CZ20003149A3

CZ20003149A3 - Způsob výroby simvastatinu

Info

Publication number: CZ20003149A3
Application number: CZ20003149A
Authority: CZ
Inventors: Naoaki Taoka; Kenji Inoue
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2000-12-13
Also published as: ES2234323T3; KR100672269B1; CA2320163A1; CN1493570A; EP1533308A2; SI20327B; CN1290261A; WO2000034264A1; DE69922348D1; EP1055671B1; EP1533308B1; EP1533308A3; AU1683000A; DE69922348T2; CN1226296C; US6331641B1; CZ299522B6; KR20010040760A; HUP0103021A2; JP4440476B2

Description

Způsob výroby simvastatinu

Oblast techniky . . , ,

Předmětný vynález;se týká způsobu výroby simvastatinu, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a 'sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu, který je postupně selektivně ochráněn ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylován á laktonizován odstraněním.chránící skupiny. Je známo, že simvastatin je sloučenina, kterou je možné používat jako; inhibitor HMG-CoA reduktasy.

Dosavadní stav techniky

Skupina dosud známých technologií výroby simvastatinu 'zahrnuje, mimo jiné, (1). způsob zahrnující hydrolýzu -lovastatinu hydroxidem lithným, laktonizaci za vzniku diolu obsahujícího laktonovou-skupinu, selektivní silylaci terč. butyldimethyisilanem (TBDS)_r acylaci a desilylaci, který byl popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 4444784,, (2) způsob, který zahrnuje přímou methylaci draselné soli lovastatinu, který byl popsán, v patentu Spojených států amerických číslo US 4582915 a (3) -způsob, který zahrnuje přímou methylaci monoalkylamidu lovastatinu, který byl· popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 4820850. . .

Hydrolýzu ve výše uvedeném způsobu (1) je třeba provádět při vysoké teplotě a po dlouhou dobu, takže jak výtěžek, tak produktivita tohoto způsobu je nízká. Dále je tento způsob komplikován tím, že stupeň selektivní silylace a následující ·· * *· ·· • · · · · • · · ··

• · stupně nejsou dostatečně selektivní, takže není dosahováno požadovaného celkového výtěžku produktu. Při shora uvedeném způsobu (2) zůstává v reakčni směsi přítomna část nezreagovaného výchozího lovastátinu, takže je produkt třeba přečistit poměrně komplikovaným způsobem. V případě uvedeného způsobu (3) je třeba reakci provádět při mimořádně nízké teplotě. Aby bylo tedy možné výše uvedené způsoby používat v komerčním měřítku, je třeba ve všech případech provést výrazná zlepšení. ,

Podstata vynálezu i

Při zkoumání možnosti výroby simvastatinu, která by probíhala s vysokou účinností a bez použití nákladných činidel za relativně mírných podmínek, byl nalezen nový způsob, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem, selektivní ochránění vzniklého diolu. obsahujícího laktonovou skupinu ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylaci a stupeň, ve kterém dochází k souběžnému odštěpení chránící 'skupiny a laktonizaci za vzniku simvastatinu. Uvedený způsob výroby simvastatinu je předmětem tohoto vynálezu..

Předmětný vynález se tedy týká’ způsobu výroby simvastatinu vzorce (6), -

(6) r

• · · » · · « který zahrnuje reakci lovastatinu vzorce (1) s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou .skupinu vzorce (2);

^H°V^COaH

(2) postupné Okyselení a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu· (2) za vzniku dioluobsahujícího laktonovou skupinu vzorce (3);

(3) fcfc ♦ fc · · » · · .fc · ·. · · ·. . ♦ fcfc · ·

N<

reakci triolu,obsahujíčího karboxylovou skupinu (2) nebo diolu obs.áhúj ícího laktonovou skupinu (3)' s,.'kyselinou a , , sloučeninou_obecného vzorce (RO) ₂CR⁵R'’ ’ kde, - . - ,

R je nižší alkylová skupina.obsahujicí 1 a , 8 atomů uhlíku;R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou atomy vodíku,‘ nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů' uhlíku, nebo arylové 'skupiny • nebo aralkylové skupiny, které mohou být substituovány, nebo ’

R¹ a R² spolu móhou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh za vzniku derivátu triolu Obsahujícího karboxylovou skupinu obecného vzorce (4) ; . _;

ve kterém R, R¹ a R² máji shora uvedený význam, reakci derivátů·triolu obsahujícího karboxylovou (4) s. 2,2-dimethylbutyrylchloridem za vzniku derivátu simvastatinu obecného vzorce' (5); ·

ve' kterém R> R¹ a R² mají· shora uvedený význam;

a reakci derivátu simvastatinu (5) s kyselinou v protickém rozpouštědle za vzniků simvastatinu (6) .

