TWI240753B - Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof - Google Patents

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TWI240753B
TWI240753B TW090110741A TW90110741A TWI240753B TW I240753 B TWI240753 B TW I240753B TW 090110741 A TW090110741 A TW 090110741A TW 90110741 A TW90110741 A TW 90110741A TW I240753 B TWI240753 B TW I240753B
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Robert Antony Holt
Andrew John Blacker
Christopher David Reeve
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Astrazeneca Uk Ltd
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Description

1240753
本發明係關於製備二羥基醋及其衍生物的立體有擇法 根據本發明的第一個特點，提出用以製備式（1)化合物 的方法
OH 〇H R·—C II 〇 "(X)—C〇2r 式1 其包括a)式（2)化合物的立體有擇還原反應 〇H 〇Η0-ΛΑ (X)—C〇2r 式2 以製得式（3 )化合物，及
OH OH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 、(X)—C〇2r 式3 b )有式R"-〇-COR’化合物和脂解酶或水解酶存在時，式 (3 )化合物之自旨化反應’精此形成式（h )化合物；或 c)有式R"-0-C0R'化合物和脂解酶或水解酶存在時，式 (2 )化合物之g旨化反應，藉此形成式（4 )化合物；及 R，1 OH Ο 1ΑΓ
(X)—C02R 式4 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2 ) ^^ d)式（4)化合物之立體有擇反應，製得式（1)化合物， 其中 X代表經視情況取代的烴鏈結基團， R和R"分別代表經視情況取代的烴基，及 R ’代表經視情況取代的烴基，以經視情況取代的烷基爲 佳。 X、R、R'或R"所代表的烴基可以經一或多個取代基所 取代，且可經全取代，如，全齒化。取代基的例子包括鹵 素（特別是氟和氯）、鼠氧基（如：Cw烷氧基）和氧。 較佳情況中’ X代表_(CH2)nT，其中，η是1至4，最佳情 況中’ X是-CH；2-。 R"可以是燒基（如：Cw烷基）或烷基羰基（如：Cl_6烷基 羰基，如ch3(c=o)_或cf3(c=o)-基團）。R··以乙晞基或異 丙晞基爲最佳。 R以Ci·6%基爲佳’其可爲直鏈或支鏈並可經一或多個 取代基取代。最佳的R是第三丁基。 R·可代表經取代的烷基，通常是Cl_6烷基，如：CF3-或 CFsCHy基團，但以未經取代的Cl·6烷基爲佳，更特別是 甲基。 / 式（2)或（4)化合物的立體有擇還原反應以使用化學或微 生物還原法（如：氫化反應、轉氫化反應、金屬氫化物還 原反應）或脱每爲佳。適當的氫化法的例子如述於Helv Chim· Acta的，8〇3, (兹將其中所述者列入參考）者， 其包括使用0·01至1〇% (重量/重量）觸媒（如：載於非均相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1240753 A7 B7 五、發明説明（3 ) 載體（如：碳、氧化鋁、氧化矽）上的鉑、鈀或鍺），使用1 至1 0巴之間的氫，於溶劑（如：甲醇、乙醇、第三丁醇、 二甲替甲醯胺、第三丁基甲基醚、甲苯或己烷）中。或 者，可以使用如EP0583171 (茲將其中所述者列入參考）中 所述的非均相氫化觸媒。 適當化學轉氳化法的例子包括Zassinovich，Mestroni and Gladiali，Chem· Rev. 1992, 92, 1051 (茲將其中所述者列入 參考）或Fuji 等人於J· Am· Chem· Soc· 118, 2521，1996 (茲將 其中所述者列入參考）中所述者。較佳的化學轉氫化法使 用過渡金屬（如：釕或鍺）的對掌錯合物，特別是對掌性中 性天然芳族釕錯合物。