CN1300133C - （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法。3-溴丙醛与手性烯丙基硼酒石酰胺衍生物(VI)反应，碱液淬灭，过滤的副产物手性配体经混合溶剂结晶回收，母液浓缩后得到I，碱性条件下氧化得II，将II继续氧化得III；或将I先碱性水解成II’，再催化氧化制备III，III经加成内酯化得IV，与氰化物取代后强碱条件下低温构型转变，还原得到产物(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯(V)，其中，VI由三烯丙基硼烷与手性配体反应得到，手性配体由D-(-)-酒石酸(或酯)胺解反应后经混合溶剂结晶提纯得到。本发明原料来源广泛，合成路线简单，容易操作，反应收率高，终产物光学纯度高，且反应后的手性配体可回收再利用，合成成本低廉，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法。
背景技术
他汀类药物具有共同的药用机理，是胆固醇合成限速步骤催化酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的竞争抑制剂，具有降血脂活性。(3R，5R)-3-羟基-5-胺乙基环戊内酯是合成Mevastatin(Compatatin)，Pavastatin，Lovastatin(Mevinolin)，Simvastatin(Synvinolin)，Fluvastatin及Atorvastatin等他汀类药物的重要中间体。
几条代表性的路线如下：
1.1985年，Sletzinger，Thomas和Philip(Tetrahedron.Lett.1985，26，2951；US4611067，1987；Tetrahedron.Lett.1992，33，2279；)均曾报道过利用异VC酸制备(3R，5R)-3，5-二羟基-6-取代己酸化合物的反应。其中，Philip的报道最具典型性和代表性：
首先，将异VC酸分解成3-羟基-4-溴-丁酸酯，羟基保护、氰基化反应后的产物再经四步反应，由二乙基甲氧基硼烷定向还原制得目标产物，产物光学纯度较高：
该路线存在起始原料异VC价格高，反应路线长，总收率低等缺点。
2.1990年，Günther等(US 4970313，1990)申请了利用L-苹果酸合成(3R，5R)-3，5-二羟基-6-取代己酸化合物的新专利：
将L-苹果酸酯化后，得到双酯结构化合物，由于其2-位羟基对1-位和4-位酯基的空间定位效应不同，使得用硼氢化钠还原时优先生成(3R)-3，4-二醇丁酸酯；化合物因5-位手性羟基对用硼烷还原具有定向诱导作用，结果生成的产物具有绝对优势构型。
该路线存在着起始原料L-苹果酸售价高和总收率低等缺点。
3.Susumi等(Tetrahedron.Lett.1993，46，7425)将对称性原料Sharpless环氧化以84％的收率得到手性环氧化物，再经选择性开环后氧化得内酯：
该路线存在起始原料合成困难的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法。
方法的步骤如下：
1)将摩尔比为1∶0.1-1.5的3-溴丙醛与D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶解于非极性溶剂中，在-120-30℃下，反应0.5-24小时，用碳酸钠或乙酸钠的甲醇、乙醇或水溶液淬灭反应，过滤，反应脱下来的手性配体经混合溶剂结晶回收再利用；滤液水洗干燥后，浓缩得(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯；
2)将摩尔比1∶1-10的(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯与二甲基亚砜或Jones试剂或吡啶氧化物温和氧化剂混合，在60-140℃下，反应3-18小时，萃取后有机相浓缩得(4S)-4-羟基-5-烯-己醛，加入摩尔比的1-9倍氧化剂1，在65-140℃下，氧化反应1-16小时后，萃取，有机相浓缩得(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸；
3)将(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯加入到PH为9-13的碱液中，在40-100℃下，水解反应3-12小时后，稀酸调节PH至7，经无水乙醚萃取后浓缩得(4S)-1，4-二羟基-5-己烯，用烃类溶剂溶解后加入磷酸二氢钠与磷酸氢二钠或磷酸二氢钾与磷酸氢二钾缓冲剂调节PH至10-13，加入摩尔百分比为0.05-12％的催化剂卤代盐和0.5-5倍摩尔量的氧化剂2，在35-140℃下，氧化反应2-18小时，得(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸；
4)在(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸的无水乙醚溶液中加入0.5-3倍摩尔量的碘或N-碘代琥珀酰亚胺，加碱调节PH为9-12，在-100-30℃下，反应2-8小时，水洗后干燥浓缩得(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯；