Předmětný vynález’se 'dále týká způsobu výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3), který 'zahrnuje reakci lovasťatinu (1) s anorganickou zásadou’a sekundárním/nebo terciárním alkoholem za vzniku trioluobsahujícího karboxylovou skupinu (2), postupné okyselení a laktonizaci triolu, obsahujícího, karboxylovou skupinu (2) za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3).. \ ·.

Předmětný vynález'. sé^; dále, týká způsobu výroby derivátu triolu-obsahujícího karboxylovou skupinu (4), který zahrnuje reakci triolu.obsahujícího karboxylovou skupinu (2) nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3) se sloučeninou obecného vzorce (RO)2CR^XR², ve které R, R¹ a R² mají • · shora uvedený význam, za vzniku derivátu triolu obsahujícího, karboxylovou skupinu (4). · Předmětný vynález se dále týká Způsobu výroby derivátu simvastatinu (5), který zahrnuje reakci derivátu triolu obsahujícího, karboxylovou skupinu (4) s 2,2-dimethylbutyrylchloridem'za vzniku derivátu simvastatinu (5) .

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby simvastatinu, který zahrnuje reakci derivátu simvastatinu (5) s protickým rozpouštědlem a kyselinou za vzniku simvastatinu (6).

Konečně se předmětný vynález týká derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4) a derivátu, simvastatinu (5). . . ,

Lovastatin, jehož vzorec byl výše uveden pod číslem (1), a který se používá jako výchozí sloučenina při způsobu výroby podle předmětného vynálezu, je možné vyrábět způsobem popsaným v patentu Spojených států amerických číslo. US 4444784, který zahrnuje fermentaci kmene mikroorganismů náležejícího do rodu ňspergillus.

Nový způsob výroby podle předmětného vynálezu zahrnuje deacylaci lovastatinu (1) anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem· a laktonizaci získané, deacylované sloučeniny za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3)., selektivní ochránění ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylaci a odštěpení chránící skupiny spojené s laktonizaci za vzniku simvastatinu shora uvedeného vzorce (6), přičemž celý tento proces probíhá s vysokou ·· ·· ·· ·· .·· ·····«·*··· ·

Ί ,»♦···· · · · · · ·············· • ········· «····· ···· ·· ·· . * - >· . účinností a jeho podrobný popis je uveden v následujících.

_x / ' . :

odstavcích.

Nejprve je lovastatin (1) ponechán reagovat s anorganickou: zásadou a sekundárním nebo terciárním al-koholem ža vzniku, triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (2).. Konkrétně reaguje lovastatin-(1) s anorganickou zásadou v přítomnosti rozpouštědla, kterým.je sekundární nebo terciární alkohol, v inertní atmosféře, .jako je dusíková atmosféra, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (2). Reakce probíhá při teplotě 60 až 10Ό °C po dobu 1 až 60 hodin.

Uvedeným sekundárním nebo terciárním alkoholem je výhodně sekundární nebo terciární alkohol, ve kterém uhlovodíkovou část tvoři alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku.

' Skupina takovýchto alkoholů zahrnuje sekundární alkoholy, jako je isopropylalkohol, sek. butylalkohol a cyklohexanol, a ‘ terciární alkoholy, jako je terč..butylalkohol, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Výhodně se používá isopropylalkohol nebo terč.-butylalkohol.

Skupina shora uvedených, anorganických zásad zahrnuje hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.; a alkoxidy alkalických kovů, jako je terč. butoxid draselný, isopropoxid sodný atd., bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Výhodněji se používá hydroxid draselný.. Uvedená anorganická zásada se obvykle používá v množství od 1 do 10 molárních ekvivalentů lovastatinu (1).

