CN1122029C - 制备辛伐他汀的方法 - Google Patents

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Abstract

一种能在工业上方便有效地生产辛伐他汀的方法，辛伐他汀可用作HGM-CoA还原酶抑制剂。这种方法包括用无机碱和仲醇或叔醇处理，使洛伐他汀脱酰基，从而形成二醇内酯，然后，通过使用缩酮或缩醛保护基来选择性保护、酰化、去保护基和内酯化二醇内酯，从而制得辛伐他汀。

Description

制备辛伐他汀的方法
技术领域
本发明涉及制备辛伐他汀(simvastatin)的方法，所述方法包括用无机碱和仲醇或叔醇使洛伐他汀脱酰基制得二醇内酯，并使其连续地以缩酮或缩醛保护基团选择性保护、酰化和去除保护-内酯化。已知辛伐他汀是可用作HMG-CoA还原酶的抑制剂的化合物。
背景技术
已知的制备辛伐他汀的方法有：(1)包括用氢氧化锂水解洛伐他汀，内酯化制得二醇内酯，用TBDS选择性硅烷化、酰化和脱硅烷化的方法(USP 4444784)，(2)洛伐他汀钾盐直接甲基化的方法(USP 4582915)，和(3)洛伐他汀单烷基酰胺直接甲基化的方法(USP 4820850)。
上述的方法(1)要求高温和长时间的水解反应，因此收率和生产率都较低。而且，选择性硅烷化和随后的步骤的反应选择性不足，不能达到要求的总收率。方法(2)中，原料洛伐他汀部分不反应，因而需要复杂的提纯过程。方法(3)中，反应必须在极低的温度下进行。因此，这些方法都需要改进，以用于工业规模的生产。
发明内容
本发明的发明人研究了高效制备辛伐他汀的方法，不必使用高成本的试剂，并可以在相对温和条件下进行，获得一种新颖的方法，包括用无机碱和仲醇或叔醇使洛伐他汀脱酰基，使制得的二醇内酯用缩酮或缩醛保护基团选择性保护、酰化和脱保护-内酯化，可制得辛伐他汀。因此完成本发明。
因此，本发明涉及制备下式的辛伐他汀的方法：
Figure C9980275400081
所述方法包括：用无机碱和仲醇或叔醇处理式(1)的洛伐他汀，制得式(2)的三醇酸
Figure C9980275400082
连续酸化和内酯化三醇酸(2)，制得式(3)的二醇内酯；
Figure C9980275400091
用酸和式(RO)2CR1R2的化合物处理三醇酸(2)或二醇内酯(3)；
其中，R代表1-8个碳原子的低级烷基；R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氢、1-8个碳原子的低级烷基、或可有一个取代基的芳基或芳烷基，或R1和R2在自由端偶合形成一个环，制得式(4)的三醇酸衍生物；
Figure C9980275400092
其中R、R1、R2按照上面的定义，用2，2-二甲基丁酰氯处理三醇酸衍生物(4)，制得式(5)的辛伐他汀衍生物；
Figure C9980275400093
其中R、R1、R2按照上面的定义；
用质子溶剂和酸处理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
本发明还涉及制备二醇内酯(3)的方法，所述方法包括用无机碱和仲醇或叔醇处理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)，
连续酸化和内酯化三醇酸(2)，制得二醇内酯(3)。
本发明还涉及制备三醇酸衍生物(4)的方法，所述方法包括用酸和式(RO)2CR1R2的化合物处理三醇酸(2)，制得三醇酸衍生物(4)，其中R、R1、R2分别按照上面的定义。
本发明还涉及制备辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用2，2-二甲基丁酰氯处理三醇酸衍生物(4)，制得式(5)的辛伐他汀衍生物。
本发明进一步涉及处理辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用质子溶剂和酸处理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
最后，本发明涉及三醇酸衍生物(4)和辛伐他汀衍生物(5)。
下面详细描述本发明。
上式(1)的洛伐他汀是本发明的原料，采用发酵法，使用属于Aspergillus属的微生物菌株，可制得洛伐他汀(USP 4444784)。
本发明的新颖方法包括：用无机碱和仲醇或叔醇使洛伐他汀(1)脱酰基，使脱酰基的化合物内酯化，制得二醇内酯(3)，用缩酮或缩醛保护基选择性保护，酰化和去保护-内酯化，能以高效率制得式(6)的辛伐他汀。
按照下面所述实施本发明的方法。
首先，用无机碱和仲醇或叔醇处理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)。具体而言，洛伐他汀(1)在仲醇或叔醇溶剂存在下，与无机碱在惰性气氛如氮气中反应，得到三醇酸(2)。反应温度为60-100℃，反应时间为1-60小时。
上述仲醇或叔醇较好的是其烃部分为有3-8个碳原子的烷基的仲醇或叔醇。对所述醇没有特别的限制，但包括仲醇如异丙醇、仲丁醇和环己醇，叔醇如叔丁醇。优选其中的异丙醇或叔丁醇。
对上述无机碱没有特别的限制，但包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属醇盐如叔丁醇钾、异丙醇钠等。更好的是氢氧化钾。通常无机碱使用比例为洛伐他汀(1)的1-10摩尔当量。
然后，酸化和内酯化三醇酸(2)，制得二醇内酯(3)。具体而言，通过上面的处理获得的反应混合物于减压下浓缩，残余物用无机酸如盐酸和硫酸酸化，并用有机溶剂萃取。减压下浓缩萃取液，得到酸化的三醇酸(2)。通过在回流下，于有机溶剂中加热，这种酸化的三醇酸(2)被内酯化，使反应产物从有机溶剂中结晶。过滤该系统后干燥，制得二醇内酯(3)。通常三醇酸(2)最好不分离，而使其以酸化反应混合物的浓缩物形式进行内酯化反应。
对用于回流的有机溶剂没有特别的限制，但包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。对用于结晶的有机溶剂没有限制，但可包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
