마이스 드로소필라룸 또는 토루라스포라, 바람직하게는 토르라스포라 한세니에서 선택되는 미생물의 특성을 가지는 유기물과 화학식(2) 또는 (4)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 전술한 미생물에서 추출한 효소와 화학식(2) 또는 (4)의 화합물을 접촉시켜 환원시킬 수 있을 것이다. 가장 바람직하게는, 화학식(2) 또는 (4)의 화합물은 피키아 안구스타, 피키아 파스토리스, 칸디다 길러몬디, 사카로마이스 칼스버겐시스, 피키아 트레할로필라, 클루베로마이스 드로소플리아룸 및 토루로스포라 한세니 또는 전술한 유기물의 추출물에서 선택된 미생물과 접촉시킨다.
본 발명은 바람직하게는 전술한 미생물, 바람직하게는 피키아 안구스타, 피키아 파스토리스, 칸디다 길러몬디, 사카로마이스 칼스버겐시스, 피키아 트레할로필라, 클루베로마이스 드로소필리아룸 및 토룰로스포라 한세니에서 얻은 전체 세포또는 추출물을 사용하여 화학식(2)의 환합물을 선택적으로 환원시킴으로써 화학식(3)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명은 가장 바람직하게는 유기물의 전체 세포를 사용하여 수행하는데 이것이 의도하는 효소를 분리하고 반응 공-인자를 제공할 필요를 없애주기 때문이다.
상기 혹종의 종을 사용할 수 있을 것이나 다수의 구체예에서 피키아 안구스타의 전체 세포 또는 효소를 사용하여 높은 전환율 및 선별도를 얻을 수 있다.
일반적으로 공-인자, 통상적으로 NAD(P)H(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 또는 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트) 및 공-인자를 재생시키는 시스템, 예를들어 글루코스 및 글루코스 디하이드로제나제를 효소와 더불어 사용하여 반응을 유도한다. 전체 세포에는 적당한 공-인자 및 환원 메카니즘이 존재하므로 바람직하게는 적당한 탄소 송급원을 함유하고 슈거, 예를들어 말토즈, 스크로즈 또는 바람직하게는 글루코스, 폴리올 예를들어 글리세롤 또는 소비톨, 시트르산 또는 저급 알콜, 예를들어 메탄올 또는 에탄올 중 하나 이상을 포함할 수 있는 전체 세포를 사용하는 것이 바람직하다.
반응시 전체 세포가 생장할 것을 의도할 경우 질소 및 인의 공급원 및 미량 원소가 매질내에 존재하여야 한다. 이들은 유기물을 배양시킬때 통상 사용되는 것들일 수 있을 것이다.
본 방법은 바람직하게는 탄소 공급원을 함유하나 생장에 필수적인 영양분을 하나 이상 결핍하고 있는 매질내의 생 세포 현탁액 또는 생장을 지원할 수 있는 매질내에서 생장하는 유기물의 배양액에 화학식(2) 또는 (4)의 화합물을 가함으로서 수행할 수 있을 것이다. 필요한 효소 및 공-인자가 존재한다면 죽은 세포 또한 사용할 수 있을 것이다.
바란다면 전술한 바와 같은 적당한 탄소 공급원의 존재하에 화학식(2) 또는 (4)와 접촉하는 지지체 상에 세포를 고정시킬 수 있을 것이다.
pH는 적당하게는 3.5-9, 예를들어 4-9, 바람직하게는 6.5이하, 더 바람직하게는 5.5이하이다. pH 4-5를 사용하는 것이 매우 적당하다. 본 방법은 적당하게는 10-50℃, 바람직하게는 20-40℃, 더 바람직하게는 25-35℃에서 수행할 수 있을 것이다. 전술한 유기물의 살아있는 전체 세포가 존재할 경우 공기 조건하에 작동시키는 것이 바람직하다. 분당 배양 매질 부피당 표준 온도 및 압력에서 0.01-1.0 부피에 해당하는 공기 속도가 전술한 pH 및 온도 조건에서 사용되는 것이 적당하나 상당히 변형시킬 수도 있을 것이다. 본 방법과 별도로 수행할 경우 유사한 pH, 온도 및 공기 조건을 유기물의 생장시 사용할 수 있을 것이다.