Dále je získaný triol obsahující karboxylovou skupinu (2) okyselen a laktonizován za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3). Konkrétně je reakční směs získaná při shora popsané reakci zahuštěna při sníženém tlaku a zbytek je okyselen anorganickou kyselinou, jako je kyselina' • · · · · chlorovodíková a kyselina sírová, a extrahován organickým rozpouštědlem. Zahuštěním extraktu při sníženém tlaku je získán okyselený triol obsahující 'karboxylovou skupinu (2), k jehož laktonizaci dochází zahříváním v organickém rozpouštědle pod zpětným chladičem (refluxováním), přičemž vzniklý produkt je ponechán vykrystalizovat z organického rozpouštědla. Krystalický produkt je poté ze směsi odfiltrován a usušen, čímž se získá diol obsahující laktonovou skupinu (3). Obvykle výhodně nedochází k izolaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (2), ale tento triol je podroben laktonizační reakci ve formě koncentrátu shora popsané okyselené reakční směsi.

Skupina organických rozpouštědel používaných pro zahřívání pod zpětným chladičem (refluxování) zahrnuje mj. toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Skupina organických rozpouštědel používaných pro .krystalizací zahrnuje mj . toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát., opět bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Dále dochází V organickém rozpouštědle k reakci triolu obsahujícího karboxylovou. skupinu (2) nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3) s kyselinou a ketalem nebo acetalem za vzniku'derivátu triolu obsahujícího‘karboxylovou skupinu (4). Reakce probíhá při teplotě,od 20 do 60 °C po dobu 1 až 10 hodin. ’.···'

Obecným vzorcem (RO) ₂CR¹R² uvedeného ketalu nebo acetalu se rozumí dialkoxyketal nebo acetal. V.uvedeném obecném vzorci představuje R nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč. butylová skupina atd., přičemž výhodně je R methylová

Μ . ' ··.

» · · · • · ··’

-·· ·9 ► -· · 1

I * · <

V · · <

» .’· · 4 ·· ··

-.skupina. Substituenty” R.¹ a R² mohou být stejné nebo ,různé a každý z nich představuje atom vodíku; nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, například methylovou . skupinu,.ethylovou·skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu,. butylovou skupinu, terč. butýlovou -skupinu atd.; arylovou”skupinu, která může být substituována, 'jako je fenylová' skupina,.p-chlorfenylová skupina’átd.; nebo aralkylovou -skupinu, jako je benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina atd., nebo substituenty R¹ a R² spolu mohou být 'svými volnými konci ;spojeny a, tvořit kruh. Výhodně oba substituenty R¹ a R^? představují methylovou' skupinu’. Ketal nebo acetai by měl teoretický být používán V ekvimolárním množství’ k diolu obsahujícímu laktoncvou skupinu _s (3), ale ve , skutečnosti se používá v množství“.*‘od I do 10 molárních .ekvivalentů. ' ' - ‘Jako příklad výše uvedené kyseliny' je možné uvést kyselinu p-toluensulfonovou, methánsulfonovou kyselinu, kamforsulfonovou kyselinu, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu ..sirovou, přičemž všechny tyto kyseliny fungují v reakční směsi jako katalyzátory a používají se v množství od 0,01 do 1-molárního ekvivalentu diolu Obsahujícího laktonovou skupinu* (3) .

-Výše uvedeným, organickým rozpouštědlem by mělo být takové rozpouštědlo, které nemá*nepříznivé účinky na průběh reakce a zároveň je vybráno ze skupiny zahrnující například methylenchlorid, aceton, toluen, hexan, ethylacetát, methylterc. butylether atd.., bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Po skončení reakce je obvykle reakční směs neutralizována zásadou, jako je pyridin, a zahuštěna při sníženém tlaku,

• ·

999 · · ··· · ·· 99 ·· ··

9 9 · * 9 · ·· '9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9· 99 99 přičemž se získává produkt, kterým je derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4).

Tento derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4) dále reaguje s 2,2-dimethylbutyrylchloridem v přítomnosti organické zásady a terciárního aminu za vzniku derivátu simvastatinu (5). Reakce probíhá při teplotě Od 40 do 120 °C po dobu 1 až 100 hodin. ' ,

Uvedená organická zásada je vybrána ze skupiny zahrnující,, mimo jiné, pyridin, 2-pikolin, 3-pikolin a 4-pikolin, bez jakéhokoli omezení na tento výčet,. Shora uvedený terciární amin je vybrán ze skupiny zahrnující- 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinopyridin apod., bez omezení na uvedené příklady. Tyto sloučeniny se používají v množství od 10 do 60 molů, respektive.od 0,01 do 1 molu, vztaženo na derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4).