較佳情況中，這樣的化學轉氫化反 應使用酸（特定言之，甲酸鹽，如··三乙基甲酸銨）作爲氫 來源。 < 金屬氫化物劑可以使用述於Tet. 1993，1997，Tet. Asymm. 1990, 1，307 (茲將其中所述者列入參考）或J· Am· Chem· Soc· l"8, 110, 3560 (茲將其中所述者列入參考）_中所述 者。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印東 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當微生物還原反應的例子包括使式（2 )或（4 )化合物與 具有微生物性質的有機體（選自白僵菌屬（以球孢僵菌爲 佳）、畢赤酵母菌屬（以angusta酵母菌或嗜甲醇酵母菌、 trehalophila 酵母菌、haplophila 酵母菌或 membranefaciens 酵母菌爲佳）、'念珠菌屬（以土生假絲念珠菌、腐皮念珠 菌、guillermondii 念珠菌、diddenssiae 念珠菌或 friedrichii 念珠菌爲佳）、Kluyveromyces (以 Kluyveromyces -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 A7 B7 五、發明説明（4 ) drosophilarum爲佳）或有孢圓酵母菌屬（以hansenii酵母菌 爲佳））接觸。此還原反應可以藉由使式（2 )或（4 )化合物 與自前述有機體萃出的酵素接觸而達成。最佳情況中，式 (2 )或（4 )化合物可以與選自angusta酵母菌、嗜甲醇酵母 菌、guillermondii 念妹菌、carlsbergensis 酵母菌、 trehalophila 酵母菌、Kluyveromyces drosopliarum 和 hansenii 酵母菌的有機體或前述有機體萃出物接觸。 較佳情況中，本發明包含藉由使用自前述有機體 (angusta酵母菌、嗜甲醇酵母菌、高里氏念珠菌、 carlsbergensis 酵母菌、trehalophila 酵母菌、Kluyveromyces drosopliarum和hansenii酵母菌）萃出的完整細胞選擇性地 還原式（2 )化合物而製得式（3 )化合物。 最佳情況中，本發明使用有機體的-完整細胞，免除分離 所欲酵素的必要性及提供用於反應的輔助因子。 可以使用任何前述物種，但在許多實施例中，已經發現 到藉由使用酵素或Pichia angusta的完整細胞可獲致高轉化 率和高選擇率。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般而言，輔助因子，通常是NAD(P)H (菸鹼醯胺腺嘌 呤二核甞酸或菸鹼醯胺腺嘌呤二核甞酸）轉酸鹽，和用以 再度生成輔助因子的系統（如··葡萄糖和葡萄糖脱氫臃）， 與酵素用以驅動反應。適當的輔助因子和還原反應機構存 在於完整細胞+時，以將完整細胞用於營養基（其以含有 適當碳來源爲佳，可包括下列一或多者：糖（如：甘露 糖、蔗糖或葡萄糖，以葡萄糖爲佳）、多元醇（如··甘油或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 A7 _ B7 五、發明説明(5~~)~— ' 山梨糖醇）、擰檬酸或低碳醇（如：甲醇或乙醇））中爲佳。 如果完整細胞於反應期間内生長，營養基中必須有氣和 骑來源及微量元素存在。這些可以是一般用於培養有機體 此方法可以藉由將式（2)或（4)化合物加至能夠負擔生長 的營養基中之生長有機體的培養物中，或者加至存活細胞 於普養基之懸浮液（其以含有碳來源但無一或多種生長所 須的營養素爲佳）中。死亡細胞亦可用以提供所須酵素且 有輔助因子存在；有須要時，它們可以加至死亡細胞中。 有前述適當碳源存在時，有須要時，細胞可以固定於與 式（2)或（4)化合物接觸的載體上。 適當pH是3.5至9，以4至9爲佳，不超過6.5較佳，不超 過5.5最佳。使甩非常合適之pH 4至5。此方法可以是適當 地於10至50°C實施，較佳溫度是2〇至4(rc，25至更 佳。如果有前述有機體之存活的完整細胞存在，以於好氧 條件下操作爲佳。於標準溫度和壓力下，就營養基單位體 積、每分鐘而言，充氣速率相當於〇 〇1至1〇體積空氣適 用於前述pH和溫度條件，但能有大幅變化。若有機物生 長非與此方法一併進行，有機體生長期間内，可以使用類 似的pH、溫度和充氧條件。 經純化的酵素可藉已知方式適當地分離，如··藉由將粉 碎的細胞之#沣液施以離心處理及使澄清溶液與渣質分 離，自溶液分離所欲酵素（如Γ藉由離子交換層析，使用 離子強度漸升的液體沖提管柱）和/或藉由添加離子性物質 -8 -
