KR100672269B1

KR100672269B1 - 심바스타틴의 제조 방법

Info

Publication number: KR100672269B1
Application number: KR1020007008648A
Authority: KR
Inventors: 다오까나오아끼; 이노우에겐지
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2007-01-23
Also published as: CN1493570A; CA2320163A1; DE69922348T2; JP4440476B2; EP1533308B1; US6331641B1; DE69922348D1; CZ299522B6; CN1122029C; JP5048709B2; EP1055671B1; WO2000034264A1; ES2234323T3; KR20010040760A; EP1533308A3; EP1533308A2; HUP0103021A3; HUP0103021A2; ATE283849T1; CN1290261A

Abstract

HMG-coA 환원효소 억제제로서 유용한 심바스타틴을 제조하는 편리하고, 효율적이고, 공업적으로 유리한 방법. 상기 방법은 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리해서 탈아실화하여 디올 락톤을 형성한 후 케탈 또는 아세탈 보호기를 사용하여 디올 락톤을 선택적으로 보호하고, 아실화, 탈블록화 및 락톤화해서 심바스타틴을 수득하는 것을 포함한다.

Description

심바스타틴의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING SIMVASTATIN}

본 발명은 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 탈아실화하여 디올 락톤을 수득하고, 이를 연속적으로 케탈 또는 아세탈 보호기를 사용하여 선택적으로 보호하고, 아실화 및 탈보호-락톤화시키는 것을 포함하는 심바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다. 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 사용되는 화합물로 공지되어 있다.

지금까지 알려진 바로는, 심바스타틴의 제조 기술은, (1) 로바스타틴을 수산화리튬으로 가수분해하고, 락톤화시켜서 디올 락톤을 수득하고, TBDS로 선택적으로 실릴화하고, 아실화 및 탈실릴화시키는 것을 포함하는 방법 (USP 4444784), (2) 로바스타틴 칼륨염을 직접 메틸화시키는 방법 (USP 4582915), 및 (3) 로바스타틴 모노알킬아미드를 직접 메틸화시키는 방법 (USP 4820850) 등을 포함한다.

상기 방법 (1) 은 가수분해 반응에 있어서, 장시간 및 고온을 필요로 하기 때문에 수율 및 생산성이 모두 낮다. 게다가, 선택적 실릴화 및 후속 단계가 반응 선택성에 있어서 충분히 만족스럽지 못하기 때문에 총 수율이 원하는 만큼 높지 않다. 방법 (2) 에서는, 출발 로바스타틴이 부분적으로 미반응 상태로 잔류하기 때문에 정제에 복잡한 과정이 요구된다. 방법 (3) 에서는, 반응이 극히 낮은 온도에 서 수행되어야만 한다. 따라서, 상기 방법 모두는 시판 규모의 생산을 위해 개선되어야만 한다.

발명의 요약

본 발명의 발명자들은 고가의 시약을 사용하지 않고 비교적 온화한 조건하에서 심바스타틴을 고효율로 제조할 수 있는 기술에 대해 연구하여, 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 탈아실화시키고, 생성된 디올 락톤을 케탈 또는 아세탈 보호기로 선택적으로 보호하고, 아실화 및 탈보호-락톤화하여 심바스타틴을 수득하는 것을 포함하는 신규한 방법을 알아냄으로써, 본 발명을 완성하였다.

그러므로 본 발명은 하기 화학식 6 의 심바스타틴을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1 의 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리하여 하기 화학식 2 의 트리올산을 수득하고; 트리올산 (2) 를 연속적으로 산성화 및 락톤화 시켜서 하기 화학식 3 의 디올 락톤을 수득하고; 트리올산 (2) 또는 디올 락톤 (3) 을 산 및 화학식 (RO)₂CR¹R² [식 중, R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급알킬기를 나타내고; R¹및 R² 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R¹및 R² 는 유리 말단에서 커플링되어 고리를 형성할 수 있음] 의 화합물로 처리하여 하기 화학식 4 의 트리올산 유도체를 수득하고; 트리올산 유도체 (4) 를 2,2-디메틸부티릴 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 5 의 심바스타틴 유도체를 수득하고; 심바스타틴 유도체 (5) 를 양성자성 용매 및 산으로 처리하여 하기 화학식 6 의 심바스타틴을 수득하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:

;

;

;

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 각각 상기 정의된 바와 같음];

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 각각 상기 정의된 바와 같음];

.