Takto získaná reakční směs se zahušťuje při sníženém tlaku a následně je naředěna organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promyta kyselinou a nakonec znovu zahuštěna při sníženém tlaku, čímž je získán derivát simvastatinu (p).

. Posledním: stupněm je reakce tohoto, derivátu ' simvastatinu (5) s kyselým katalyzátorem- a protickým rozpouštědlem, výhodně malým množství vody, v organickém rozpouštědle, přičemž dochází k přeměně·.tohoto derivátu na simvastatin (6). Reakce probíhá při teplotě od 20 do 60 °C po dobu 1 až 10 hodin.· . Uvedený kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny zahrnující, mimo jiné, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, methansulfonovou kyselinu, kamforsulfonovou kyselinu a kyselinu trifluoroctovou, bez omezení na uvedený výčet, přičemž tento kyselý katalyzátor se používá v množství od 0,01 do 1 molu na mol derivátu simvastatinu (5).

* M¹ • · - ··

I · · · • · · • í ··

9? . ·· x·· . ·· $·,.·♦.· ♦ -Φ < * • · ·· · t · · ·· ·· · · · · · · • · · · · · · . · • · · · · < * * . Objem použité vody se pohybuje od 1 do 100 procent obj.emu použitého organického rozpouštědla. , .

Shora uvedené organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující acetonitril, tetrahydrofuran (THF), methanol apód., bez omezení- na tyto příklady. . ý

Druh shora uvédeného protičkého rozpouštědla rovněž není nikterak omezen, takže toto protické rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující, vedle vody i methanol, ..ethanol, • n-propa.nol, isopropylalkohol atd. .

Po zahuštění získané reakční směsi při sníženém tlaku· dochází postupně ke krystalizací zbytku z organického rozpouštědla, jako je cyklohexan, odfiltrování vzniklých

K ¹ krystalů a jejich. sušeni, čímž jé získán simva.statin (6).

Příklady provedení vynálezu . ' , Následující příklady· jsou zde uvedeny za účelem dalšího ' vysvětlení předmětného, vynálezu aniž by jakkoli omezovaly jeho , rozsah*. '

V následujících příkladech '(konkrétně v příkladech 7,

8a 9) byl kvalitativní' a kvantitativní obsah triolu obsahujícího karboxylovou, skupinu (2·) a/nebo diolu. obsahujícího laktonovou skúpinu (3) stanovován, pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie za následujících podmínek . (nastavení parametru A). .

Nastavení parametrů A * , '

Přístroj: LC-10A, výrobce Shimadzu Corporation ’*· '«

Kolona:' Kolona ODS, výrobce Nakalai-Tesque, náplň

Cosmosil; 5C18-AR-300 »· 99 ·· 99 • 9' 9 · 9' * 9 . · • • 99 9 9 9 9 • ·· 9 9 9 99 · • 99 9 9 99 9

9 9 9' '9·' 9 9

E.luční, soustava: Acetonitril/0/1 % vodný roztok kyseliny

- ·,/ fosforečné v poměru 100 objemových dílů/50 objemovým dílům Průtok: 1,5 mililitru/minutu

Detekce: UV detektor pracující při vlnové délce

238 nanometrů

Teplota: 45 °C

.. Kvantitativní obsah sloučenin vzorců-(3), (4), (5) á (6) odvozených od triolu obsahujícího karboxylovou skupinu byl stanovován pomocí ₍vysokoúčinné kapalinové chromatografie za . následujících podmínek '(nastavení parametrů ;B) .

Nastavení parametrů B ·.·. ,_t .··/'.· -

Přístroj: . LC-10A, výrobce.Shimadzu Corporation

Kolona: Kolona ODS, výrobce Nakalai-Tesque, náplň

Cosmosil5C18-AR-300

Eluční soustava:. Acetonitril/0, Γ %’vodný roztok kyseliny fosforečné ’,v poměru. 150 objemových dílů/50 .-objémovým dílům

Průtok: 1,0 mílilitr/mihutu .

Detekce: UV detektor pracující při vlnové délce .

238 nanometrů ’’ .