정제시킨 효소는 분리시킨 세포 현탁액을 원심분리하여 잔류물에서 맑은 용액을 분리하고, 예를들어 이온 강도를 증가시키는 액체로 칼럼으로부터 적당히 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피로 의도하는 효소를 용액에서 분리 및/또는 예를들어 암모늄 설페이트와 같은 이온 물질을 부가하여 선택 침전시킴으로써 적절히 공지된 방법으로 분리시킬 수 있을 것이다. 바란다면 순도를 증가시키기 위하여 이러한 조작을 반복할 수 있을 것이다.
화학식(2) 또는 (4)의 화합물의 미생물 환원이 특히 바람직한데 이 방법은본 발명의 제2 양상을 구성한다.
화학식(2) 또는 (3)의 화합물의 에스테르화에서 또다른 에스테르로 교차에스테르화시키는 것이 바람직한데 이것은 알콜에 대하여 몰당량 이상으로 존재하고 적당하게는 비닐 에스테르이다(부산물로서, 아세트알데하이드는 역반응에 포함되지 않음). 이와는 다르게, 아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 무수물 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르 또는 트리플루오로에틸아세테이트와 같은 플루오르화된 에스테르를 사용할 수 있을 것이다. 바람직하게는 20-75℃, 더 바람직하게는 25-50℃의 온도에서 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, t-부틸메틸에테르, 톨루엔, 부타논, 펜타논 또는 헥사논과 같이 1%(w/w) 미만의 물을 함유하는 유기 용매내에서 위치특이 에스테르화 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 에스테르는 바람직하게는 2-8개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알칸산의 에스테르 또는 이의 치환된 유도체이다. 임의로 비활성 대기를 사용할 수 있을 것인데 예를들어 질소 흐름을 용액에 통과시킬 수 있을 것이다.
효소는 그대로 또는 이를 포함하는 전체 새포로 제공될 수 있을 것이다. 이들은 생성물로부터 분리하기 쉽고 바란다면 재사용할 수 있도록 부동화시키는 것이 바람직하다.
바랍직한 효소는 포르신 판크레아틱 리파제, 칸디다 실린드라키아 리파제, 슈도모나스 플루오레슨스 리파제, 칸디다, 안탁티카 분급물 B와 같은 리파제 이를테면 Chirazyme L2로 시판되는 것들, 예를들어 상표명 Lipolase로 시판되는 후미콜라 라누기노사류 또는 상표명 SAM II로 시판되는 슈도모나스류 및 더 바람직하게는상표명 Chirazyme으로 시판되는 칸디다 안탁티카류를 포함한다.
R'은 CH3이고 R은 임의 치환된 하이드로카빌, X는 -(CH2)n-, n은 1-4인 화학식(1)의 화합물은 본 발명의 제3의 양상을 구성한다. 바람직하게는, R은 t-부틸이고 가장 바람직하게는 X는 -CH2-이다.
화학식(1)의 화합물은 제약학적 화합물의 제조에 유용한 중간물이다. 통상적으로 이들은 2,2-디메톡시프로판과 같은 1,3-디하이드록시 성분에 대한 보호 그룹과 반응하여 Synthesis 1998, 1713에 기술된 바와 같은 아세토나이드를 생성시킨다. 그룹 R'-(C=O)-는 이후 미국 제5,278,313호에 기술된 바와 같은 약염기 알콜 용액 예를들어 K2CO3용액 또는 가수분해를 지원할 수 있을 정도의 충분한 물을 함유하는 유기 용액 또는 수성 용액의 리파제로 처리하여 선택적으로 제거, 하기 화학식(5)의 화합물을 생성시킬 수 있을 것이다.
화학식(5) 화합물의 제조 방법은 본 발명의 제4의 양상을 구성한다.