본 발명은 또한 로바스타틴 (1) 을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리하여 트리올산 (2) 를 수득하고, 트리올산 (2) 를 연속적으로 산성화 및 락톤화하여 디올 락톤 (3) 을 수득하는 것을 포함하는 디올 락톤 (3) 의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 트리올산 (2) 또는 디올 락톤 (3) 을 산 및 화학식 (RO)₂CR¹R² [식 중, R, R¹ 및 R² 는 각각 상기 정의된 바와 같음] 의 화합물로 처리하여 트리올산 유도체 (4) 를 수득하는 것을 포함하는 트리올산 유도체 (4) 의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 트리올산 유도체 (4) 를 2,2-디메틸부티릴 클로라이드로 처리하여 심바스타틴 유도체 (5) 를 수득하는 것을 포함하는 심바스타틴 유도체 (5) 의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심바스타틴 유도체 (5) 를 양성자성 용매 및 산으로 처리하여 심바스타틴 (6) 을 수득하는 것을 포함하는 심바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 트리올산 유도체 (4) 및 심바스타틴 유도체 (5) 에 관한 것이다.

지금부터 본 발명을 상세히 기술하기로 한다.

본 발명의 출발 화합물인 상기 화학식 1 의 로바스타틴은 아스페르길루스 (Aspergillus) 속에 속하는 미생물 균주를 사용한 발효 공정에 의해 제조될 수 있다 (USP 4444784).

본 발명의 신규한 방법은 로바스타틴 (1) 을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 탈아실화하고, 탈아실화된 화합물을 락톤화시켜 디올 락톤 (3) 을 수득하고, 케탈- 또는 아세탈 보호기로 선택적으로 보호하고, 아실화하고, 탈보호-락톤화하여 화학식 6 의 심바스타틴을 고효율로 수득하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법은 하기와 같이 수행된다.

첫째, 로바스타틴 (1) 을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리하여 트리올산 (2) 를 수득한다. 더 구체적으로는, 로바스타틴 (1) 을 질소 기체와 같은 불활성 대기에서 이차 또는 삼차 알콜 용매의 존재하에 무기 염기와 반응시켜 트리올산 (2) 를 수득한다. 반응 온도는 60 내지 100℃ 이고, 반응 시간은 1 내지 60 시간이다.

상기 이차 또는 삼차 알콜은 바람직하게는 탄화수소부분이 탄소원자수 3 내지 8의 알킬기인 이차 또는 삼차 알콜이다. 상기 알콜은 특별히 제한되지는 않지만, 이소프로필 알콜, sec-부틸알콜 및 시클로헥산올과 같은 이차 알콜 및 t-부틸 알콜과 같은 삼차 알콜을 포함한다. 이소프로필 알콜 또는 t-부틸 알콜이 바람직하다.

상기 무기 염기는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 히드록시드; 및 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 이소프로폭시드 등의 알칼리 금속 알콕시드를 포함한다. 더욱 바람직한 것은 수산화칼륨이다. 통상, 무기 염기는 로바스타틴 (1) 에 대해 1 내지 10 몰등량의 비율로 사용된다.

이어서, 트리올산 (2) 를 산성화 및 락톤화시켜서 디올 락톤 (3) 을 수득한다. 더 특별하게는, 상기 처리에 의해 수득가능한 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 염산 및 황산과 같은 무기산으로 산성화시키고 유기 용매로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축시켜 산성화 트리올산 (2) 를 수득한다. 상기 산성화 트리올산 (2) 는 환류하에서 유기 용매 중에서 가열함으로써 락톤화시키고, 반응 생성물을 유기 용매로부터 결정화한다. 계를 여과하고 건조시켜서 디올 락톤 (3) 을 수득한다. 통상, 트리올산 (2) 는 바람직하게는 단리시키지 않으며 산성화된 반응 혼합물의 농축물의 형태로 락톤화 반응을 수행한다.

