SI20327A - Postopek za pripravo simvastatina - Google Patents

Postopek za pripravo simvastatina Download PDF

Info

Publication number
SI20327A
SI20327A SI9920024A SI9920024A SI20327A SI 20327 A SI20327 A SI 20327A SI 9920024 A SI9920024 A SI 9920024A SI 9920024 A SI9920024 A SI 9920024A SI 20327 A SI20327 A SI 20327A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
acid
simvastatin
derivative
triolic
Prior art date
Application number
SI9920024A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20327B (sl
Inventor
Naoaki Taoka
Kenji Inoue
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI20327A publication Critical patent/SI20327A/sl
Publication of SI20327B publication Critical patent/SI20327B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum zagotavlja enostaven in učinkovit postopek za pripravo simvastatina, zelo uporabnega kot inhibitorja HMG-CoA reduktaze, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom in izpostavitev dobljenega diolnega laktona selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji, da nastane simvastatin.ŕ

Description

Postopek za pripravo simvastatina
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo simvastatina, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane diolni lakton, in izpostavitev le-tega zaporedno selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji. Simvastatin je znan kot spojina za uporabo kot inhibitor HMG-CoA reduktaze.
Do sedaj znana tehnologija za pripravo simvastatina vključuje (1) postopek, ki obsega hidrolizo lovastatina z litijevim hidroksidom, laktonizacijo, da nastane diolni lakton, selektivno sililiranje s TBDS, aciliranje in desililiranje (US patent 4444784), (2) postopek, pri katerem kalijevo sol lovastatina direktno metilirajo (US patent 4582915) in (3) postopek, pri katerem lovastatin monoalkilamid direktno metilirajo (US patent 4820850) itd.
Za zgornji postopek (1) je potrebna visoka temperatura in dolgo časa za hidrolizno reakcijo, tako da sta oba, dobitek in produktivnost, nizka. Poleg tega selektivno sililiranje in nadaljnje stopnje niso zadosti ugodne za reakcijsko selektivnost, in celotni dobitek ni tako visok, kot je želeno. V postopku (2) izhodni lovastatin ostane delno nezreagiran, tako da je potreben zapleten postopek čiščenja. V postopku (3) je treba reakcijo voditi pri izjemno nizki temperaturi. Tako je treba vse postopke precej izboljšati za pripravo v komercialnem merilu.
Izumitelji predloženega izuma smo raziskali tehnologijo, s katero je možno pripraviti simvastatin z visokim učinkom brez uporabe dragih reagentov in pri sorazmerno blagih pogojih ter razvili nov postopek, ki obsega deaciliranje lovastatina z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom in izpostavitev dobljenega diolnega laktona selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju in deprotekciji-laktonizaciji, da nastane simvastatin. Skladno s tem smo razvili predloženi izum.
Tako se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo simvastatina s formulo
ki obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali tercialnim alkoholom, da nastane triolna kislina s formulo (2)
zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolnih kislin (2), da nastane diolni lakton s formulo (3)
obdelovanje triolne kisline (2) ali diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO^C^R2, *· kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika,
R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, .10 · ali sta R in R lahko spojena na prostih koncih, da tvorita obroč, da nastane derivat
kjer so R, R1 in R2 kot je definirano zgoraj, obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat s formulo (5)
kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, in obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo diolnega laktona (3), ki obsega obdelovanje lovastatina (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina (2), zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton (3).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo derivata triolne kisline s formulo(4), ki obsega obdelovanje triolne kisline (2) ali diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO^C^R2, kjer so R, R in R, kot je definirano zgoraj, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo simvastatinskega derivata (5), ki obsega obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat (5).
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo simvastatina, ki obsega obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
Končno se predloženi izum nanaša na derivat triolne kisline s formulo (4) in simvastatinski derivat (5).
Predloženi izum je v nadaljevanju podrobno opisan.
