ES2234323T3 - Procedimiento para producir un precursor de simvastatina. - Google Patents
Procedimiento para producir un precursor de simvastatina.Info
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Abstract
Procedimiento para producir una lactona-diol de fórmula (3); que comprende tratar la lovastatina de fórmula (1) con una base inorgánica y un alcohol secundario o terciario para dar un triol-ácido de fórmula (2); y acidificar y lactonizar en serie el triol-ácido (2) para dar una lactona-diol (3).
Description
Procedimiento para producir un precursor de
simvastatina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir un precursor de simvastatina que
comprende desacilar lovastatina con una base inorgánica y un alcohol
secundario o terciario para dar una lactona-diol. La
simvastatina se conoce por ser un compuesto de uso como un inhibidor
de la HMG-CoA reductasa.
La tecnología de producción de la simvastatina,
hasta ahora conocida, incluye (1) el procedimiento que comprende la
hidrólisis de la lovastatina con hidróxido de litio, lactonización
para dar una lactona-diol, silización selectiva con
TBDS, acilación y desacilación (documento USP 4444784), (2) el
procedimiento en el que la sal de potasio de lovastatina se metila
directamente (documento USP 4582915) y (3) el procedimiento en el
que la monoalquilamida de lovastatina se metila directamente
(documento USP 4820850), entre otros.
El procedimiento anterior (1) requiere una alta
temperatura y un largo tiempo para la reacción de hidrólisis de
manera que tanto el rendimiento como la productividad son bajos.
Además, la silización selectiva y las posteriores etapas no son
suficientemente satisfactorias en la selectividad de la reacción de
manera que el rendimiento total no es tan alto como se desea. En el
procedimiento (2), la lovastatina de partida permanece parcialmente
sin reaccionar de manera que se requiere un procedimiento complicado
para la purificación. En el procedimiento (3), la reacción debe
llevarse a cabo a una temperatura extremadamente baja. De este modo,
todos los procedimientos tienen que mejorar mucho para una
producción a escala comercial.
Los inventores de la presente invención
investigaron para obtener una tecnología mediante la que pueda
producirse un precursor de simvastatina con alta eficacia sin usar
reactivos costosos y en condiciones comparativamente suaves y se
llegó a un procedimiento novedoso que comprende la desacilación de
la lovastatina con una base inorgánica y un alcohol secundario o
terciario para dar una lactona-diol. De acuerdo con
esto se ha desarrollado la presente invención.
De este modo, la presente invención se refiere a
un procedimiento para producir una lactona-diol (3)
que comprende tratar la lovastatina (1) con una base inorgánica y un
alcohol secundario o terciario para dar un triol-ácido (2);
acidificar y lactonizar en serie el triol-ácido (2) para dar una
lactona-diol (3).
La presente invención se describe ahora en
detalle.
La lovastatina de la fórmula anterior (1), el
compuesto de partida de la invención, puede producirse mediante un
procedimiento de fermentación usando una cepa de microorganismo que
pertenece al género Aspergillus (documento USP 4444784).
El procedimiento novedoso de la presente
invención comprende desacilar la lovastatina (1) con una base
inorgánica y un alcohol secundario o terciario y someter el
compuesto desacilado a lactozinación para dar una
lactona-diol (3).
El procedimiento de la presente invención se
lleva a cabo tal como sigue.
En primer lugar, la lovastatina (1) se trata con
una base inorgánica y un alcohol secundario o terciario para dar un
triol-ácido (2). Más en particular, la lovastatina (1) se hace
reaccionar con una base inorgánica en presencia de un disolvente de
alcohol secundario o terciario en una atmósfera inerte tal como gas
nitrógeno para dar un triol-ácido (2). La temperatura de la
reacción es de 60 a 100ºC y el tiempo de reacción es de 1 a 60
horas.
El alcohol secundario o terciario mencionado
anteriormente es preferiblemente un alcohol secundario o terciario
cuyo resto de hidrocarburo es un grupo alquilo que contiene de 3 a 8
átomos de carbono. Dicho alcohol no está particularmente limitado,
sino que incluye alcoholes secundarios tales como alcohol
isopropílico, alcohol sec-butílico y ciclohexanol y
alcoholes terciarios tales como alcohol t-butílico.
El preferido es alcohol isopropílico o alcohol
t-butílico.
La base inorgánica anteriormente mencionada no
está particularmente limitada, sino que incluye hidróxidos de
metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, etc.; y alcóxidos de metales alcalinos tales
como t-butóxido de potasio, isopropóxido de sodio,
etc. El más preferido es el hidróxido de potasio. Normalmente, la
base inorgánica se usa en una proporción de 1 a 10 equivalentes
molares con respecto a la lovastatina (1).
Entonces, el triol-ácido (2) se acidifica y se
lactoniza para dar una lactona-diol (3). Más
particularmente, la mezcla de reacción que puede obtenerse mediante
el tratamiento anterior se concentra a presión reducida y el residuo
se acidifica con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico y se extrae con un disolvente orgánico. El extracto
se concentra a presión reducida para dar un triol-ácido acidificado
(2). El triol-ácido acidificado (2) se lactoniza mediante
calentamiento en un disolvente orgánico a reflujo y el producto de
reacción se hace cristalizar a partir de un disolvente orgánico. El
sistema se filtra y se seca para dar la lactona-diol
(3). Normalmente, el triol-ácido (2) no se aísla preferiblemente,
sino que se somete a la reacción de lactonización en la forma de un
concentrado de la mezcla de reacción acidificada.