환류를 위한 유기 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 등을 포함한다. 결정화를 위한 유기 용매는 한정되지는 않지만, 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 등을 포함한다.

이어서, 트리올산 (2) 또는 디올 락톤 (3) 을 유기 용매 중에서 산 및 케탈 또는 아세탈로 처리하여 트리올산 유도체 (4) 를 수득한다. 반응 온도는 20 내지 60℃ 이고 반응 시간은 1 내지 10 시간이다.

상기 케탈 또는 아세탈에 대한 화학식 (RO)₂CR¹R² 는 디알콕시 케탈 또는 아세탈을 의미한다. 화학식에서, R 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등의 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 메틸이다. R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소; 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등; 치환기를 가질수 있는 아릴기, 예를 들어 페닐, p-클로로페닐 등; 아르알킬기, 예를 들어 벤질, p-클로로벤질 등을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 유리 말단에서 커플링되어 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, R¹ 및 R² 는 모두 각각 메틸기를 나타낸다. 케탈 또는 아세탈은 이론적으로는 디올 락톤 (3) 에 대해 등몰 비율로 사용되어야 하지만, 실제는 1 내지 10 몰등량의 비율로 사용된다.

상기 산은 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캠포르술폰산, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산일 수 있고, 산 촉매로서 작용한다. 산의 사용량은 디올 락톤 (3) 에 대해 0.01 내지 1 몰등량이다.

상기 유기 용매는 반응에 불리하게 작용하지 않는 용매이어야 하지만, 달리 특별하게 한정되지는 않고, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르 등을 포함한다.

반응 후, 일반적으로 반응 혼합물을 피리딘과 같은 염기로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 트리올산 유도체 (4) 를 수득한다.

상기 트리올산 유도체 (4) 는 유기 염기 및 삼차 아민의 존재 하에 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 더 반응시켜 심바스타틴 유도체 (5) 를 수득한다. 반응 온도는 40 내지 120℃ 이고 반응 시간은 1 내지 100 시간이다.

상기 유기 염기는 특별히 제한되지는 않지만, 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린 및 4-피콜린 등을 포함한다. 상기 삼차 아민은 특별히 제한되지는 않지만, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 등을 포함한다. 이 물질들은 트리올산 유도체 (4) 에 대해 각각, 10 내지 60 몰 및 0.01 내지 1 몰의 양으로 사용된다.

이와 같이 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매를 첨가하고, 산으로 세척하고, 마지막으로 감압하에 농축시켜 심바스타틴 유도체 (5) 를 수득한다.

마지막으로, 상기 심바스타틴 유도체 (5) 를 유기 용매 중에서 산 촉매 및 양성자성 용매, 바람직하게는 소량의 물로 처리해서 동 물질을 심바스타틴 (6) 으로 전환시킨다. 반응 온도는 20 내지 60℃ 이고 반응 시간은 1 내지 10 시간이다.

상기 산 촉매는 특별히 제한되지는 않지만, 염산, 황산, 메탄술폰산, 캠포르술폰산 및 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 산 촉매는 심바스타틴 유도체 (5) 1 몰당 0.01 내지 1 몰의 비율로 사용된다.

사용되는 물의 양은 부피-부피 기준으로 유기 용매의 1 내지 100% 이다.

상기 유기 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 아세토니트릴, THF, 메탄올 등을 포함한다.

상기 양성자성 용매 또한 특별히 제한되지는 않는다. 따라서, 물 뿐만 아니라 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등을 언급할 수 있다.

이와 같이 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 시클로헥산과 같은 유기 용매로부터 결정화시키고, 여과하고, 건조시켜서 심바스타틴 (6) 을 수득한다.

본 발명을 수행하기 위한 가장 바람직한 실시 형태

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하지만, 결코 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기 실시예 (실시예 7, 8 및 9) 에서, 트리올산 (2) 및/또는 디올 락톤 (3) 은 하기 조건 (파라미터 설정 A) 하에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정성 및 정량적으로 측정하였다.