DPTJ TNGODGK서 고 공-인자가 존재
실시예 1
(3R,5S)t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트의 제조
250ml의 교반 둥근 바닥 플라스크에 20ml의 아세토니트릴, 0.405g(0.662몰)의 디-무-클로로비스[(p-시멘)클로로우테늄(II)] 및 0.492g(1.34몰)의 (1S,2S)-(+)-N-(4-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 채웠다. 질소를 살포하고 이후 조금씩 새게 유지하여 용액의 산소를 제거하였다. 산소를 뺀, 15ml의 아세토니트릴내 26g(0.119몰)의 임의로 순수한 (5S) t-부틸 3-케토-5,6-디하이드록시헥사노에이트 용액을 반응 용기에 채우고 용액을 20분간 주위 온도에서 교반시켰다. 이후 증류시킨 포름산 및 트리에틸아민의 5:2(몰/몰) 혼합물 65ml를 10분에 걸쳐 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 이 용액에 80ml의 디클로로메탄 및 120ml의 포화 소듐 비카보네이트를 서서히 가하였다. 70g의 암모늄 클로라이드를 수성 층에 채우고 유기층을 분리하였다. 수성 층을 90ml의 에틸아세테이트로 세번 더 세척하고 유기 분급물을 수거, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 용매를 제거하여 주로 (3R,5S) t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트를 함유하는 21.1g의 크루드 오일을 얻었다. 다이어스테레오모의 비는13CNMR 5.2:1 (3R:5S):(3S:5S)인 것으로 측정되었다. 이 물질은 차우 반응에서 크루드로 사용하였고 칼럼 크로마토그래피로 정제할 수 있었다.
(3R,5S) t-부틸 6-아세톡시-3,5-디하이드록시헥사노에이트의 제조
1리터의 둥근 바닥 플라스크에 700ml의 테트라하이드로퓨란 및 70.7g(0.32몰)의 (3R,5S) t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트, 41ml(0.46몰)의 비닐아세테이트 및 6.3g의 지지된 리파제 Chirazyme L2™를 채웠다. 주위 온도에서 3시간 교반한 후 스크린하여 리파제를 제거하고 진공하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 크루드 오일의 질량은 78.7g이고 주요 성분은 (3R,5S) t-부틸 6-아세톡시-3,5-디하이드록시헥사노에이트인 것으로 측정되었다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(4R,6S)-6-[(아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산, 1.1-디메틸에틸에스테르의 제조
1리터의 둥근 바닥 플라스크에 78.7g의 (3R,5S) t-부틸 6-아세톡시-3,5-디하이드록시헥사노에이트, 800ml의 2,2-디메톡시프로판 및 5.7g의 p-톨루엔설폰산을 채웠다. 35분후 세 반응물을 그 부피의 반으로 농축하고 300ml의 디클로로메탄 및 300ml의 1M 소듐비카보네이트를 가하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 150ml의 에틸아세테이트로 세번 더 세척하였다. 유기 분급물을 수거하여 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 92g의 크루드 오일을 얻었다. 이것은 단칼럼 플래쉬 실리카에 통과시키고 헥산으로 용출시킨 다음 헥산:에틸아세테이트 85:15(v/v)로 융출하고 헥산으로부터 3회 결정 석출하여 22.17g의 (4R,6S)-6-[(아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산, 1.1-디메틸에틸에스테르를 얻었고 이것은 키랄 GC로 측정하였을때 99.9%였다.
(4R,6S)-6-(하이드록시메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산, 1.1-디메틸에틸에스테르의 제조
500ml의 교반 둥근 바닥 플라스크에 22.17g의 (4R,6S)-6-[(아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산, 1.1-디메틸에틸에스테르, 250ml의 메탄올 및 5.05g의 분쇄한 포타슘 카보네이트를 채웠다. 가수분해가 완결될때까지 반응물을 35분간 교반한 다음 스크린하여 포타슘 카보네이트를 제거하고 반응물을 농축, 150ml의 5%(w/w) 브라인 및 150ml의 톨루엔을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 250ml의 톨루엔으로 두번 더 세척하였다. 유기 층을 수거하여 15%(w/w) 브라인으로 세번 세척하고 진공 증류하여 용매를 제거하여 얻은 17.78g의 맑은 오일을 측정하였더니 (4R,6S)-6-[(아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산, 1.1-디메틸에틸에스테르가 99%를 넘는 것으로 측정되었다.