El disolvente orgánico para reflujo no está
particularmente limitado, sino que incluye tolueno, hexano, acetato
de etilo y acetato de isopropilo, entre otros. El disolvente
orgánico para cristalización no está limitado, sino que incluye
tolueno, hexano, acetato de etilo y acetato de isopropilo, entre
otros.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en más detalle y no deberían interpretarse en modo alguno
como delimitantes del alcance de la invención.
En el siguiente ejemplo (ejemplo 7), el
triol-ácido (2) y/o la lactona-diol (3) se
determinaron cualitativa y cuantitativamente mediante cromatografía
líquida de alta resolución en las siguientes condiciones (parámetros
de ajuste A).
| Instrumento: | LC-10A, Shimadzu Corporation |
| Columna: | Columna ODS, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 |
| Eluyente: | Acetonitrilo/ ácido fosfórico al 0,1% (ac.) = 100/50 (v/v) |
| Velocidad de flujo: | 1,5 ml/min |
| Detección: | 238 nm (detector UV) |
| Temperatura: | 45ºC |
El compuesto de la fórmula (3), derivado del
triol-ácido se determinó cuantitativamente mediante cromatografía
líquida de alta resolución en las siguientes condiciones (parámetro
de ajuste B).
| Instrumento: | LC-10A, Shimadzu Corporation |
| Columna: | Columna ODS, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 |
| Eluyente: | Acetonitrilo/ácido fosfórico al 0,1% (ac.) = 150/50 (v/v) |
| Velocidad de flujo: | 1,0 ml/min |
| Detección: | 238 nm (detector UV) |
| Temperatura: | 45ºC |
A una disolución de KOH (7,92 g) en 300 ml de
alcohol t-butílico se añadieron 8,09 g (20 mmol) de
lovastatina y la mezcla se agitó bajo gas argón a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Entonces, la temperatura se elevó y la
mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 4 horas. Esta
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua,
se acidificó con ácido fosfórico (pH=3,5) y se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se concentró a presión reducida para dar un
aceite de color marrón. Este aceite de color marrón se disolvió en
200 ml de acetato de isopropilo y tras la adicción de 65 \mul (1
mmol) de ácido metanosulfónico, la disolución se concentró hasta
aproximadamente 1/5 volumen a presión reducida. El residuo se lavó
con disolución acuosa concentrada de hidrógeno carbonato de sodio,
se enfrió a -20ºC y se agitó. La suspensión resultante se filtró y
se secó a vacío para dar cristales blancos. Este producto se
identificó como el compuesto del título.
A una disolución de KOH (7,92 g) en 100 ml de
alcohol isopropílico se añadieron 8,09 g (20 mmol) de lovastatina y
la mezcla se agitó bajo gas argón a temperatura ambiente durante 30
minutos. La temperatura se elevó y la mezcla se agitó adicionalmente
a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Esta mezcla de reacción
se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo, se
acidificó con ácido fosfórico (pH=3,5) y se extrajo con 200 ml de
acetato de isopropilo. Se añadieron 65 \mul (1 mmol) de ácido
metanosulfónico al extracto y la mezcla se concentró hasta
aproximadamente 1/5 volumen a presión reducida. El residuo se lavó
con disolución acuosa concentrada de hidrógeno carbonato de sodio y
se le hizo cristalizar a -20ºC. A esto le siguió filtración y secado
a vacío para dar cristales blancos. Este producto se identificó como
el compuesto del título.
Usando 2-propanol en vez del
disolvente de reacción para la desacilación usado en el ejemplo (1),
se desacilaron 8,09 g (20 mmol) de lovastatina, por lo demás, en las
mismas condiciones que en el ejemplo (1) y se acidificaron con ácido
fosfórico para preparar una disolución acuosa. El triol-ácido
producto en la disolución se extrajo usando tolueno como disolvente
de extracción. Este extracto de tolueno (305 g) se concentró a
presión reducida hasta aproximadamente 1/3 de manera que se eliminó
el agua concomitante.
Según la tecnología de producción de la presente
invención, puede producirse un precursor de simvastatina con alta
eficacia a partir de lovastatina.
Claims (4)
1. Procedimiento para producir una
lactona-diol de fórmula (3);
que comprende tratar la lovastatina
de fórmula (1) con una base inorgánica y un alcohol secundario o
terciario para dar un triol-ácido de fórmula
(2);
y acidificar y lactonizar en serie
el triol-ácido (2) para dar una lactona-diol
(3).
2. Procedimiento para producir una
lactona-diol de fórmula (3) según la reivindicación
1, en el que el alcohol secundario o terciario es
i-propanol o t-butanol.
3. Procedimiento para producir una
lactona-diol de fórmula (3) según la reivindicación
1 ó 2, en el que la base inorgánica es un hidróxido de metal
alcalino o un alcóxido de metal alcalino.
4. Procedimiento para producir una
lactona-diol de fórmula (3) según la reivindicación
3, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
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