經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 1240753 A7 ' --------------^______ 五、發明説明（6 ) ~ ~ ~- (如：硫酸氨）選擇性沉殿。要增進純度時，可以重複 的操作。 7 式（2)或（4)化合物減少微生物特佳，此方法構成本發明 第二特點。 式（2)或（3)化合物之酯化反應以使用其他酯加以轉酯化 爲佳，其他酯的莫耳當量至少與醇相當且適當者是乙烯基 酯（副產物，乙醛不含於逆反應中）。或者，可以使用酐 (如：醋酸肝或三氟醋酸肝）或醋（如：乙酸乙醋）或氟化酯 (如：三氟醋酸酯））^較佳情況中，特定選擇的酯化反應 於水含量低於1 % (重量/重量）的有機溶劑（如：乙腈、乙 酸乙醋、四氫呋喃、第三丁基甲基醚、甲苯、丁酮、戊酮 或己酮）中於20至75X：(25至50X：更佳）進行。此酯以具2 至8個碳原子的低碳烷基酸之酯類爲佳或其經取代的衍生 物。視情況地可以使用惰性環境，例如，氮流可以通過此 溶液。 此酵素可以直接使用或以包含此酵素的完整細胞形式使 用。希望它們固定以有助於自產物分離出，及可於有須要 時重複使用。 較佳酵素包括脂解酶（如：豬騰脂解酶、cyiindracea念珠 菌脂解酶、螢光假單胞菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份 (如：得自Humicola lanuginosa者（如：以註册名稱Lipolase 銷售者）或得自\假單胞菌屬（如··以註册名稱SAM II銷售 者），更佳的是得自antarctica念珠菌者（如：以註册名稱 Chirazyme 銷售者））。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 *i^i— 1240753 A7 B7 五、發明説明（7 本發明的第三個特點中，式（i )化合物中的R，是CH3，R 疋經視情況取代的烴基，X是-(CHOn-且η是1至4。較佳 情況中，R是第三丁基，最佳情況中，X是_CIl2·。
式（1 )化合物是製備藥用化合物之可資利用的中間產 物。通常，它們與用於13 —二羥基原子團的保護基（如： 2,2_二甲氧基丙烷）反應，形成丙酮化合物，此如Synthesis 1998，1713中所述者。之後可以藉由使用弱鹼性醇溶液 (如：K2C03溶液），此如US5,278,313所述者，或者在水溶 液中使用脂解酶或者在含足量水以支持水解反應的有機溶 液中選擇性地移除R，-(C=：0)_基團，以形成式（5)化合物； 裝― Ο 〇 (X)—co2r 訂
線 式（5) 用以製備式（5 )化合物的方法構成本發明的第四個特 點。 實例1 (1尽，5S)-第三丁基3,5,6-三羥基己酸酯之製檣 在經攪摔的250亳升圓底瓶中添加20毫升乙腈、0.405 克（0.662毫莫耳）二-黏-氣雙[(對-傘花烴）氣釕（11)]和 0.492 克（1.34 毫莫耳）(lS，2S)-(+)-N_(4-甲苯磺醯基）_1，2-二 苯基乙二胺。.汝:氮滌氣使此溶液脱氧，之後維持細流。 26克（0.119莫耳）光純淨（58)_第三丁基3-酮基-56-二羥基 己酸醋於1 5毫升乙腈中之經脱氧的溶液引至反應槽中， -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1240753 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·· 五、發明説明（8 溶液於常溫攪拌20分鐘。之後，65毫升5:2 (莫耳/莫耳） 蒸館的甲酸和三乙胺混合物以1 〇分鐘添加，反應混合物 於室溫攪:拌4 8小時。在此溶液中缓慢添加8 〇毫升二氯甲 貌和120毫升飽和碳酸氫鈉。7〇克氣化銨引至水層中，分 離有機層。水層以9 0毫升乙酸乙酯清洗三次，合併有機 部分，以硫酸鈉乾燥，移除溶劑，得到211克主要含 (3R，5S)第二丁基3,5,6-三輕基己酸酯的粗油。以"CNMR測 知非鏡相異構物比是5.2:1 (3R，5S) ·· (3S，5S)。此物質以未 經管柱層析純化的粗產物形式用於下一反應。 尽，5S)第三丁基-6-乙醯氧基-3,5-二蕤基己酸酯之製備 在經揽摔的1升圓底瓶中引入7 〇 〇毫升四氫咬喃和7〇 7 克（0.32莫耳）（3R，5S )第三丁基3,5,6-三經基己酸酯、41毫 升（0.46莫耳）乙酸乙烯酯和6.3克經負載的脂解臃 Chirazyme L2TM。