5)在(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯的溶液中加入等摩尔量的氰化钠或氰化钾，在30-80℃下，反应1-8小时后水洗，有机相中加入0.8-3倍摩尔量的醇钠，在-100-20℃下，反应2-10小时，转变其构型，产物中加入0.0005-0.05倍摩尔量的10％Pd/C，通入氢气，在0-60℃下，反应0.5-6小时，反应后过滤，母液浓缩得终产物(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯；
6)D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯的合成：首先将摩尔比为1∶2-4的D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸酯与芳香胺，在60-140℃下反应2-14小时，得到的手性配体经过滤后混合溶剂结晶提纯，干燥后的手性配体与等摩尔量的三烯丙基硼烷-10-40℃反应3-18小时，减压浓缩得D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
本发明与原来的工艺相比，区别在于变换了起始原料，以非手性化合物3-溴丙醛为原料，经手性辅基控制的不对称烯丙基化反应得到手性中心和易于衍生化的烯丙基结构。新工艺有以下优点：1.反应原料价廉易得；2.合成路线简单；3.产物光学收率较高且每步反应收率高；4.手性配体可高收率回收再利用；5.适合工业化生产。
具体实施方式
本发明的D-(-)-酒石酸酯是指D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二异丙酯。芳香胺是指二苯胺、邻氯苯胺、邻甲苯胺、对氯苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺或甲萘胺。混合溶剂是指水、甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙腈的混合溶剂。结晶过程是指，将固体用混合溶剂60-100℃热溶0.5-3小时，以10-30℃/小时的降温速率降至-20-15℃，结晶3-18小时。非极性溶剂是指石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。氧化剂1是指氧化银、氧化银-氧化亚铜、双氧水、过甲酸、过乙酸、过氧特丁醇或二氧化锰。卤代盐是指氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾。氧化剂2是指次氯酸钾、次氯酸钠、氯酸钾、氯酸钠、高氯酸钾或高氯酸钠。醇钠是指甲醇钠、乙醇钠、苄醇钠。
本发明利用3-溴丙醛为原料，经不对称烯丙基化反应、氧化或水解后氧化、加成内酯化反应得到含两个手性中心的(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯，再经取代、强碱条件下构型转变和催化加氢还原后得终产物(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯：
R1、R2为H或芳香族取代基，所指芳香族取代基为：二苯胺、邻氯苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对甲苯基、间硝基苯基、甲萘基。
本发明所用原料3-溴丙醛由丙烯醛一定条件与溴化氢加成得到(具体操作方法见Wang，G.W.；Yuan，X.Y.；Liu，Y.C.et al.J.Am.Oil Chem.Soc.1995，77(1)，83.)；加成过程用指示剂确定反应终点，指示剂的合成由肉桂醛与丙酮缩合得到(具体操作步骤见Gillspie，R.J.；Leisten，J.A.J.Chem.Soc.1954，1.)。
本发明所用手性配体由D-(-)-酒石酸(酯)经胺解反应得到。对于较小位阻的胺，直接与酒石酸反应2-14小时，反应温度60-140℃，优选温度70-120℃，优选时间3-10小时；对于较大位阻的胺，可选择酒石酸酯与胺反应，60-180℃反应2-8小时，优选温度70-110℃，优选时间3-7小时。
本发明所用制备或回收的手性配体D-(-)-酒石酰胺用结晶的方法纯化，因手性配体微溶于极性溶剂，热溶数小时使其完全溶解，以一定降温速率降至结晶温度；降温速率10-30℃/小时，优选15-25℃，结晶温度-20-15℃，优选-20-5℃。
本发明利用三烯丙基硼烷(由烯丙基溴-镁格试剂与三氟化硼乙醚络合物制备得到，具体操作见：Mikhailov，B.M.Organomet.Chem.Rev.Sec.A 1972，8，1；Brown，H.C.；Racherla，U.S.J.Org.Chem.1986，51，427.)与D-(-)-酒石酰胺手性配体制备VI时，在-10-40℃下，反应3-18小时，优选温度-5-30℃，优选时间4-10小时。
本发明使用3-溴丙醛与VI进行不对称烯丙基化反应，硼原子空轨道与醛基氧配位，形成六元环过渡态，同时，具有较大空间效应的手性配体诱导反应向有利于生成R构型产物的方向进行。反应-120-30℃搅拌0.5-24小时，用碳酸钠或乙酸钠的甲醇或乙醇液淬灭反应，体系经过滤，结晶回收手性配体，分出母液有机层，经浓缩得I，优选温度-100-0℃。