Lovastatin z zgornjo formulo (1), izhodno spojino v smislu izuma, lahko pripravimo s fermentacijskim postopkom, pri čemer uporabimo sev mikroorganizma, ki spada v rod Aspergillus (US patent 4444784).
Novi postopek v smislu predloženega izuma obsega deaciliranje lovastatina (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ah terciarnim alkoholom in izpostavitev deacilirane spojine laktonizaciji, da nastane diolni lakton (3), selektivni zaščiti s ketalno ali acetalno zaščitno skupino, aciliranju, deprotekciji - laktonizaciji, da nastane simvastatin s formulo (6) z visokim učinkom.
Postopek v smislu izuma izvedemo naslednje:
Najprej lovastatin (1) obdelamo z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina (2).
Bolj podrobno, lovastatin (1) presnovimo z anorgansko bazo v prisotnosti topila sekundarnega ali terciarnega alkohola v inertni atmosferi, kot je npr. plinasti dušik, da nastane triolna kislina (2). Reakcijska temperatura je od 60 do 100 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 60 ur.
Sekundami ali terciarni alkohol, omenjen zgoraj, je prednostno sekundami ali terciarni alkohol, katerega ogljikovodkov del je alkilna skupina, ki vsebuje od 3 do 8 atomov ogljika. Za alkohol ni posebne omejitve in vključuje sekundarne alkohole, kot npr.
izopropilni alkohol, sek.butilni alkohol in cikloheksanol, in terciarne alkohole, kot npr. t-butilni alkohol. Prednosten je izopropilni alkohol ali t-butilni alkohol.
Za anorgansko bazo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje hidrokside alkalijskih kovin, kot npr. litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid itd., in alkokside alkalijskih kovin, kot npr. kalijev t-butoksid, natrijev izopropoksid itd. Bolj prednosten je kalijev hidroksid. Navadno anorgansko bazo uporabimo v razmerju od 1 do 10 mol.ekvivalentov glede na lovastatin (1).
Nato triolno kislino (2) nakisamo in laktoniziramo, da nastane diolni lakton (3). Bolj podrobno, reakcijsko zmes, ki se jo da dobiti z gornjo obdelavo, koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek nakisamo z anorgansko kislino, kot sta npr. klorovodikova in žveplova, ter ekstrahiramo z organskim topilom. Ekstrakt koncentriramo pri znižanem tlaku, da nastane nakisana triolna kislina (2). To nakisano triolno kislino (2) laktoniziramo s segrevanjem v organskem topilu ob refluksu in reakcijski produkt kristaliziramo iz organskega topila. Sistem filtriramo in sušimo, da nastane diolni lakton (3). Navadno triolne kisline (2) prednostno ne izoliramo, ampak jo izpostavimo laktonizacijski reakciji v obliki koncentrata nakisane reakcijske zmesi.
Za organsko topilo za segrevanje ob refluksu ni posebne omejitve, med drugim pa vključuje toluen, heksan, etil acetat in izopropil acetat. Za organsko topilo za kristalizacijo ni omejitve, med drugim pa vključuje toluen, heksan, etil acetat in izopropil acetat.
Nato triolno kislino (2) ali diolni lakton (3) obdelamo s kislino in ketalom ali acetalom v organskem topilu, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4). Reakcijska temperatura je od 20 do 60 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 10 ur.
Formula (RO)2CR*R2 za navedeni ketal ali acetal pomeni dialkoksi ketal ali acetal. V formuli pomeni R nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, kot je npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil itd., in je prednostno metil. R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, npr. metil,
Ί etil, propil, izopropil, butil, t-butil itd., arilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, kot npr. fenil, p-klorofenil itd., ali aralkilno skupino, kot npr. benzil, pklorobenzil itd., ali sta lahko R1 in R2 spojena na prostih koncih, da tvorita obroč. Prednostno oba R1 in R2 pomenita metilno skupino. Ketal ali acetal naj bi teoretično uporabili v ekvimolamem razmerju glede na diolni lakton (3), dejansko pa ga uporabimo v razmerju od 1 do 10 mol. ekvivalentov.