파라미터 설정 A

기구 : LC-10A, Shimadzu Corporation

컬럼 : ODS 컬럼, Nakalai-Tesque, Cosmosil

5C18-AR-300

용출제 : 아세토니트릴/0.1% 인산

(aq.) = 100/50 (v/v)

유 속 : 1.5 ml/분

검출 : 238 nm (UV 검출기)

온도 : 45 ℃

트리올산으로부터 유도된 화학식 3, 4, 5, 및 6 의 화합물은 하기 조건 (파라미터 설정 B) 하에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정량화했다.

파라미터 설정 B

기구 : LC-10A, Shimadzu Corporation

컬럼 : ODS 컬럼, Nakalai-Tesque, Cosmosil

5C18-AR-300

용출제 : 아세토니트릴/0.1% 인산

(aq.) = 150/50 (v/v)

유 속 : 1.0 ml/분

검출 : 238 nm (UV 검출기)

온도 : 45 ℃

(실시예 1) 디올 락톤 (화학식 3 의 화합물) 의 제조 방법

t-부틸 알콜 300 ml 중 KOH (7.92 g) 의 용액에 로바스타틴 8.09 g (20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 기체 하 실온에서 30분간 교반했다. 그 후, 온도를 상승시키고 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 물을 첨가하고, 인산 (pH=3.5) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 감압하 농축시켜서 갈색 오일을 수득했다. 상기 갈색 오일을 이소프로필 아세테이트 200 ml 에 용해시키고, 메탄술폰산 65 ㎕ (1 mmol) 를 첨가한 후, 용액을 감압하에 약 1/5 부피로 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, -20 ℃로 냉각시키고, 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 진공 건조시켜 백색 결정을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인했다.

(실시예 2) 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8-(S)-히드록시-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a (R)-헥사히드로나프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카르보닐)메틸-1,3-디옥산 (화학식 4 의 화합물) 의 제조 방법

메틸렌 클로라이드 25 ml 중 디올 락톤 (1.62 g, 5 mmol) 의 용액에 2,2-디메톡시프로판 3.69 ml (30 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 48 mg (0.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 기체 하 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 피리딘으로 중화시키고, 감압하에 농축시키고, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인했다.

NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.89 (d, 3H), 1.1-1.9 (m, 16H), 1.2 (d, 3H), 2.2-2.6 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.5 (bt, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.0 (d, 1H)

(실시예 3) 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로나프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카르보닐)메틸-1,3-디옥산 (화학식 5 의 화합물) 의 제조 방법

피리딘 16.2 ml (40 mmol) 중 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8-(S)-히드록시-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로나프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카 르보닐)메틸-1,3-디옥산 (1.96 g, 5 mmol) 의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 122 mg (1 mmol) 및 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 2.69 g (20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 10% 시트르산 수용액으로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인했다.

NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.88 (t, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.2-1.7 (m, 11H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.88-2.6 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.5 (bt, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.0 (d, 1H)

(실시예 4) 심바스타틴 (화학식 6 의 화합물) 의 제조 방법

아세토니트릴 45 ml 중 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로마프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카르보닐)메틸-1,3-디옥산 (2.45 g, 5 mmol) 의 용액에 1N 의 HCl 5 ml 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 시클로헥산으로 추출하고, 추출물을 농축해서 결정화시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 진공 건조시켜서 백색 결정을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인했다.

(실시예 5) 디올 락톤 (화학식 3 의 화합물) 의 제조 방법

이소프로필 알콜 100 ml 중 KOH (7.92 g) 의 용액에 로바스타틴 8.09 g (20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 기체 하 실온에서 30분간 교반했다. 온도를 상승시키고 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 더 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 인산 (pH=3.5) 으로 산성화시키고, 이소프로필 아세테이트 200 ml 로 추출했다. 추출물에 메탄술폰산 65 ㎕ (1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 약 1/5 부피로 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, -20 ℃에서 결정화하였다. 이어서, 이를 여과시키고, 진공 건조시켜서 백색 결정을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인하였다.

(실시예 6) 심바스타틴 (화학식 6 의 화합물) 의 제조 방법

메틸렌 클로라이드 25 ml 중 실시예 5에서 수득한 디올 락톤의 백색 결정 (5 mmol) 의 용액에 2,2-디메톡시프로판 3.69 ml (30 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 48 mg (0.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 기체 하 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물에 피리딘을 첨가하고 감압하에 농축시켰다.