本发明使用I经二甲基亚砜、Jones试剂或吡啶氧化物选择性氧化成醛II而仲羟基不被氧化。反应在低温条件下进行缓慢，升高温度导致副反应的发生，反应温度60-140℃，优选温度60-120℃。
本发明使用氧化剂1将醛II选择性氧化成羧酸III而对仲羟基没有影响，氧化剂1用量与为底物II的摩尔比为1-1∶9，优选1-1∶7，氧化温度为65-140℃，优选65-110℃。
本发明将I碱性条件下水解成手性二醇II’，碱性过强会发生消旋反应，碱性过弱水解收率太低，因此PH的控制至关重要，PH范围为9-13，优选9.5-12.5，水解温度40-100℃，优选60-100℃。
本发明将II’氧化成III时，所选氧化剂2尤其重要。因伯羟基较仲羟基易氧化，所以选择的氧化剂必须具有较好的化学选择性，氧化过程中用卤代盐做催化剂，其用量与底物II’用量的摩尔比为0.0005-0.12∶1，优选0.001-0.05∶1。氧化过程需严格控制体系碱性，使用磷酸二氢钠与磷酸氢二钠或磷酸二氢钾与磷酸氢二钾缓冲剂调节PH至10-13，优选10-12.5，反应温度35-150℃，优选50-120℃。
本发明利用碘试剂对底物III亲核加成内酯化生成IV，反应时底物中手性羟基对产物具有较大空间立体效应，诱导产物优先生成(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯(如图)：
本发明利用氰化钠或氰化钾与IV反应制备得(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯，反应温度为30-80℃，优选40-70℃，反应时间1-8小时，优选2-7小时。
本发明利用(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯强碱条件下转变其构型得(3R，5S)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯，再催化加氢制备得终产物(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯。构型转变时强碱用量(摩尔量)为底物IV用量的0.8-3倍，优选1.0-2.0倍；反应温度为-100-20℃，优选为-60～-20℃；反应时间为2-10小时，优选3-8小时。还原过程以10％Pd/C为催化剂，其用量与底物(3R，5S)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的摩尔比为0.0005-0.05∶1，优选0.0008-0.03∶1；反应温度为0-60℃，优选20-50℃；反应时间0.5-6小时，优选1-4小时。
实施例1：D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成：
将15.0克D-(-)-酒石酸与25.5克邻氯苯胺溶解于100毫升二甲苯中，140℃反应2小时后，冷却至室温，过滤，用150毫升90％乙酸-水溶液100℃热溶3小时，以30℃/小时的降温速率降至15℃，结晶18小时，过滤，真空干燥得32.9克产物D-(-)-N，N’-二邻氯苯基酒石酰胺，产物收率89％；再与11.9克三烯丙基硼烷在甲基叔丁基醚中40℃反应3小时，减压除溶剂得36.8克产物VI，收率98.5％。
实施例2：D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成：
将17.8克D-(-)-酒石酸二甲酯与50.7克二苯胺60℃反应14小时后，冷却至室温，过滤，用250毫升50％甲醇-水溶液60℃热溶0.5小时，以20℃/小时的降温速率降至0℃，结晶10小时，过滤，真空干燥得38.4克产物D-(-)-N，N’-四苯基酒石酰胺，产物收率85％；再与11.4克三烯丙基硼烷在乙醚中-10℃反应18小时，减压除溶剂得39.7克产物VI，收率93％。
实施例3：D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成：
将20.6克D-(-)-酒石酸二乙酯与42.8克对甲苯胺90℃反应2小时后，冷却至室温，过滤，用200毫升95％乙醇-水溶液80℃热溶0.5小时，以10℃/小时的降温速率降至-20℃，结晶3小时，过滤，真空干燥得26.9克产物D-(-)-N，N’-二对甲苯基酒石酰胺，产物收率82％；再与11.0克三烯丙基硼烷在正庚烷中0℃反应6小时，减压除溶剂得29.1克产物VI，收率94％。
实施例4：(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯(I)的合成：
将1.36克3-溴丙醛与0.45克D-(-)-N，N’-二甲萘基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶于60ml甲苯中，-78℃搅拌反应24小时，加入4摩尔/升的乙酸钠的乙醇溶液50毫升，搅拌，过滤，固体经90％乙腈-水溶液60℃热溶3小时，以30℃/小时的降温速率降至15℃，结晶18小时，过滤，真空干燥得0.34克回收的手性配体D-(-)-N，N’-二甲萘基酒石酰胺，回收率85％；有机层经浓缩得1.77克淡黄色半粘稠状液体I，收率99％，％e.e.＞95％。