실시예 2
(5S) t-부틸 6-아세톡시-5-하이드록시-3-케토헥사노에이트의 제조
교반시킨 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 2.32g(0.0106몰)의 (5S) t-부틸 5,6-디하이드록시-3-케토헥사노에이트, 40ml의 테트라하이드로퓨란, 0.98ml(0.0106몰)의 비닐 아세테이트 및 0.22g의 지지된 리파제 Chirazyme L2™를 채웠다. 20분후 리파제를 스크린하여 제거하고 진공하에 증류하여 휘발성 물질을 제거하여 얻은 2.96g의 크루드 오일은 NMR에 의하여 (5S) t-부틸 6-아세톡시-5-하이드록시-3-케토헥사노에이트의 특성을 보였다.
실시예 3
(3R,5S) t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트의 제조
Pichia angusta NCYC R230(1995년 5월 18일 부다페스트 조약에 따라 기탁)을 다음 매질(리터당)에서 Braun Biostat Q 멀티-배양 시스템에서 생장시켰다: 글루코스 40g; MgSO41.2g; K2SO40.21g; KH2PO40.69g; H3PO4(농축) 1ml; 이스트 추출물(옥소이드) 2g; F2SO4.7H2O 0.05g; 발포방지제 (EEA 142 Foammaster), 미량 원소 용액 1ml(이 용액은 리터당 CuSO4.5H2O 0.02g; MnSO4.4H2O 0.1g; ZnSO4.7H2O 0.1g; CaCO31.8g 함유함).
4 배양물 각각에 250ml의 매질을 채우고 오토클레이빙하여 살균하였다. 7몰 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 4.5로 조절하고 온도를 28℃로 맞춘 다음 공기 유속을 300ml/분으로, 교반기 속도를 1200rpm으로 세팅하였다. 배양물에 글루코스 농도가 20g/리터인 것을 제외하고 상기한 바와 동일한 매질을 포함하는 한천 플레이트(2% 한천)에서 채취한 세포를 넣었다. 배양기에서 22시간 생장시킨후 (5S) t-부틸 3-케토-5,6-디하이드록시헥사노에이트를 가하여 생환원 반응을 개시하였는데; 두 배양물에는 각각 3.75ml를 다른 두개에는 각각 5ml를 채웠다.
기질이 100% 전환될때까지 다시 78시간동안 반응을 계속시켰다. 이 기간동안 배양액에 글루코스 50% 용액을 1-3g 글루코스/리터 배양액/시간의 속도로 공급하여 세포 생존성을 유지하고 환원 분말의 공급원을 제공하였다. 원심분리로 세포를 제거하여 반응을 종결시켰다. 회수한 세포 없는 상청액에 소듐 클로라이드를 가하여 최종 농도를 20% w/v로 하고 혼합물을 동부피의 아세토니트릴로 3회 추출하였다. 풀링시킨 아세토니트릴 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 로터리 증발기(수조 온도 45℃)에서 감압하에 용매를 제거하여 점성 담황색 오일을얻었다. 각 반응의 생성물은 (3R,5S) t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트인 것으로 확인되었고 각 샘플의 다이어스테레오머 과량을 아래 표에 나타내었다.
실시예 4
(3R,5S) t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트의 제조
Pichia angusta NCYC R320(1995년 5월 18일 부다페스트 조약에 따라 기탁)을 다음 매질(리터당)에서 Braun Biostat Q 멀티-배양 시스템에서 생장시켰다: 글루코스 20g; 암모늄 설페이트 10g; 이스트 추출물(옥소이드) 2g; MgSO4.7H2O 1.2g; KH2PO40.69g; K2SO40.21g; F2SO4.7H2O 0.05g; H3PO4(농축) 1ml; EEA 142 "Foammaster" 발포방지제 0.5ml, 미량 원소 용액 1ml(이 용액은 리터당 Ca(CH3CO2)22.85g; ZnSO4.7H2O 0.1g; MnSO4.H2O 0.075g; CuSO4.5H2O 0.02g; 황산(농축) 1ml 함유).