於常溫攪拌3小時之後，過篩移除脂解 梅’藉眞空蒸館移除揮發物。粗油質量是78·7克，測得主 要組份是（3R，5S)第三丁基6 -乙酿氧基_3,5-二經基己酸 酯。此物質直接用於下一階段。 m6S)-6-|；(乙醯氧基）甲基]-2,2·二甲基·1·3·瑗氫己烷·4·酷 莖_，1，1-二甲基乙基酯之製備 在經攪拌的1升圓底瓶中引入78.7克（3R，5S )第三丁基6 _ 乙醯氧基-3,5-二羥基己酸酯、8 0 0毫升2,2-二甲氧基丙烷 和5.7克對-甲笨磺酸。3 5分鐘之後，將反應物濃縮至體 積減半並添加300毫升二氣甲燒和3〇〇毫升iM碳酸氫 鈉。分離有機層，水層以1 5 0毫升乙酸乙酯清洗三次。合 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1240753 A7 --------B7 _^ 五、發明説明（9 ) 併有機層，以硫酸鈉乾燥，藉眞空蒸餾移除揮發物。得到 92克粗油。其先通過加壓矽石短管柱並先後以己烷和己 燒：乙酸乙酯85:15 (體積/體積）沖提，之後此材料以己烷 結晶三次，藉此而純化—得到22.17克（411，68)-6-[(乙醯或 基）甲基]-2,2-二甲基-1，3·環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲基乙 基醋，由對掌GC得之其純度爲99.9%。 (羥基甲基）_2,2_二甲基-1,3-環氧己烷-4-醋酸， -甲基乙基酯之邀備 c 在經攪拌的5 0 0毫升圓底瓶中引入22.17克（411，68)-6-[(乙 醯氧基）甲基]-2,2-二甲基-1，3-環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲 基乙基酯、250毫升甲醇和5.05克粉碎的碳酸鉀。反應物 攪拌3 5分鐘直到水解完全，之後藉過篩移除碳酸鉀，濃 縮此反應物並添加1 5 0毫升5 % (重量/重量）鹽水和1 5 0毫 升甲本。分離有機層’水層以250毫升甲苯清洗兩次。合 併有機層，以1 5 % (重量/重量）鹽水清洗三次，眞空蒸餾 移除溶劑，得到17.78克澄清油，測得其爲>99% (4R，6S)-6-(#垔基甲基）-2,2-二甲基-1,3-環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲 基乙基醋。 實例2 (j S)弟二丁基6 -乙醯氧基-5 -經基-3 -酮基己酸g旨之製備 在經攪拌的250毫升圓底瓶中引入2.32克（0.0106莫 耳）（5S)第三+基5，6 -二羥基-3 -酮基己酸酯、40毫升四 氫呋喃、0.98毫升（〇.〇1 〇6莫耳）乙酸乙晞酯和〇 22克經負 載的脂解酶Chirazyme L；2TM。2 0分鐘之後，過篩移除脂解 -12- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公董） -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1240753 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（10) 酶，眞空蒸餾移除揮發物，得到2.96克粗油，NMR定出 其爲（5S)第二丁基6 -乙醯氧基_5_超基-3-酮基己酸醋。 實例3 (3R，5S)第三丁基3,5,6-三輕基己酸酯之製借 Augusta酵母菌NCYC R230 ( 1995年5月18日由布達佩斯 協定儲備）於Braun Biostat Q多重發酵系統中於下列營養基 (每升）中生長：葡萄糖40克；MgS04 1.2克；K2S〇4 0.21 克’· KH2P〇4 0.69克；H3P04 (濃縮）1亳升；酵母萃出物 (Oxoid) 2 克；FeS04.7H2〇 0.05 克；消泡劑（EEA 142 Foammaster)，微量元素溶液1毫升（每升的此溶液含CuS〇4.5H20 0.02 克、MnS04.4H20 0.1 克、ZnS〇4.7H20 0.1 克、CaC03 1.8 克）。 4個發酵盤中各引入250克營養基並壓熱無菌化。使用 7N氫氧化按溶液將pH調整至4.5，溫度設定爲28 °C，空 氣流設定於300¾升/分鐘，攪動速率設定於丨2〇〇 rpm。 酶以取自洋菜盤（2 %洋菜）（包含前述營養基，但葡萄糖濃 度是2 0克/升）的細胞接種。