实施例5：(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯(I)的合成：
将1.36克3-溴丙醛与5.02克D-(-)-N，N’-四苯基烯丙基硼酒石酰胺溶于四氢呋喃中，-120℃搅拌反应1.5小时，加入4摩尔/升的碳酸钠的甲醇溶液50毫升，搅拌，过滤，固体经50％甲醇-水溶液65℃热溶0.5小时，以10℃/小时的降温速率降至0℃，结晶3小时，过滤，真空干燥得3.66克回收的手性配体D-(-)-N，N-四苯基酒石酰胺，回收率81％；分出母液有机层经减压除溶剂得1.73克淡黄色半粘稠状液体I，收率97％，％e.e.＞98％。
实施例6：(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯(I)的合成：
将1.36克3-溴丙醛与5.67克D-(-)-N，N’-二邻甲苯基烯丙基硼酒石酰胺酯溶于正辛烷中，30℃搅拌反应0.5小时，加入4摩尔/升的乙酸钠的水溶液50毫升，搅拌，过滤，经80％乙醇-乙腈混合溶剂78℃热溶2小时，以10℃/小时的降温速率降至-10℃，结晶10小时，过滤，真空干燥得4.13克回收的手性配体D-(-)-N，N’-二邻甲苯基酒石酰胺，回收率84％；有机层浓缩得1.60克淡黄色半粘稠状液体I，收率90％，％e.e.＝85％。
实施例7：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升正己烷中，加入7.1毫升二甲基亚砜，60℃氧化反应18小时后，用300毫升水稀释，氯仿萃取(50毫升×3)，合并有机层，减压除溶剂得1.00gII，收率88％；将其溶解于80毫升异丙醚中，加入2.04克氧化银，65℃反应16小时，水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产物III1.11克，收率97％。
实施例8：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升二甲苯中，加入5.2克Jones试剂，140℃氧化反应3小时后，其他操作同实施例7，减压除溶剂得1.01克产物II，收率89％；将其溶解于60毫升邻二甲苯中，加入7.0克二氧化锰，回流反应1小时，其他操作同实施例7，减压浓缩，减压除溶剂得1.24克产物III，收率98％。
实施例9：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升正庚烷中，加入9.5克吡啶氧化胺，回流反应8小时，其他操作同实施例7，减压除溶剂得1.00克产物II，收率88％；将其溶解于60毫升无水乙醇中，加入4克过氧特丁醇，78℃反应6小时，其他操作同实施例7，减压浓缩得1.20克产品III，收率96％。
实施例10：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升水中，加入氢氧化钾调节PH至13，40℃反应12小时，稀盐酸调节PH至中性，无水乙醚萃取(30毫升×3)，合并有机层，减压浓缩得1.1克产品II’，收率95％；将其溶解于60毫升二氯甲烷，加入磷酸二氢钠与磷酸氢二钠调节PH至13，加入5.6毫克溴化钾和3.5克次氯酸钠，35℃反应18小时后，加100毫升水稀释，分出有机层，水层经氯仿萃取(30毫升×3)，合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得1.19克产品III，收率96％。
实施例11：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升水中，加入氢氧化钠调节PH至11，90℃反应6小时，其它操作同实施例10，浓缩得1.14克产品II’，收率98％；将其溶解于80毫升正庚烷，加入磷酸二氢钾与磷酸氢二钾调节PH至11，加入0.194克碘化钾和2.10克氯酸钾，98℃反应10小时后，其它操作同实施例10，减压浓缩得1.26克产品III，收率99％。
实施例12：(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸(III)的合成：
将1.78克I溶解于50毫升水中，加入碳酸钾调节PH至9，100℃反应3小时，其它操作同示例10，浓缩得1.125克产品II’，收率97％；将其溶解于80毫升二甲苯中，加入磷酸二氢钾与磷酸氢二钾调节PH至10，加入0.36毫克氯化钾和0.67克高氯酸钾，140℃反应2小时后，后续操作同10，减压浓缩得1.23克产品III，收率98％。
实施例13：(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯(IV)的合成：
将6.5克III溶解于80毫升PH为9的碳酸钠水溶液，加入5.6gN-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，30℃反应2小时，反应毕，用无水乙醚萃取(30毫升×3)，合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得11.78克产物IV，收率92％，d.r.(Diastereoisomeric Ratio，非对映体含量比值)＝12∶1。