Kislina, omenjena zgoraj, je lahko npr. p-toluensulfonska, metansulfonska, kaffasulfonska, trifluoroocetna, klorovodikova ali žveplova in deluje kot kislinski katalizator. Količina uporabljene kisline je od 0,01 do 1 mol. ekvivalent glede na diolni lakton (3).
Organsko topilo, omenjeno zgoraj, je tako, ki nima škodljivega učinka na reakcijo, sicer pa zanj ni posebne omejitve in vključuje npr. metilenklorid, aceton, toluen, heksan, etilacetat, metil t-butil eter itd.
Po reakciji reakcijsko zmes značilno nevtraliziramo z bazo, kot je npr. piridin in koncentriramo pri znižanem tlaku, pri čemer dobimo derivat triolne kisline s formulo (4). Ta derivat triolne kisline s formulo (4) nadalje presnovimo z 2,2dimetilbutirilkloridom v prisotnosti organske baze in terc.amina, da nastane simvastatinski derivat (5). Reakcijska temperatura je od 40 do 120 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 100 ur.
Za organsko bazo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in med drugim vključuje piridin, 2-pikolin, 3-pikolin in 4-pikolin. Za terciarni amin, omenjen zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje 4-dimetilaminopiridin, 4-pirolidinopiridin itd. Te snovi uporabimo v količinah od 10 do 60 mol oz. od 0,01 do 1 mol glede na derivat triolne kisline s formulo (4).
Tako dobljeno reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, dodamo organsko topilo, kot je npr. etil acetat, speremo s kislino in nato koncentriramo pri znižanem tlaku, da nastane simvastatinski derivat (5).
Nazadnje ta simvastatinski derivat (5) obdelamo s kislinskim katalizatorjem in protičnim topilom, prednostno z majhno količino vode v organskem topilu, pri čemer ga pretvorimo v simvastatin (6). Reakcijska temperatura je od 20 do 60 °C, reakcijski čas pa je od 1 do 10 ur.
Za kislinski katalizator, omenjen zgoraj, ni posebne omejitve in med drugim vključuje klorovodikovo, žveplovo, metansulfonsko, kafrasulfonsko in trifluoroocetno kislino. Kislinski katalizator uporabimo v razmerju od 0,01 do 1 mol na 1 mol simvastatinskega derivata (5).
Količina vode, ki jo je treba uporabiti, je med 1 in 100 % organskega topila na osnovi volumen-volumen.
Za organsko topilo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in vključuje acetonitril, THF, metanol itd.
Za protično topilo, omenjeno zgoraj, ni posebne omejitve in lahko poleg vode omenimo tudi metanol, etanol, n-propanol, i-propanol itd.
Tako dobljeno reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek kristaliziramo iz organskega topila, kot je npr. cikloheksan, filtriramo in sušimo, da nastane simvastatin (6).
Najboljši način za izvedbo izuma
Naslednji Primeri ponazarjajo predloženi izum bolj podrobno in nikakor niso oblikovani tako, da bi omejevali obseg izuma.
V spodnjih Primerih (Primeri 7, 8 in 9) triolno kislino (2) in/ali diolni lakton (3) določimo kvalitativno in kvantitativno s HPLC pri naslednjih pogojih (nastavitev patametrov A).
Nastavitev parametrov A: instrument: LC-1 kolona:
eluent:
pretočna hitrost detekcija:
temperatura:
LC-10A, Shimadzu Corporation ODS-kolona, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 acetonitril· 0,1 % fosforjeva kislina (vodna) = 100/50 (vol./vol.)