한 배양물에 250ml의 매질을 채우고 오토클레이빙하여 살균하였다. 2몰 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 온도를 28℃, 공기 유속을 분당 250ml, 교반기 속도를 1200rpm으로 세팅하였다. Pichia angustar NCYC R320의 한천 플레이트에서 제조한 살균 탈염수내 세포의 2.5ml 상청액을 배양물에 가한다. 17시간 생장시킨후 수성 용액으로서 6.36g의 5(S) t-부틸 3-케토-5,6-디하이드록시헥사노에이트를 가하여 생환원을 개시하였다. 동시에 배양물로의 글루코스 공급을 2g 글루코스/L.h로 개시하였다.
기질이 96% 전환될때까지 다시 78시간동안 반응을 계속하였다. 출발 물질 및 생성물을 HPLC로(Hichrom S5 CN-250A 칼럼, 온도 35℃, 유동 상: 수성 TFA(0.1%): 아세토니트릴 95:5, 유속 분당 1ml, 주입 부피 5ml, 굴절 인덱스 검출기) 검출하였다.
20분간 4000 x g에서 원심분리하여 세포를 제거하여 반응을 종결시켰다. 회수한 세포 없는 상청액의 pH를 2M의 NaOH를 사용하여 7.5로 조절하였다. MgSO4.1.6H2O(무수 기준으로 15% w/v)를 세포 없는 상청액에 용해시키고 얻은 용액을 동부피의 2-펜타논으로 두번 추출하였다. 용매 상을 수거하고 45℃에서 로터리 증발기내에서 감압하에 용매를 증발시켜 오렌지색 점성 오일을 얻었다. 이것을 50ml의 건조시킨 증류 2-펜타논에 재용해시키고 다시 로터리 증발기에서 용매를 제거하여 t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트(5.08g, 80% 분리 수율)를 얻었다. 다이어스테레오머 과량은 다음과 같이 측정하였다: 과량의 트리플루오로아세테이트 무수물에서 실온에서 10분 이상 반응시켜 t-부틸 3,5,6-트리하이드록시헥사노에이트(30mg)를 유도하고 과량의 무수물을 건 질소 스트림하에 제거하고 잔류 오일을 디클로로메탄(1ml)으로 희석하였다. 140℃(등온)에서 Chiralcel Dex CB 칼럼(25미터)을 사용하여 샘플을 분석하였따. 다이어스테레오머는 14.4분에 (3R,5S다이어스테레오머), 15.7분에 (3S,5S 다이어스테레오머)로 용출되었다. 이 방법으로 측정한 샘플의 다이어스테레오머 과량은 99.7%였다.

Claims (20)

  1. a)하기 화학식(2)의 화합물을 입체선택적으로 환원시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 얻는 단계 및 b)화학식 R"-O-COR'의 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소 존재하에 화학식(3)의 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계; 또는 c)화학식 R"-O-COR'의 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소 존재하에 화학식(2)의 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 얻는 단계 및 d)화학식(4)의 화합물을 입체선택적으로 환원시켜 화학식(1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [식중, X는 임의 치환된 하이드로카빌 결합 그룹이고 R 및 R"은 각각 독립적으로 임의 치환된 하이드로카빌 그룹이며 R'은 임의 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 임의 치환된 알킬 그룹임.
  2. 제1항에 있어서, X가 화학식 -CH2-의 그룹인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R"이 비닐 또는 이소프로페닐 그룹인 방법.
  4. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, R'이 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬 그룹인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R'이 메틸 그룹인 방법.
  6. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces 또는 Torulaspora genera 또는 여기서 추출된 효소에서 선택되는 미생물의 특성을 가지는 유기물과 접촉시켜 화학식(2) 또는 (4)의 화합물을 환원시키는 방법.