实施例14：(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯(IV)的合成：
将6.5克III溶解于60毫升PH为11的碳酸钠乙醇溶液，加入20.3克I2，-60℃反应3小时，其它操作同实施例13，浓缩得12.16克产物IV，收率95％，d.r.＝20∶1。
实施例15：(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯(IV)的合成：
将6.5克III溶解于60毫升PH为12的碳酸钠乙醇溶液，加入6.35克I2，-100℃反应8小时，后续操作同13，减压浓缩得12.67克产物IV，收率99％，d.r.＞99∶1。
实施例16：(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的合成：
在5.14克IV的乙醚溶液中加入1克氰化钠，30℃反应8小时，加入50毫升水洗涤，分层，水层用二氯甲烷萃取(20毫升×3)，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除溶剂，得2.94克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯，收率95.4％。
实施例17：(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的合成：
在5.14克IV的苯溶液中加入1.33克氰化钾，80℃反应1小时，其它操作同实施例16，减压浓缩得2.98克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯，收率96.7％。
实施例18：(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的合成：
在5.14克IV的四氢呋喃溶液中加入1.0克氰化钠，65℃反应3小时，其它操作同16，减压除溶剂得3.02克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯，收率98.2％。
实施例19：(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯(V)的合成：
在2.31克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的50毫升乙醚溶液中滴加2.4克甲醇钠的30毫升乙醚溶液，10℃反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液50毫升淬灭反应，分成有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除溶剂，得(3R，5S)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯；将其溶解于40毫升四氢呋喃中，加入0.75毫摩尔的10％Pd/C，通入H2，0℃搅拌6小时，过滤出催化剂，母液经减压浓缩得2.31克产物V，收率97％。
实施例20：(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯(V)的合成：
将2.31克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的50毫升无水四氢呋喃溶液滴加入1.56克苄醇钠的30毫升甲苯溶液，-78℃反应8小时，其它操作同19，减压浓缩得(3R，5S)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯；将其溶解于40毫升乙醚中，加入0.0075毫摩尔的10％Pd/C，通入H2，60℃搅拌0.5小时，过滤出催化剂，母液经减压浓缩得2.22克终产物V，收率93.2％。
实施例21：(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯(V)的合成：
将2.31克(3R，5R)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯的50毫升无水四氢呋喃溶液滴加入2.5克乙醇钠的30毫升乙醇溶液，-100℃反应10小时，其它操作同19，减压浓缩得(3R，5S)-3-羟基-5-氰甲基环戊内酯；将其溶解于40毫升乙醚中，加入0.075毫摩尔的10％Pd/C，通入H2，40℃搅拌5小时，过滤出催化剂，母液经减压浓缩得2.37克终产物V，收率99.3％。
Claims (10)
1.一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于，方法的步骤如下：
1)将摩尔比为1∶0.1-1.5的3-溴丙醛与D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶解于非极性溶剂中，在-120-30℃下，反应0.5-24小时，用碳酸钠或乙酸钠的甲醇、乙醇或水溶液淬灭反应，过滤，反应脱下来的手性配体经混合溶剂结晶回收再利用；滤液水洗干燥后，浓缩得(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯；