1,5 ml/min
238 nm (UV-detektor) °C
Spojine s formulo (3), (4), (5) in (6), izvedene iz triolne kisline, kvantitativno določimo s HPLC pri naslednjih pogojih (nastavitev parametrov Β):
Nastavitev parametrov B:
instrument:
kolona:
eluent:
pretočna hitrost:
detekcija:
temperatura:
LC-10A, Shimadzu Corporation
ODS-kolona, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300 acetonitril/ 0,1 % fosforjeva kislina (vodna) = 150/50 (vol./vol.) 1,0 ml/min
238 nm (UV-detektor) °C
Primer 1
Postopek za pripravo diolnega laktona (spojina s formulo (3))
V raztopino KOH (7,92 g) v 300 ml t-butil alkohola dodamo 8,09 g (20 mmol) lovastatina in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 30 minut. Nato temperaturo zvišamo in zmes segrevamo ob refluksu in mešanju 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, dodamo vodo, nakisamo s fosforjevo kislino (pH = 3,5) in ekstrahiramo z etil acetatom. Ekstrakt koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo rjavo obarvano olje. To rjavo obarvano olje raztopimo v 200 ml izopropil acetata in po dodatku 65 μΐ (1 mmol) metansulfonske kisline raztopino koncentriramo na približno 1/5 volumna pri znižanem tlaku. Ostanek speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, ohladimo na -20 °C in mešamo. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 2
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-hidroksi-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S)etil)-4(R)-(metiloksikarbonil)metil1,3-dioksana (spojina s formulo (4))
V raztopino diolnega laktona (1,62 g, 5 mmol) v 25 ml metilen klorida dodamo 3,69 ml (30 mmol) 2,2-dimetoksipropana in 48 mg (0,25 mmol) p-toluensulfonske kisline in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 1 uro. To reakcijsko zmes nevtraliziramo s piridinom, koncentriramo pri znižanem tlaku in koncentrat očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo bistro olje. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,89 (d, 3H), 1,1-1,9 (m, 16H), 1,2 (d, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,5 (bt, IH), 5,78 (dd, IH), 6,0 (d, IH).
Primer 3
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil) metil-l,3-dioksana (spojina s formulo (5))
V raztopino 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8-(S)-hidroksi-2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)heksahidronaftil-l(S))etil-4(R)-(metiloksikarbonil)metil-l,3-dioksana (1,96 g, 5 mmol) v 16,2 ml (40 mmol) piridina dodamo 122 mg (1 mmol) 4-dimetilamino piridina in 2,69 g (20 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida in zmes mešamo pri 100 °C 6 ur. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in dodamo etil acetat. Organsko plast speremo z 10 % vodno raztopino citronske kisline in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni silikagela, da dobimo bistro olje. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,2-1,7 (m, 1 IH), 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,88-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,3 (m, IH), 5,5 (bt, IH), 5,78 (dd, IH), 6,0 (d, IH)
Primer 4
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V raztopino 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil-4(R)-(metiloksikarbonil)metil-l,3dioksana (2,45 g, 5 mmol) v 45 ml acetonitrila dodamo 5 ml 1 N-HC1 in zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ekstrahiramo s cikloheksanom ter ekstrakt kristaliziramo s koncentriranjem. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 5
Postopek za pripravo diolnega laktona (spojina s formulo (3))
V raztopino KOH (7,92 g) v 100 ml izopropil alkohola dodamo 8,09 g (20 mmol) lovastatina in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 30 minut. Temperaturo povišamo in zmes nadalje mešamo pri temperaturi refluksa 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, ostanku dodamo vodo, nakisamo s fosforjevo kislino (pH=3,5), in ekstrahiramo z 200 ml izopropil acetata. V ekstrakt dodamo 65 μΐ (1 mmol) metansulfonske kisline in zmes koncentriramo na približno 1/5 volumna pri znižanem tlaku. Ostanek speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in kristaliziramo pri -20 °C. Nato izvedemo filtracijo in sušenje v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 6
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V raztopino belili kristalov diolnega laktona (5 mmol), dobljenega v Primeru 5, v 25 ml metilen klorida dodamo 3,6 ml (30 mmol) 2,2-dimetoksipropana in 48 mg (0,25 mmol) p-toluensulfonske kisline in zmes mešamo pod plinom argonom pri sobni temperaturi 1 uro. V to reakcijsko zmes dodamo piridin in koncentriramo pri znižanem tlaku.