Teplota: · '' 45 °C . ·'

Příklad 1 ' .. ' ' ’ ·'' ·’ · ·.·<. i· '··',·

Diol obsahující laktonovóu-skupinu vzorce (3)

K roztoku 7,92 gramu hydroxidu-draselného (KOH) ve 300 mililitrech terč. but-ylaikohoiu bylo'přidáno 8, 09 gramu ••a ·· • · · · • · · • ··· • · · · '· · ·* ·· ·· *· • · · · · ·· · • · ·· · · · · • ·· ··· · · · • · · · · · · · • C ·· ·· 9· (20 milimolů) lovastatinu a tato' směs byla 3Ό minut míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Poté byla zvýšena ' teplota a směs byla 4 hodiny míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl opět při sníženém tlaku zahuštěn a byl získán hnědý olej, který byl následně-rozpuštěn v 200 mililitrech isopropylacetátu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně byl zahuštěn při sníženém tlaku na přibližně 1/5 svého původního objemu. Tento zbytek byl promyb nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ochlazen na teplotu -20 °C a míchán. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná .o požadovaný produkt. ''

Příklad 2

2,2-Dimeth'yl-6 (Rj - (2- (8- (S) -hydroxy-2 (S) , 6 (R) -dimethyl1,2, 6, 7, 8,8a(Rj-hexahydronaftyi-l(S))ethyl)-4(R)’(methylóxykarbonyl) methyl-1, 3-dioxan* (sloučenina vzorce (4·) )

K roztoku 1,62 gramu (5 milimolů) diolu obsahujícího laktonovou skupinu v 25 mililitrech methylenchloridu bylo přidáno 3,69 mililitru (30 milimolů) -2, 2-dimethoxypropanu a 48 miligramů· (0,25 milimolů) p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá reakční směs byla^-1 hodinu míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční'směs byla zneutralizována pyridinem, zahuštěna při sníženém tlaku a získaný koncentrát byl přečištěn chromatografií na sloupci ·· »· 99 ·· ·* *· • · · · · · 9 9 9 .99,9 • · 9 9 9 99 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 4 · * · · · · ·

999 9 9 99 9-9 99 99 silikagelu. Byl získán čirý olej, jehož analýzou bylo zjištěno, že.se jedná o požadovaný produkt.

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 0,89 (d, 3H) , 1,1-1,9 (m, 16H),

1.2 (d, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H) , 3,65 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H) ,

4.2 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) , 5,5 (bt, IHj', 5,78 (dd, 1H) ,

6, 0' (d, 1H) .

Příklad 3

2.2- Dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)2(S),6(R)-dimethyl-1,2, 6, 7,8,8a(R)-hexahydronaftyl1(S))ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl-1,3-dioxan (sloučenina vzorce (5))

K roztoku 1,96,gramu (5 milimolů) - 2,2-dimethyl-6 (R) - (2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2, 6, 7, 8, 8a(R)hexahydronaftyl-1(S))ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl1.3- dioxanu v 16,2 mililitru (40 milimolech) pyridinu bylo přidáno 122 miligramů (1 milimol)’ 4-dimethylaminopyridinu a

2, 69 gramu (20. milimolů) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6 hodin míchána při teplotě 100 °C. Směs byla zahuštěna při sníženém tlaku a naředěna ethylácetátem.

Organická vrstva byla promyta 10 procentním vodným roztokem kyseliny citrónové a· zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu. Byl získán čirý olej, jehož analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt. ,

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H) , 0, 89 (d, 3H) ,

1,08 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,12 (s., 3H) ,

1,2-1,7 (m, 11H),1,35 (s., 3H) , 1,45 (s., 3H) , 1,88-2,6 (m, 5H) , • ·

··· » ·' « φ

Φ · · · • « · 4 φ Φ Λ Φ

Φ · · · ·· ··

3,65 (s, 3Η) , 3,7. (m, 1Η) , 4,3 (m, 1Η) , 5,3 (m, 1Η) 5,5 (bt, 1Η) , 5,78 (dd, 1Η) , 6,0 (d, 1H) .