2)将摩尔比1∶1-10的(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯与二甲基亚砜或Jones试剂或吡啶氧化物温和氧化剂混合，在60-140℃下，反应3-18小时，萃取后有机相浓缩得(4S)-4-羟基-5-烯-己醛，加入摩尔比的1-9倍氧化剂1，在65-140℃下，氧化反应1-16小时后，萃取，有机相浓缩得(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸；
3)将(4S)-4-羟基-6-溴-1-己烯加入到PH为9-13的碱液中，在40-100℃下，水解反应3-12小时后，稀盐酸调节PH至7，经无水乙醚萃取后浓缩得(4S)-1，4-二羟基-5-己烯，用烃类溶剂溶解后加入磷酸二氢钠与磷酸氢二钠或磷酸二氢钾与磷酸氢二钾缓冲剂调节PH至10-13，加入摩尔百分比为0.05-12％的催化剂卤代盐和0.5-5倍摩尔量的氧化剂2，在35-140℃下，氧化反应2-18小时，得(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸；
4)在(3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸的无水乙醚溶液中加入0.5-3倍摩尔量的碘或N-碘代琥珀酰亚胺，加碳酸钠水溶液或碳酸钠乙醇溶液调节PH为9-12，在-100-30℃下，反应2-8小时，水洗后干燥浓缩得(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯；
5)在(3R，5R)-3-羟基-5-碘甲基环戊内酯的溶液中加入等摩尔量的氰化钠或氰化钾，在30-80℃下，反应1-8小时后水洗，有机相中加入0.8-3倍摩尔量的醇钠，在-100-20℃下，反应2-10小时，转变其构型，产物中加入0.0005-0.05倍摩尔量的10％Pd/C，通入氢气，在0-60℃下，反应0.5-6小时，反应后过滤，母液浓缩得终产物(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯；
6)D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯的合成：首先将摩尔比为1∶2-4的D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸酯与芳香胺，在60-140℃下反应2-14小时，得到的手性配体经过滤后混合溶剂结晶提纯，干燥后的手性配体与等摩尔量的三烯丙基硼烷-10-40℃反应3-18小时，减压浓缩得D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
2.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的D-(-)-酒石酸酯为：D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯或D-(-)-酒石酸二异丙酯。
3.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的芳香胺为：二苯胺、邻氯苯胺、邻甲苯胺、对氯苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺或甲萘胺。
3.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的混合溶剂为：水、甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙腈的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的结晶过程：将固体用混合溶剂60-100℃热溶0.5-3小时，以10-30℃/小时的降温速率降至-20-15℃，结晶3-18小时。
5.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的非极性溶剂为：石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
6.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的氧化剂1为：氧化银、氧化银-氧化亚铜、双氧水、过甲酸、过乙酸、过氧特丁醇或二氧化锰。
7.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的卤代盐为：氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾或碘化钾。
8.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的氧化剂2为：次氯酸钾、次氯酸钠、氯酸钾、氯酸钠、高氯酸钾或高氯酸钠。
9.根据权利要求1所述的一种(3R，5R)-3-羟基-5-氨乙基环戊内酯的合成方法，其特征在于所述的醇钠为：甲醇钠、乙醇钠或苄醇钠。
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