V raztopino zgoraj dobljenega ostanka v 16,2 ml (40 mmol) piridina dodamo 122 mg (1 mmol) 4-dimetilaminopiridina in 2,69 g (20 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida in zmes mešamo pri 100 °C 6 ur. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanku dodamo etil acetat. Organsko plast speremo z 10 % vodno raztopino citronske kisline in koncentriramo pri znižanem tlaku.
V raztopino tako dobljenega ostanka v 45 ml acetonitrila dodamo 5 ml 1 N-HC1 in zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. To reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in ekstrahiramo s cikloheksanom in ekstrakt kristaliziramo s koncentriranjem. Dobljeno brozgo filtriramo in sušimo v vakuumu, da dobimo bele kristale. Ta produkt identificiramo kot naslovno spojino.
Primer 7
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-hidroksi-2(S),6(R)dimetil-l,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil)metil- 1,3-dioksana (spojina s formulo (4))
Z uporabo 2-propanola namesto topila za deacilimo reakcijo, uporabljenega v Primeru (1), deaciliramo 8,09 g (20 mmol) lovastatina pri sicer enakih pogojih kot v Primeru (1) in nakisamo s fosfoijevo kislino, da pripravimo vodno raztopino. Produkt triolno kislino v raztopini ekstrahiramo s toluenom kot ekstrakcijskim topilom. Ta toluenski ekstrakt (305 g) koncentriramo pri znižanem tlaku na približno 1/3, tako da odstranimo spremljajočo vodo. Nato dodamo 190 mg (1 mmol) p-toluensulfonske kisline, nato pa še 12,5 g (120 mmol) 2,2-dimetoksipropana. Dobljeno zmes mešamo pod plinom dušikom pri sobni temperaturi 1 uro. Eno uro po začetku reakcije iz reakcijske zmesi vzamemo vzorec in analiziramo s HPLC ter potrdimo, da se je derivat triolne kisline (spojina s formulo (4)) tvoril z dobitkom, ki ni manjši od 90 %. To reakcijsko zmes nevtraliziramo s piridinom, dodamo vodo in mešamo, da ekstrahiramo piridinijevo sol p-toluensulfonske kisline; stranska produkta metanol in aceton v vodni fazi. Ločeno toluensko raztopino koncentriramo pri znižanem tlaku, da odstranimo spremljajočo vodo in preostali dimetoksipropan, da dobimo toluensko raztopino (80,1 g) zadevnega derivata triolne kisline (spojina s formulo (4)).
Primer 8
Postopek za pripravo 2,2-dimetil-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-dimetilbutiriloksi)2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a (R)-heksahidronaftil-l(S))etil)-4(R)-(metiloksikarbonil) metil- 1,3-dioksana (spojina s formulo (5))
V toluensko raztopino (40,0 g) derivata triolne kisline (spojina (4)), dobljenega v Primeru 7, dodamo 15,8 g (200 mmol) piridina, 122 mg (1 mmol) 4dimetilaminopiridina in 5,38 g (40 mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida ter zmes mešamo pod dušikom pri 100 °C 6 ur. 6 ur po začetku reakcije del reakcijske zmesi kvantitativno določimo s HPLC analizo, da potrdimo da se je simvastatinski derivat (spojina (5)) tvoril s stopnjo konverzije, ki ni manjša od 70 %. Po 8 urah reakcije dodamo reakcijski zmesi vodo in mešamo pri sobni temperaturi 3 ure, da razgradimo preostali kislinski klorid v karboksilno kislino. Vodno raztopino ločimo, da odstranimo nečistoče, topne v vodi, vključno karboksilno kislino in piridin. Organsko raztopino nato speremo trikrat z vodo, da dobimo 42 g toluenske raztopine spojine (spojina (5)) z vsebnostjo preostalega piridina, ki ni večja od 1 %.