피리딘 16.2 ml (40 mmol) 중 상기 수득된 잔류물의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 122 mg (1 mmol) 및 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 2.69 g (20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 에세테이트를 첨가했다. 유기층을 10% 시트르산 수용액으로 세척하고 감압하에 농축시켰다.

아세토니트릴 45 ml 중의 상기와 같이 수득한 잔류물의 용액에 1N 의 HCl 5 ml 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 시클로헥산으로 추출하고 추출물을 농축시켜서 결정화했다. 생성된 슬러리를 여과하고 진공 건조시켜 백색 결정을 수득했다. 상기 생성물은 표제 화합물인 것을 확인했다.

(실시예 7) 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8(S)-히드록시-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R) -헥사히드로나프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카르보닐)메틸-1,3-디옥산 (화학식 4 의 화합물) 의 제조 방법

실시예 (1) 에서 사용한 탈아실화 반응 용매 대신 2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 (1) 과 동일한 조건하에서 로바스타틴 8.09 g (20 mmol) 을 탈아실화시키고 인산으로 산성화시켜서 수용액을 제조했다. 생성물인 용액 중 트리올산을, 추출 용매로서 톨루엔을 사용하여 추출했다. 상기 톨루엔 추출물 (305 g) 을 약 1/3로 감압하에 농축시켜서 공존하는 물을 제거하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 190 mg (1 mmol) 을 첨가한 후, 2,2-디메톡시프로판 12.5 g (120 mmol) 을 더 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 기체 하 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 시작 1시간 후, 반응 혼합물을 샘플링하여 HPLC 로 분석함으로써 목적 트리올산 유도체 (화학식 4 의 화합물) 가 90% 이상의 수율로 형성되었다는 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 피리딘으로 중화하고, 물을 첨가하고, 교반하여 p-톨루엔술폰산 피리미딘 염, 부생성물인 메탄올 및 아세톤을 수성층 내로 추출했다. 분리된 톨루엔 용액을 감압하에 농축시켜 공존하는 물 및 잔류하는 디메톡시프로판을 제거하여 목적 트리올산 유도체 (화학식 4 의 화합물) 의 톨루엔 용액 (80.1 g) 을 수 득했다.

(실시예 8) 2,2-디메틸-6(R)-(2-(8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로나프틸-1(S))에틸)-4(R)-(메틸옥시카르보닐)메틸-1,3-디옥산 (화학식 5 의 화합물) 의 제조 방법

실시예 7에서 수득한 트리올산 유도체 (화합물 (4)) 의 톨루엔 용액 (40.0 g) 에 피리딘 15.8 g (200 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 122 mg (1 mmol) 및 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 5.38 g (40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 하 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 시작 6시간 후, 반응 혼합물의 일부를 HPLC 분석으로 정량화해서 목적 심바스타틴 유도체 (화합물 (5)) 가 70% 이상의 전환율로 형성된 것을 확인했다. 반응 8시간 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 잔류 산 클로라이드를 카르복실산으로 분해했다. 수성 용액을 분리하여 카르복실산 및 피리딘을 포함하는 수용성 불순물을 제거했다. 유기 용액을 물로 3회 더 세척해서 잔류 피리딘 함량이 1% 이하인 목적 화합물 (화합물 (5)) 의 톨루엔 용액 42 g 을 수득했다.

(실시예 9) 심바스타틴 (화학식 6 의 화합물) 의 제조 방법

20 g 의 실시예 8에서 수득한 심바스타틴 유도체 (화합물 (5)) 의 톨루엔 용액을 1N 의 HCl 20 ml 에 첨가하고, 혼합물을 질소 기체 하 실온에서 격렬히 교반했다. 10시간 후, TLC 를 통해 출발 심바스타틴 유도체 (화합물 (5)) 가 실질적으로 완전히 사라졌음을 확인하고, 톨루엔 200 ml 를 첨가한 후, 수성층을 분리했다. 유기층을 물로 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 더 세척했다. 그 후, p-톨루엔술폰산 38 mg (0.2 mmol) 을 첨가하고, 질소 하에서 가열 환류하여 락톤화 반응을 시작했다. 6시간 후, 반응 혼합물의 일부를 취해서 HPLC 로 분석했다. 결과에 의하면, 목적 심바스타틴이 95% 이상의 전환율로 수득된 것으로 나타났다. 냉각 후, 교반 하에 반응 혼합물에 물을 첨가하여 상기 혼합물을 물로 세척하고, 톨루엔을 농축시켜 심바스타틴 결정이 분리되어 나오게 하였다. 결정화가 포착될 때, 계를 5℃까지 냉각시키고 슬러리류의 고체 물질을 흡입 여과로 분리하고, 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시켰다. 건조된 생성물을 HPLC 로 분석한 결과, 심바스타틴이 93% 의 순도로서 형성되었음이 나타났다.