在發酵機中生長2 2小時之 後’精由添加（5S)弟二丁基3 -嗣基-5,6 -二幾基己酸g旨而 開始生物還原反應，發酵盤中的二者引入3.75毫升，另二 者引入5毫升。 此反應持續7 8小時直到基質100%轉化。此期間内，對 培養物施以50么_萄糖溶液，施用率是克葡萄糖/升培 養物/小時，以維持細胞活性及提供還原力來源。離心移 除細胞而使反應中斷。回收之無細胞的上層清液中恭加氣 -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1240753 A7 _____B7 五、發明説明（11 ) 化鈉，直到最終濃度是20% (重量/體積），此混合物以等 體積的乙腈萃取三次。乙腈萃出液以無水硫酸鈉乾燥，在 迴轉式蒸發機（水浴溫度45。〇中於低壓移除溶劑，得到黏 稠的淡黃色油。各反應的產物鍟定證實其爲（3R，5S)第三 丁基3,5,6-三羥基己酸酯，各樣品的非鏡像立體異構過量 列於下表中： 實驗 非鏡像立體異構物過量（％) 1 99.6 2 99.6 3 99.4 4 99.6 實例4 (3R，5S)第三丁基3,5,6-三羥基己酸醋之製備 Angusta酵母菌NCYC R230 ( 1995年5月18曰由布達佩斯 協定儲備）於Braun Biostat Q多重奁酵系統中於下列營養基 (每升）中生長：葡萄糖20克；硫酸銨10克；酵母萃出物 (Oxoid) 2 克；MgS04.7H20 1.2 克；KH2P04 0.69 克；K2S〇4 0·21 克；FeS04.7H20 0.05 克；H3P〇4 (濃縮）1 毫升；消泡 劑（EEA 142 foammaster) 0.5毫升，微量元素溶液1毫升（每 升的此溶液含 Ca(CH3C02)2 2.85 克、ZnS04.7H20 〇·1 克、 MnS04.H20 0..075,克、CuS〇4.5H20 0.02 克、濃硫酸 1 亳 升）。 1個發酵盤中引入250毫升營養基並壓熱無菌化。使用 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1240753 A7 _____B7 五、發明説明（12 ) 2N氫氧化鈉溶液將pjj調整至5·〇，溫度設定爲28°C，空 氣流設定於2 5 0毫升/分鐘，撥動速率設定於1200 rpm。 發酵器以2.5毫升細胞於製自angusta酵母菌NCYC R320洋 菜盤的無菌去離子水中之释浮液培養。生長1 7小時之 後，藉由添加6.36克（5 S)第三丁基3-酮基·5,6-二羥基己 酸醋之水溶液而開始生物還原反應。同時葡萄糖進料以2 克葡萄糖/升小時的速率引至發酵器中。
此反應持續7 8小時直到棊質96%轉化。以HPLC (Hichrom S5 CN-250A 管柱，溫度 35°C，流動相：TF A 水 落液（0.1%):乙腈= 95:5，流率：1毫升/分鐘，注射體積 5毫升’折射指數偵測器）偵測起始物和產物。 藉由於4000 X g離心2 〇分鐘移除細胞而中止反應。使用 2MNaOH將回收之無細胞的上層清液的pfj調整至7.5。 MgS〇4.1.6H2〇 (以無水物計15% (重量/體積溶解於無細 胞的上層清液中，所得溶液以等體積的2 _戊酮萃取兩 次。收集溶劑相並於在迴轉式蒸餾機中於451、低壓下移 除溶劑，得到橘色黏稠油。其再溶解於5 〇毫升無水、經 蒸館的2 -戊酮中，並藉迴轉式蒸發機移除溶劑，得到第 三丁基3,5,6-三羥基己酸酯（5 08克，8〇%產率）。以下述方 式測定鏡像立體異構物過量％ ;第三丁基3,5,6_三羥基己 酸醋樣品（30毫克）藉由於室溫在過量三氟醋酸中反應至 少1 0分鐘而衍生化，於無水氮流下移除過量酐，殘留的 油以二氣甲烷（1毫升）稀釋。樣品以Chiralcel Dex CB管柱 (25米）於140 C(等溫）分析。鏡像立體異構物於ΐ4·4分鐘 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇父297公1) 1240753 A7 B7 五、發明説明（13 ) 沖提出（3R，5S鏡像立體異構物）及於15.7分鐘沖提出 (3S，5S鏡像立體異構物）。以此方法測得此樣品的鏡像立 體異構過量％是99.7%。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1240753