Primer 9
Postopek za pripravo simvastatina (spojina s formulo (6))
V 20 g toluenske raztopine simvastatinskega derivata (spojina (5)), dobljenega v Primeru 8, dodamo 20 ml 1 N-HC1 in zmes temeljito mešamo pod plinom dušikom pri sobni temperaturi. Po 10 urah potrdimo s TLC, da je začetni simvastatinski derivat (spojina (5)) v bistvu popolnoma izginil in po dodatku 200 ml toluena ločimo vodno plast. Organsko plast speremo z vodo in nato z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Nato dodamo 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonske kisline in začnemo laktonizacijsko reakcijo s segrevanjem ob refluksu pod dušikom. Po 6 urah vzamemo del reakcijske zmesi in analiziramo s HPLC. Iz rezultata je razvidno, da smo dobili simvastatin s stopnjo pretvorbe, ki ni manjša od 95 %. Po ohladitvi dodamo reakcijski zmesi vodo, in speremo z vodo ob mešanju ter koncentriramo toluen, dokler se ne izločijo kristali simvastatina. Takrat ko zaznamo kristalizacijo, sistem ohladimo na 5 °C in trdno snov, podobno brozgi, ločimo s sesalnim filtriranjem, speremo s toluenom in sušimo v vakuumu pri 50 °C. Z analizo suhega produkta s HPLC potrdimo tvorbo simvastatina s 93 % čistoto.
Industrijska uporabljivost
S tehnologijo priprave v smislu izuma lahko proizvedemo simvastatin, ki je zelo uporaben kot inhibitor HMG-CoA reduktaze, iz lovastatina z visokim učinkom.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) označen s tem, da obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkoholom, da nastane triolna kislina s formulo (2) in zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton (3)·
  2. 2. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 1, označen s tem, daje sekundami ali terciarni alkohol i-propanol ali t-butanol.
  3. 3. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, daje anorganska baza hidroksid alkalijske kovine ali alkoksid alkalijske kovine.
  4. 4. Postopek za pripravo diolnega laktona s formulo (3) po zahtevku 3, označen s tem, da je hidroksid alkalijske kovine litijev hidroksid, natrijev hidroksid ali kalijev
    Sj,hidroksid.
  5. 5. Postopek za pripravo derivata triolne kisline s formulo (4) kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta lahko R1 in R2 spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, označen s tem, da obsega obdelovanje triolne kisline s formulo (2) ali diolnega laktona s formulo (3) s kislino in spojino s formulo (RO^CR^2, kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, da nastane triolna kislina (4) * · 1*2 kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta R1 in R2 lahko spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, označen s tem, da obsega obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat (5) (4) kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj.
    označen s tem, da obsega obdelovanje simvastatinskega derivata s formulo (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6) kjer R pomeni nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ali arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ali sta lahko R1 in R2 spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč.
    označen s tem, da obsega obdelovanje lovastatina s formulo (1) z anorgansko bazo in sekundarnim ali terciarnim alkohol, da nastane triolna kislina s formulo (2) zaporedno nakisanje in laktoniziranje triolne kisline (2), da nastane diolni lakton s formulo (3) (3) obdelovanje diolnega laktona (3) s kislino in spojino s formulo (RO)2CR1R2, kjer R
    1 O pomem nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, R in R sta lahko enaka ali različna in vsak pomeni vodik, nižjo alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika ah arilno ali aralkilno skupino, ki ima lahko substituirano skupino, ah sta lahko R in R spojena skupaj na prostih koncih, da tvorita obroč, da nastane derivat triolne kisline s formulo (4) kjer so R, R1 in R2, kot je definirano zgoraj, obdelovanje derivata triolne kisline s formulo (4) z 2,2-dimetilbutiril kloridom, da nastane simvastatinski derivat s formulo (5) kjer so R, R in R , kot je definirano zgoraj, in obdelovanje simvastatinskega derivata (5) s protičnim topilom in kislino, da nastane simvastatin (6).