之后，三醇酸(2)或二醇内酯(3)用酸和缩酮或缩醛在有机溶剂中处理，得到三醇酸衍生物(4)。反应温度为20-60℃，反应时间为1-10小时。
所述缩酮或缩醛的通式(RO)2CR1R2指二烷氧基缩酮或缩醛。上式中，R代表有1-8个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，较好的是甲基。R1和R2可相同或不同，各表示氢；有1～8个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；有一个取代基的芳基，如苯基、对氯苯基等；芳烷基如苄基、对氯苄基等，或R1和R2在自由端偶合形成一个环。较好的R1和R2分别代表一个甲基。理论上，缩酮或缩醛的使用比例，相对于二醇内酯(3)为等摩尔当量，但实际的比例为1-10摩尔当量。
上述酸可以是例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸，这些酸用作酸催化剂。酸的用量为相对于二醇内酯(3)的0.01-1摩尔当量。
上述有机溶剂应该是不会对该反应有不利影响的溶剂，但对其没有特别的限制，包括如二氯甲烷、丙酮、甲苯、己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。
反应后，通常用碱如吡啶中和反应混合物，并在减压下浓缩，从而制得三醇酸衍生物(4)。
在有机碱和叔胺存在下，三醇酸衍生物(4)与2，2-二甲基丁酰氯进一步反应，制得辛伐他汀衍生物(5)。反应温度为40-120℃，反应时间为1-100小时。
对上述有机碱没有特别的限制，但包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶。对上述叔胺没有特别的限制，但包括4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等。以三醇酸衍生物(4)为基准，这些物质的用量分别为10-60摩尔和0.01-1摩尔。
由此获得的反应混合物于减压下浓缩，加入有机溶剂如乙酸乙酯，用一种酸洗涤，最后在减压下浓缩，制得辛伐他汀衍生物(5)。
最后，这种辛伐他汀衍生物(5)用酸催化剂和质子溶剂，较好是少量水，在有机溶剂中进行处理，使其转化为辛伐他汀(6)。反应温度是20-60℃，反应时间为1-10小时。
对上述酸催化剂没有特别的限制，但包括盐酸、硫酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸和三氟乙酸。酸催化剂的使用比例为每摩尔辛伐他汀衍生物(5)0.01-1摩尔酸催化剂。
水的用量(以体积—体积基准)为有机溶剂的1-100％。
对上述有机溶剂没有特别的限制，但包括乙腈、THF、甲醇等。
对上述质子溶剂没有特别的限制。因此，不仅有水，还有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
制得的反应混合物于减压下浓缩，残余物从有机溶剂如环己烷中结晶，过滤和干燥后，制得辛伐他汀(6)。
具体实施方式
下面的实施例详细说明了本发明，但应理解这些实施例不构成对本发明范围的限制。
下面实施例(实施例7、8和9)中，使用高效液相色谱，在下面的条件下(设定参数A)，定性和定量测定三醇酸(2)和/或二醇内酯(3)。
设定参数A
    仪器            LC-10A，Shimadzu Corporation
    柱              ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300
    洗脱液          乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝100/50(v/v)
    流速            1.5ml/min
    检测            238nm(UV检测器)
    温度            45℃
源自三醇酸的式(3)、(4)、(5)和(6)的化合物由高效液相色谱在下面条件下(设定参数B)定量。
设定参数B
    仪器            LC-10A，Shimadzu Corporation
    柱              ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300
    洗脱液          乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝150/50(v/v)
    流速            1.0ml/min
    检测            238nm(UV检测器)
    温度            45℃
实施例1 制备二醇内酯(式(3)的化合物)的方法
向300毫升叔丁醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩尔)洛伐他汀，氩气中于室温下搅拌该混合物30分钟。然后，升高温度，搅拌下使混合物回流4小时。该反应混合物减压下浓缩，加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)，用乙酸乙酯萃取。萃取液于减压下浓缩，制得棕色油。将该棕色油溶解在200毫升乙酸异丙酯中，加入65微升(1毫摩尔)甲烷磺酸后，减压下浓缩至约1/5体积。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，冷却至-20℃并搅拌。过滤制得的浆料，并于真空下干燥，制得白色晶体。鉴别该产物为标题化合物。
实施例2 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基-2(S)，6(R)-二甲基- 1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式 (4)的化合物)的方法