Příklad 4

Simvastatin (sloučenina vzorce (6))

K roztoku 2,45 gramu (5 milimolů) 2,2-dimethyl-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl1, 2, 6,7,8,8a (R)-hexahydronaftyl-1(S) )ethyl)-4(R)(methyloxykarbonyl)methyl-1,3-dioxanu ve 45 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 5 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla 4·'hodiny míchána při teplotě . místnosti. Reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, extrahována cyklohexanem a zahuštěním, extraktu došlo k jeho krystalizaci. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, žé se jedná 6 požadovaný produkt . ·

Příklad 5

Diol obsahující laktonovou· skupinu., (sloučenina vzorce (3) )

K roztoku 7,92 gramu hydroxidů draselného (KOH) ve 100 mililitrech isopropylalkoholu bylo přidáno 8,09 gramu (20 milimolů) lovastatinu a tato směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Poté byla zvýšena teplota a směs byla 4 hodiny míchána a ..refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při. sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována • ·

S?

• · « » · ·· » · · « » · · I • · e e

200 mililitry isopropylacetátu. K extraktu bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně

- byla směs zahuštěna při sníženém tlaku·na přibližně 1/5 svého původního objemu. Zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ochlazením na teplotu -20 °C byl ponechán zkrystalizovat. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt. ' .

• - Přiklad 6

Simvastatin (sloučenina vzorce (6)) '

K roztoku (5 milimolů) bílých krystalů diolu obsahujícího laktonovou skupinu, jejichž příprava.byla popsána v příkladu 5, ve 25 mililitrech- methylenchloridu bylo přidáno 3, 69 mililitru (30 milimolů) 2,2-dimethoxypropanu a 48 miligramů (0,25 milimolů) p-toluensulfonové kyseliny a směs . byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. K této reakční směsi byl před jejím zahuštěním při sníženém tlaku přidán pyridin.

K roztoku zbytku, který byl.získán v předcházejícím stupni, v 16,2 mililitru (40 milimolech) pyridinu bylo přidáno 122 miligramů (1 milimol) 4-dime’thylaminopyridinu a 2,69 gramu (20 milimolů) ·2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6 hodin míchána při teplotě 100 °C. Směs byla zahuštěna při sníženém tlaku a nařéděna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10 procentním vodným roztokem kyseliny citrónové a zahuštěna -při sníženém tlaku. ) • e · • · · · · · · · · · · · · • · · · · • ··· · · ·· • · · ··· ···· ······ ·· .· ·® ··

K roztoku takto získaného zbytku ve 45 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 5 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána 4 hodiny při teplotě, místnosti, zahuštěna při sníženém tlaku a extrahována cyklohexanem. Zahuštěním extraktu došlo k jeho krystalizaci, vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

Příklad 7 2.2- Dimethyl-6 (R).- (2- (8- (S) -hydroxy-2 (S) , 6 (R) -dimethyl1,2, 6, 7,-8, 8a (R)-hexahydronáftyl-1 (S)) ethyl)-4 (R) (methyloxykarbonyl)methyl-1,3-dioxan (sloučenina vzorce (4))

Bylo deacylováno 8,09 gramu (20 milimolů) lovastatinu za stejných'podmínek jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit 2-propanol, a okyselením kyselinou fosforečnou byl připraven vodný roztok. Produkt, kterým byl triol obsahující karboxylovou skupinu, byl z tohoto vodného roztoku extrahován toluenem a získaný toluenový extrakt, jehož hmotnost byla 305 gramů, byl zahuštěn při sníženém tlaku na přibližně 1/3 svého původního množství, takže byly odstraněny zbytky vody přítomné v tomto extraktu. Poté bylo k takto zahuštěnému extraktu přidáno 12,5 '.gramu (120 milimolů)

2.2- dimethoxypropanu. Výsledná.směs,byla míchána 1 hodinu při teplotě.místnosti v dusíkové atmosféře. Jednu hodinu od počátku reakce byl ze směsi odebrán vzorek, který byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), aby se potvrdilo, že došlo k vytvoření požadovaného derivátu triolu obsahujícího·karboxylovou.skupinu (sloučeniny

1.8 » · 9 <

·· ·· vzorce (4)) v minimálně 90 procentním výtěžku. Reakční směs byla neutralizována'pyridinem, naředěna vodou a míchána, aby došlo k extrakci pyridiniové soli p-toluensulfonové kyseliny, methanolu a acetonu, vznikajících jako, vedlejší produkty, do vodné fáze. Oddělený toluenový roztok byl při sníženém tlaku' zahuštěn, čímž došlo k odstranění vody a zbytkového , dimethoxypropanu přítomných v tomto roztoku, a bylo získáno 80,1 gramu toluenového roztoku požadovaného derivátu triolu obsahujícího karboxylovoú skupinu, (sloučeniny vzorce (4)).