  6. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 5 do 8, označen s tem, da je R = R1 = R2 = metil.
  7. 10. Derivat triolne kisline s formulo (4) (4) označen s tem, da R, R in R vsak pomeni merilno skupino.
  8. 11. Simvastatinski derivat s formulo (5) (5) | Λ označen s tem, da R, R in R vsak pomeni merilno skupino.
SI9920024A 1998-12-10 1999-12-10 Postopek za pripravo simvastatina SI20327B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35186598 1998-12-10
PCT/JP1999/006929 WO2000034264A1 (fr) 1998-12-10 1999-12-10 Procede de production de simvastatine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20327A true SI20327A (sl) 2001-02-28
SI20327B SI20327B (sl) 2015-02-27

Family

ID=18420148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920024A SI20327B (sl) 1998-12-10 1999-12-10 Postopek za pripravo simvastatina

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6331641B1 (sl)
EP (2) EP1533308B1 (sl)
JP (2) JP4440476B2 (sl)
KR (1) KR100672269B1 (sl)
CN (2) CN1122029C (sl)
AT (1) ATE283849T1 (sl)
AU (1) AU1683000A (sl)
CA (1) CA2320163C (sl)
CZ (2) CZ299566B6 (sl)
DE (1) DE69922348T2 (sl)
ES (1) ES2234323T3 (sl)
HU (1) HUP0103021A3 (sl)
SI (1) SI20327B (sl)
WO (1) WO2000034264A1 (sl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR100361833B1 (ko) * 2000-06-20 2002-11-22 주식회사 엘지생명과학 심바스타틴의 제조방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) * 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
KR100435142B1 (ko) * 2002-01-09 2004-06-09 한미약품 주식회사 개선된 심바스타틴의 제조방법
KR100502833B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-25 보령제약 주식회사 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
KR100502834B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-20 보령제약 주식회사 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CN101415833B (zh) * 2003-10-21 2012-07-04 维莱尼姆公司 制备新伐他汀及中间体的方法
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005058861A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Uk Chemipharm Co., Ltd. Process for preparing simvastatin.
CN1754870A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 淮北市辉克药业有限公司 辛伐他汀的制备方法
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US20110059493A1 (en) * 2007-08-27 2011-03-10 Brian Morgan Methods for Making Simvastatin and Intermediates
JP2009114121A (ja) * 2007-11-06 2009-05-28 Kaneka Corp シンバスタチンの製造方法
CN102690254B (zh) * 2008-05-09 2014-06-04 上海医药工业研究院 辛伐他汀铵盐中间体及其制备方法
CN101575328B (zh) * 2008-05-09 2012-07-04 上海医药工业研究院 一种辛伐他汀中间体的合成方法
CN110483459A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种辛伐他汀的合成方法
CN110563680A (zh) * 2019-09-10 2019-12-13 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种治疗高脂血症药物的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81703B (en) * 1980-02-04 1982-09-29 Merck & Co Inc New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS58188872A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Suntory Ltd オクタヒドロナフタレン誘導体及びその製造法
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4916239A (en) * 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
GB8915280D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 British Bio Technology Compounds
US5072002A (en) * 1989-07-18 1991-12-10 The Governors Of The University Of Alberta Synthesis of cholesterol-lowering agents
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
EP0415488B1 (en) * 1989-08-31 1994-04-20 Merck & Co. Inc. 7-Substituted HMG-COA reductase inhibitors
US5393893A (en) * 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
WO1997020834A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Antibiotic Co. Method of production of lovastatin