在25毫升二氯甲烷的二醇内酯(1.62克，5毫摩尔)溶液中加入3.69毫升(30毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩尔)对甲苯磺酸，氩气中于室温下搅拌混合物1小时。用吡啶中和该反应混合物，于减压下浓缩，由硅胶柱色谱提纯浓缩物，得到一透明油。鉴别该产物为标题化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.89(d，3H)，1.1-1.9(m，16H)，1.2(d，3H)，2.2-2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，4.3(m，1H)，5.5(bt，1H)，5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)
实施例3 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)- 2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基) 甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法
在16.2毫升(40毫摩尔)吡啶中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(1.96克，5毫摩尔)溶液中，加入122毫克(1毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和2.69克(20毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，于100℃搅拌该混合物6小时。减压下浓缩该反应混合物，并加入乙酸乙酯。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤，并于减压下浓缩。残余物由硅胶柱色谱提纯，得到一透明油。经鉴别该产物为标题化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(t，3H)，0.89(d，3H)，1.08(d，3H)，1.11(s，3H)，1.12(s，3H)，1.2-1.7(m，11H)，1.35(s，3H)，1.45(s，3H)，1.88-2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.7(m，1H)，4.3(m，1H)，5.3(m，1H)，5.5(bt，1H)，5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)
实施例4 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在45毫升乙腈中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(2.45克，5毫摩尔)溶液中，加入5毫升1N盐酸，混合物于室温下搅拌4小时。减压下浓缩该反应混合物，用环己烷萃取，萃取液通过浓缩后结晶。过滤制得的浆料，并于真空下干燥，得到白色结晶。经鉴别该产物为标题化合物。
实施例5 制备二醇内酯(式(3)的化合物)的方法
向100毫升异丙醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩尔)洛伐他汀，氩气中于室温下搅拌该混合物30分钟。升高温度，在回流温度下继续搅拌4小时。该反应混合物减压下浓缩，残余物中加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)，用200毫升乙酸异丙酯萃取。在萃取液中加入65微升(1毫摩尔)甲烷磺酸，混合物于减压下浓缩至约1/5体积。残余物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，使其在-20℃结晶。随后过滤并且于真空下干燥，制得白色结晶。经鉴别该产物为标题化合物。
实施例6 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在25毫升二氯甲烷中的二醇内酯(5毫摩尔，实施例5中制得)白色结晶的溶液中，加入3.69毫升(30毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩尔)对甲苯磺酸，在氩气中于室温下搅拌该混合物1小时。该反应混合物中加入吡啶，于减压下浓缩。
上面制得的残余物在16.2毫升(40毫摩尔)吡啶的溶液中，加入122毫克(1毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和2.69克(20毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，该混合物在100℃搅拌6小时。减压下浓缩反应混合物，残余物中加入乙酸乙酯。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤，并于减压下浓缩。
由此制得的残余物在45毫升乙腈中的溶液中，加入5毫升1N盐酸，于室温下搅拌该混合物4小时。反应混合物于减压下浓缩，用环己烷萃取，通过浓缩使萃取液结晶。制得的浆料过滤并于真空下干燥，得到白色结晶。经鉴别该产物为标题化合物。
实施例7 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基-2(S)，6(R)-二甲基- 1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式 (4)的化合物)的方法
使用2-丙醇代替实施例1中使用的脱酰基反应溶剂，在与实施例1相同的条件下使8.09克(20毫摩尔)洛伐他汀脱酰基，并用磷酸酸化，制得一水溶液。使用甲苯作为萃取溶剂，萃取溶液中的三醇酸产物。减压下浓缩该甲苯萃取液(305克)至约1/3体积，以除去伴随的水。然后，加入190毫克(1毫摩尔)对甲苯磺酸，之后再加入12.5克(120毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷。氮气中于室温下搅拌制得的混合物1小时。反应开始1小时后，反应混合物取样，并由HPLC分析，确定形成的目标三醇酸衍生物(式(4)的化合物)的收率不小于90％。用吡啶中和该反应混合物，加入水，搅拌萃取对甲苯磺酸吡啶鎓盐，副产物甲醇和丙酮进入水相。分离出的甲苯溶液减压下浓缩，除去伴随的水和残余的二甲氧基丙烷，得到目标三醇酸衍生物(式(4)的化合物)的甲苯溶液(80.1克)。