  7. 제6항에 있어서, Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum 및 Torulospora hansenii 또는 이에서 추출된 효소로 이루어지는 그룹에서 선택되는 유기물을 접촉시켜 화학식(2) 또는 (4)의 화합물을 환원시키는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 전체 세포를 사용하는 방법.
  9. 제6항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(2) 또는 (4)의 화합물의 pH를 4에서 5로 환원시키는 방법.
  10. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 포르신 판크레아틱 리파제, 칸디다 실린드라키아 리파제, 슈도모나스 플루오레슨스 리파제, 칸디다 안탁티카 분급물 B 및 휴미콜라 라누기노사의 리파제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 효소 존재하에 화학식(2) 또는 (3)의 화합물을 에스테르화시키는 방법.
  11. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 R"-O-COR'의 화합물이 비닐 아세테이트인 방법.
  12. a)전기한 항들 중 어느 한 항의 방법으로 화학식(1)의 화합물을 제조하는 단계; b)화학식(1)의 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 아세토나이드를 얻는 단계; 및 c)그룹 R'-(C=O)-를 제거하는 단계를 포함하는 화학식(5) 화합물의 제조 방법:
    [화학식 5]
    [식중, X는 임의 치환된 하이드로카빌 결합 그룹, R은 임의 치환된 하이드로카빌 그룹, R'은 임의 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 임의 치환된 알킬 그룹임.
  13. 제12항에 있어서, R'-(C=O)-를 염기성 알콜 용액으로 처리하여 제거하는 방법.
  14. 하기 화학식(1)의 화합물:
    [화학식 1]
    [식중, R'은 CH3, R은 임의 치환된 하이드로카빌, X는 -(CH2)n-, n은 1-4임.
  15. 제14항에 있어서, R이 t-부틸이고 X가 -CH2-인 화합물.
  16. R"-O-COR' 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소의 존재하에 하기 화학식(3)의 화합물을 에스테르화하여 하기 화학식(1)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 3]
    [식중, X는 임의 치환된 하이드로카빌 결합 그룹, R은 임의 치환된 하이드로카빌 그룹, R'은 임의 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 임의 치환된 알킬 그룹임.
  17. R"-O-COR' 화합물 및 리파제 또는 하이드롤라제 효소의 존재하에 하기 화학식(2)의 화합물을 에스테르화하여 화학식(4)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식(4) 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    [화학식 4]
    [식중, X는 임의 치환된 하이드로카빌 결합 그룹, R 및 R"은 각각 독립적으로 임의 치환된 하이드로카빌 그룹, R'은 임의 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 임의 치환된 알킬 그룹임.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R'은 CH3, R은 t-부틸, X는 -CH2-인 방법.
  19. 제16항, 제17항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R"이 비닐 또는 이소프로페닐 그룹인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 효소가 포르신 판크레아틱 리파제, 칸디다 실린드라키아 리파제, 슈도모나스 플루오레슨스 리파제, 칸디다 안탁티카 분급물 B 및 휴미콜라 라누기노사의 리파제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 방법.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) * 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
EP1537068A1 (en) 2002-07-19 2005-06-08 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8168686B2 (en) 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
WO1993006235A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
DE69329221D1 (de) * 1992-06-10 2000-09-21 Chisso Corp Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
DE19610984A1 (de) * 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
HUP0103659A3 (en) 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
DE69937374T2 (de) * 1998-08-05 2008-07-24 Kaneka Corp. Verfahren zur Herstellung von 3,5-dihydroxy substituierten Estern als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver 2-(6-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäure-Derivate
JP4440476B2 (ja) 1998-12-10 2010-03-24 株式会社カネカ シンバスタチンの製造方法
DE19857302C2 (de) 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
JP4659309B2 (ja) 1999-06-04 2011-03-30 株式会社カネカ ５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法
JP2003504070A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 フォルシュングスツェントルム ユーリッヒ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ケトカルボン酸及びそのエステルの還元のための方法
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
NZ534688A (en) 2002-02-25 2005-04-29 Biocon Ltd Novel boronate esters
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
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