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
SI9700202A (sl) * 1997-01-24 1998-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek izdelave simvastatina iz lovastatina ali mevinolinske kisline
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
EP0971913B1 (en) * 1997-01-28 2003-04-16 Plus Chemicals B.V. Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EP0940395A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299566B6 (cs) 2008-09-03
ES2234323T3 (es) 2005-06-16
HUP0103021A3 (en) 2002-04-29
DE69922348D1 (de) 2005-01-05
KR20010040760A (ko) 2001-05-15
JP2009185041A (ja) 2009-08-20
EP1055671A1 (en) 2000-11-29
ATE283849T1 (de) 2004-12-15
CN1290261A (zh) 2001-04-04
EP1533308A2 (en) 2005-05-25
EP1533308B1 (en) 2014-01-15
EP1055671A4 (en) 2002-05-08
EP1533308A3 (en) 2005-09-14
KR100672269B1 (ko) 2007-01-23
HUP0103021A2 (hu) 2001-12-28
US6331641B1 (en) 2001-12-18
CN1493570A (zh) 2004-05-05
AU1683000A (en) 2000-06-26
JP5048709B2 (ja) 2012-10-17
WO2000034264A1 (fr) 2000-06-15
JP4440476B2 (ja) 2010-03-24
CN1226296C (zh) 2005-11-09
EP1055671B1 (en) 2004-12-01
CZ20003149A3 (cs) 2000-12-13
CN1122029C (zh) 2003-09-24
CZ299522B6 (cs) 2008-08-27
CA2320163C (en) 2008-09-23
CA2320163A1 (en) 2000-06-15
SI20327B (sl) 2015-02-27
DE69922348T2 (de) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20327A (sl) Postopek za pripravo simvastatina
Shiina et al. A new condensation reaction for the synthesis of carboxylic esters from nearly equimolar amounts of carboxylic acids and alcohols using 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride
KR100865016B1 (ko) 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조방법
Saidhareddy et al. Glycal approach to the synthesis of macrolide (−)-A26771B
US8258299B2 (en) Process for preparation of temsirolimus
FI72721B (fi) Vid framstaellning av gamma-pyroner saosom mellanprodukt anvaendbar 6,6'oxi-bis/4-halogen-2,6-dihydro-3-pyron/ och foerfarande foer dess framstaellning.
US4384144A (en) Process for preparing cyclopentenone derivatives
Izawa et al. A CONVENIENT METHOD FOR THE PREPARATION OF δ-HYDROXY-β-KETOESTERS AND 6-ALKYL-5, 6-DIHYDRO-4-HYDROXY-2-PYRONES. APPLICATION TO THE SYNTHESES OF KAWAIN AND DIHYDROKAWAIN
HRP20000467A2 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
JP4892472B2 (ja) ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
US4158012A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
Hoffmann et al. Stereoselective Synthesis of Alcohols, XLVI. Synthesis of a Hydroxytrioxaadamantane, a Model for the Trioxaadamantane Moiety of Muamvatin
WO1999065892A1 (en) Process to manufacture simvastatin and intermediates
MXPA00007791A (en) Process for producing simvastatin
US7566792B2 (en) Method for the manufacture of Lovastatin
Kant Belwal et al. Synthetic methods for simvastatin–An overview
Perlmutter et al. The NARC-Based Approach to the Enantioselective Synthesis of the Zaragozic Acids. Synthesis of a C 5-Alkoxycarbonyl-Substituted 2, 8-Dioxabicyclo [3.2. 1] octane.
US4173572A (en) Preparation of gamma-pyrones from 3-substituted furans
US5200531A (en) Process for the production of threo-4-alkoxy-5- (arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones
EP1786765B1 (en) An improved process for lactonization in the preparation of statins
US4234491A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
WO2005077928A1 (en) Improved process for producing simvastatin
KR100565958B1 (ko) 심바스타틴의 제조방법
OR l-П^^ VYY
JPH0753579A (ja) α−アミノホスホン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: KANEKA CORPORATION; JP

Effective date: 20081010

OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20150109