Příklad 8

2,2-Dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)- (2,2-dimethylbutyryloxy)2 (S) , 6 (R) -dimethyl-1,2, 6,'7, 8, 8a (R) -hexahydronaftyl1(S) )ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl-1,3-dioxan (sloučenina vzorce (5))

Ke -40,0 gramům toluenového roztoku derivátu triolu obsahujícího .karboxylovoú skupinu (sloučeniny vzorce (4)), získaného v příkladu 7, bylo přidáno 15,8 gramu (200 milimolů) pyridinu, 122 miligramů (1 milimol) 4-dimethylaminopyridinu a 5,38 gramu (40 milimolů) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6, hodin míchánapři teplotě 100 °C. Po šesti hodinách,od zahájení-reakce byla část reakční směsi kvantifikována vysokoúčinnou kapalinovou, chromatografii (HPLC) , aby se potvrdil vznik požadovaného derivátu -simvastatinu (sloučeniny (5)) s alespoň 70 procentním stupněm konverze. Po osmi hodinách od počátku'reakce byla ke směsi přidána voda a směs byla míchána další tři hodiny při teplotě místnosti, aby došlo k rozložení zbývajícího chloridu kyseliny na odpovídající karboxylovoú kyselinu. Tento vodný roztok byl « 4 '19

I »44

4 > « » «

4 oddělen, čímž došlo k odstranění ve vodě rozpustných nečistot, včetně uvedené karboxylové kyseliny a pyridinu. Zbylý organický roztok byl dále třikrát promyt vodou a bylo získáno 42 gramů toluenového roztoku požadované sloučeniny (sloučeniny (.5) ) , který obsahoval do 1 procenta zbytkového pyridinu.

Příklad 9

Simvastatin (sloučenina vzorce (6)) . K 20 gramům toluenového roztoku derivátu simvastatinu· (sloučeniny (5))' získaného v příkladu 8 bylo přidáno 20 mililitrů 1 Ň kyseliny chlorovodíkové a směs byla intenzivně míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po deseti hodinách bylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) potvrzeno, že výchozí .derivát simvastatinu (sloučenina (5)) v podstatě zcela zreagoval a po přidání 200 mililitrů toluenu byla oddělena vodná· vrstva. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté bylo ke směsi přidáno 38 miligramů.(0,2 milimolu) · . p-toluěnsulfonové kyseliny a zahříváním a refluxováním v dusíkové atmosféře byla zahájena laktonizační reakce. Po šesti hodinách byla odebrána část reakční směsi, která byla analyzována vysokoúčínnou kapalinovou chromatografií. Výsledky této' analýzy ukázaly, že požadovaný simvastatin vznikl se stupněm konverze minimálně 95 procent. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda, kterou byla směs zároveň za míchání promyta. Toluenová· fáze byla zahušťována do okamžiku, kdy došlo k oddělení krystalů simvastatinu ze směsi.

V okamžiku, kdy byl zaznamenán počátek krystalizace, byla směs

ochlazena na teplotu 5 °C a vakuovou filtrací byl ze směsi připomínající suspenzi oddělen pevný materiál, který byl promyt toluenem a sušen ve vakuu při teplotě 50 °C. Analýzou tohoto usušeného produktu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii bylo zjištěno, že se.jedná o simvastatin, jehož’ čistota byla 93 procent.

Podle způsobu výroby, který je předmětem tohoto vynálezu, je možné z lovastatinu vyrobit š vysokou účinností simvastatin, který nachází široké uplatnění jako inhibitor HMG-CoA reduktasy. ‘ ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby diolu obsahujícího .laktonovou'skupinu vzorce (.3);

h₃c (3) vyznačující se tím, že zahrnuje reakci lovastatinu vzorce (1) s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (2);

.(1) ·· . ·· • * · · • · v · • X · · · * • · • 9 · · · 9

99 99

9 · 9 >·

9 ·' ·· 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 , .9 9 „ • « 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 · 9 9

9» 9 O ř;

i· ξ

Γ $

ř· a postupné okyselení a'laktonizaci triolu obsahujícího · karboxylovou skupinu /(2) za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3) .

2. Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu ' vzorce (3) podle, nároku 1 vyznačující se tím, že uvedeným sekundárním nebo terciárním alkoholem je isopropylalkohol nebo terč. butylálkohol.

3. . Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce,(3) podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že uvedenou anorganickou zásadou je hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu.

4. . ·· Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce (3) podle nároku 3 vyznačující se tím, že hydroxidem alkalického kovu je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

5, Způsob výroby derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (4);

i ·· ••i' Β·^ -·· • Β' · ί · « * - • « Β β _·· • · ’····· Β Β » . · Β Β Β ···· . · Β Ββ ΒΒ » · Β β

Β «·'

5” Β • ·

Β ·

Β * Β « kde .

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až

8 atomů uhlíku;

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou atomy , 'vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující

1 až 8 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, které mohou být substituované, nebo

R¹ a R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (2) nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce (3) s kyselinou a sloučeninou obecného vzorce' (RÓ) ₂CR¹R² kde substituenty R, R¹ a R²mají shora uvedený význam, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4) (3) .

Způsob výroby derivátu simvastatinu vzorce (5);

(5) i

·· ♦· • · · · • · · • ··· • 9 ·«·· ·· • ·. · * • · · · • . · ·· • · · · • · · · ·· ·· »· ·Φ • · · · • · · 9 • · · · • · · 9

9 9 9 9 kde'

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až

8 atomů uhlíku;

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou atomy vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, které mohou být substituované, nebo

R¹ a ,R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh, 'vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (4) s 2,2-dimethylbutyrylchloridem za vzniku derivátu simvastatinu. (5);

substituenty R, R¹ a R² mají shora uvedený.význam.

(4) ·· ··' • · · • · fcfc • · · • · · ·« ·· ·· _ ·0 • - · · · • · · · • · · · · • · · · • fc fcfc

7. Způsob výroby simvastatinu vzorce (6);

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu simvastatinu vzorce (5) s protickým rozpouštědlem a kyselinou za vzniku simvastatinu (6);

R¹ kde

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až

8 atomů uhlíku;

- R¹ a R‘ mohou být stejné nebo různé a jsou atomy t

vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující

1 až 8,atomů uhlíku, nebo arylové skupiny

9 li «

9 9 99 • 9 9 9 I

9 9 9 9 I

9 9 9 9 j

9 9 9 9.9 -9

9 9 9 9 | • 9 9 9 nebo aralkylové skupiny, -které mohou být ’substituované, nebo

R¹ a R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh.

8. Způsob výroby simvastatinu vzorce (6);

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci lovasťatinu vzorce (1) s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (2) (1) t£ i

i,.
(2) a postupné okyseleni a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (2)· za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3) ;

i' k

reakci diolu obsahujícího laktonovou skupinu (3) s kyselinou a sloučeninou obecného vzorce (RO)₂CR¹R² kde _ '

R je nižší;alkylová skupina obsahující 1 až

8 atomů .uhlíku;

29' _ ·· ·-·. · · -<· • · · · · · · • ·' · · · , • <····· · · • · · , · · ···· ·· ·· ·· ·· • » · * • · '· · • · · * • · · · • R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou atomy vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující í až 8 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, které mohou být . substituované, nebo

R¹ a R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh, za vzniku derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce (4);

ť'·' r

kde substituenty R, R¹ a R mají shora uvedený význam, reakci derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (4) s 2,2-dimethylbutyrylchloridem·za vzniku derivátu simvastatinú (5);

-Ji

99 9· ·· ·· • 9 9 · 9 · ·

9 9 9 · · ··

9 9 99 9 · · 9 9

9 „ · 9 9 9 9

99 9 9 9 99 99

99 99 ζ

u ϊ

i' í

& ú

4^; kde ' substituenty R, Ř¹ a R²mají shora uvedený význam, a reakci derivátu simvastatinu (5) s protickým rozpouštědlem a kyselinou, za vzniku·simvastatinu (6),.

9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 8 vyznačující se tím, že substituenty R, R¹’ a R² jsou všechny stejné a jsou jimi methylové skupiny.

10. Derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu í ' .

' vzorce (4) , . - (4)

99 ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 ··.-··

9 · 9 9 9 9

999 9 99 99 ·* . ·· 9 9 9 9 ·· ·· kde substituenty R, R¹ a R² jsou všechny stejné a jsou jimi methylové skupiny.

11.'. Derivát simvastatinu vzorce (5) kde substituenty R, R¹. a’ R² jsou všechny stejné a jsou jimi methylové'skupiny.