    A BCD 物， 其中 X代表式-(CH2)n-基團，其中11為1至4 ; R代表c i _ 6烷基； R”代表G·6烷基、乙烯基或異丙烯基， R’代表Ci-6烷基。 i 2. 根據申請專利範圍第Μ之方法，其中，χ代表式-d 基團。 3. 根據申請專利範圍第U2項之方法其巾，R"代表乙 烯基或異丙烯基。 4. 根據申請專利範圍第15戈2項之方法，其中r，代表甲基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中，式⑺或⑷ 化。物與具有微生物性質的有機體（選自白僵菌屬、畢 赤酵母菌屬、念珠菌、Kluyver〇myces或有抱圓酵母菌屬 或自其萃出的酵素）接觸而還原。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中，式⑺或⑷化 合物藉由有機體（選自angusta酵母菌、嗜甲醇酵母菌、 guillermondii 念珠菌、cadsbergensis 酵母菌、 trehalophila 酵母菌、Kluyver〇myces 如卿⑻⑽和 hansenii酵母菌或自其萃出的酵素）接觸而還原。 7_根據申請專利範圍第5項之方法，其中，使用完整細 胞。 8.根據申請專利範圍第5項之方法’其中’式（2)或（4)化 合物於pH 4至5還原。 -2 - 1240753 A8 B8 申明專利範圍 • ^人申請專利範圍第1或2項之方法，其中，式（2)或（3) ^物於有酵素（選自豬胰脂解酶、cylindracea念珠菌脂 〜秘、螢光假單胞菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份和 知自Humicola lanuginosa的脂解酶）存在時酯化。 根據申巧專利範圍第1或2項之方法，其中，式R”-〇· c〇R，化合物是乙酸乙稀酯。 大 種用以製備式（5 )化合物的方法 X (X)—C〇2R 式5 包括： a) 藉由根據前述申請專利範圍之方法製備式 人 物； 。 b) 使式⑴化合物與2,2_二甲氧基丙烷反應而形成丙酮 化合物；及 C)移除R’-(C = 0)-基團； 其中， X代表式-(CH2)n-基團，其中η為1至4 ; R代表C i _ 6烧基； R ’代表c i. 6烷基。 12.根據申請專利範圍第⑴員之方法，丨中，藉由以醇的鹼 性溶液處理而移除R’-(C = C〇-。 13· —種式（1 )化合物： -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1240753 Α8 Β8 C8 D8 申Μ專利範圍 OH OH R’rg/〇vkA(x)—c〇2R 式1 其中’ Rf是CH3，R是C i-6烷基，X是-(CH2)n·且n是1至 4 〇 14.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中，r是第三丁 基，X 是-ch2-。 15· 一種用以製備式（1 )化合物的方法 OK OH R，一 7〇^AA(x)—CC)2R 〇 式1 其包含在式R”_0_C0R，化合物和脂解酶或水解酶存在 時’式（3 )化合物之酯化反應， OH OH\ h〇v-^V^(X)—co2r 式3 藉此形成式（1)化合物： 其中， X代表式-(CH2)n-基團，其中η為1至4 ; R代表Cb6烷基； R代表Ci_6烧基、乙婦基或異丙埽吴， Rf代表Ci.6烷基。 -4- 1240753 B8 C8 D8
    16. —種用以製備式（4 )化合物的方法
    其包含在式R -0-COR1化合物和脂解酶或水解酶存在 時，式（2 )化合物之酯化反應，
    藉此形成式（4 )化合物： 其中， X代表式- (CH2)n -基團，其中^為1至4 ; R代表Ci_6烷基； R”代表Ci_6烷基、乙烯基或異丙烯基， R’代表Ci.6烷基。 17.根據申請專利範圍第i 5或i 6項之方法，其中，：r，是 CH3，R是第三丁基，X是_CH2-。 18·根據申請專利範圍第i 5或i 6項之方法，其中，r，，是乙 烯基或異丙烯基。 ~ 19·根據申請專利範圍第1 5或1 6項之方法，甘士 你主 7古，其中，酵素選 自豬胰脂解酶、cylindracea念珠菌月旨艇# ^ τ 7 οσ — 如解酶、螢光假單胞 菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份釦ρ ώ , 177 和传自 Humicola lanuginosa的脂解酶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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