본 발명의 제조 기술에 따르면, HMG-CoA 환원효소 억제제로서 매우 유용한 심바스타틴이 로바스타틴으로부터 고효율로 제조될 수 있다.

Claims

하기 화학식 3 의 디올 락톤의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 1 의 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리하여 하기 화학식 2 의 트리올산을 수득하고; 트리올산 (2) 을 연속적으로 산성화 및 락톤화시켜서 디올 락톤 (3) 을 수득하는 것으로 이루어지는 방법:

[화학식 1]

;

[화학식 2]

;

[화학식 3]

.
제 1 항에 있어서, 이차 또는 삼차 알콜이 i-프로판올 또는 t-부탄올인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 무기 염기가 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 알콕시드인 방법.
제 3 항에 있어서, 알칼리 금속 히드록시드가 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
하기 화학식 4 의 트리올산 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 2 의 트리올산 또는 하기 화학식 3 의 디올 락톤을 산 및 화학식 (RO)₂CR¹R² [식 중, R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고; R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄] 의 화합물로 처리하는 것으로 이루어지는 방법:

[화학식 2]

;

[화학식 3]

;

[화학식 4]

[식 중,

R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고;

R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄].
하기 화학식 5 의 심바스타틴 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 4의 트리올산 유도체를 2,2-디메틸부티릴 클로라이드로 처리하여 심바스타틴 유도체 (5) 를 수득하는 것으로 이루어지는 방법:

[화학식 4]

[식 중,

R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고;

R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄];

[화학식 5]

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 각각 상기 정의된 바와 같음].
하기 화학식 6 의 심바스타틴의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 5 의 심바스타틴 유도체를 양성자성 용매 및 산으로 처리하여 하기 화학식 6의 심바스타틴을 수득하는 것으로 이루어지는 방법:

[화학식 5]

[식 중,

R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고;

R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄];

[화학식 6]

.
하기 화학식 6 의 심바스타틴의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 1 의 로바스타틴을 무기 염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 처리하여 하기 화학식 2 의 트리올산을 수득하고; 트리올산 (2) 를 연속적으로 산성화 및 락톤화시켜서 하기 화학식 3 의 디올 락톤을 수득하고; 디올 락톤 (3) 을 산 및 화학식 (RO)₂CR¹R² [식 중, R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고; R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄] 의 화합물로 처리해서 하기 화학식 4 의 트리올산 유도체를 수득하고; 트리올산 유도체 (4) 를 2,2-디메틸부티릴 클로라이드로 처리해서 하기 화학식 5 의 심바스타틴 유도체를 수득하고; 심바스타틴 유도체 (5) 를 양성자성 용매 및 산으로 처리해서 하기 화학식 6의 심바스타틴을 수득하는 것으로 이루어지는 방법:

[화학식 1]

;

[화학식 2]

;

[화학식 3]

;

[화학식 4]

[식 중,

R 은 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기를 나타내고;

R¹ 및 R² 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 저급 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, p-클로로페닐기, 벤질기 또는 p-클로로벤질기를 나타냄];

[화학식 5]

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 각각 상기 정의된 바와 같음];

[화학식 6]

.
제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R = R¹ = R² = 메틸인 방법.
하기 화학식 4 의 트리올산 유도체:

[화학식 4]

[식 중, R, R¹ 및 R² 가 각각 메틸기를 나타냄].
하기 화학식 5 의 심바스타틴 유도체:

[화학식 5]

[식 중, R, R¹ 및 R² 가 각각 메틸기를 나타냄].