实施例8 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)- 2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a (R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基) 甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法
在实施例7中制得的三醇酸衍生物(式(4)化合物)的甲苯溶液(40.0克)中，加入15.8克(200毫摩尔)吡啶。加入122毫克(1毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和5.38克(40毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，在氮气中于100℃搅拌该混合物6小时。开始反应6小时后，由HPLC定量一部分反应混合物，确定形成目标辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)的转化率不小于70％。反应8小时后，在反应混合物中加入水，并于室温搅拌3小时，将残余的酰氯分解为羧酸。分离水溶液，除去包括羧酸和吡啶的水溶性杂质。用水进一步洗涤有机溶液3次，得到42克目标混合物(式(5)化合物)的甲苯溶液，其残余吡啶含量不超过1％。
实施例9 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在20克实施例8制得的辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)的甲苯溶液中，加入20毫升1N盐酸，在氮气中于室温剧烈搅拌该混合物。10小时后，由TLC确定所用辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)基本上完全消失，加入200毫升甲苯后，分离水层。有机层用水，再用氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，加入38毫克(0.2毫摩尔)对甲苯磺酸，通过在氮气中的加热和回流，开始内酯化反应。6小时后，取出部分反应混合物，并通过HPLC分析。结果显示形成目标辛伐他汀的转化率不小于95％。冷却后，搅拌下，反应混合物中加入水并用水洗涤，浓缩甲苯直到可分离出辛伐他汀结晶。注意到结晶时，系统冷却至5℃，通过吸滤分离浆状固体，用甲苯洗涤后在50℃真空干燥。干燥后产物的HPLC分析显示：形成93％纯度的辛伐他汀。
工业应用
根据本发明的方法，能以高效率生产最大用途是作为HMG-CoA的还原酶抑制剂的辛伐他汀。

Claims (6)

1.一种制备式(5)的辛伐他汀衍生物的方法；其中R代表有1-8个碳原子的低级烷基，R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氢、有1-8个碳原子的低级烷基、苯基、对氯苯基、苄基或对氯苄基；或R1和R2可以在自由端偶合在一起，形成一个环，
所述方法包括用2，2-二甲基丁酰氯处理式(4)的三醇酸衍生物，制得辛伐他汀衍生物(5)；其中R、R1、R2分别按上面的定义。
2.一种制备式(6)的辛伐他汀的方法；
Figure C9980275400031
所述方法包括用质子溶剂和酸催化剂处理式(5)的辛伐他汀衍生物，制得辛伐他汀(6)；
Figure C9980275400032
其中R代表有1-8个碳原子的低级烷基，R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氢、有1-8个碳原子的低级烷基、苯基、对氯苯基、苄基或对氯苄基；或R1和R2可以在自由端偶合在一起，形成一个环；所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述酸催化剂选自盐酸、硫酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸和三氟乙酸。
3.一种制备式(6)的辛伐他汀的方法；
所述方法包括用无机碱和仲醇或叔醇处理式(1)的洛伐他汀，制得式(2)的三醇酸，所述无机碱是碱金属氢氧化物或碱金属醇盐；所述仲醇或叔醇是其烃部分为有3-8个碳原子的烷基的仲醇和叔醇；连续酸化和内酯化三醇酸(2)，制得式(3)的二醇内酯；
用酸和式(RO)2CR1R2的化合物处理式(3)的二醇内酯；
其中R代表有1-8个碳原子的低级烷基，R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氢、有1-8个碳原子的低级烷基、苯基、对氯苯基、苄基或对氯苄基；或R1和R2可以在自由端偶合在一起，形成一个环，制得式(4)的三醇酸衍生物；所述酸选自对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸；其中R、R1、R2分别按上面的定义，
用2，2-二甲基丁酰氯处理式(4)的三醇酸衍生物，制得式(5)的辛伐他汀衍生物；其中R、R1、R2分别按上面的定义，
用质子溶剂和酸催化剂处理式(5)的辛伐他汀衍生物，制得式(6)的辛伐他汀，所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述酸催化剂选自盐酸、硫酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸和三氟乙酸。。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其特征还在于R＝R1＝R2＝甲基。
5.一种式(4)的三醇酸衍生物；
Figure C9980275400061
其中R、R1、R2分别代表甲基。
6.一种式(5)的辛伐他汀衍生物；其中R、R1、R2分别代表甲基。
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