CN1096450C - 制备苯氧基丙酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的方法，它包括在非质子极性溶剂的存在下，使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和L-2-氯丙酸的碱金属盐于芳烃溶剂中反应，得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的碱金属盐，并用酸对其进行处理。

Description

制备苯氧基丙酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及由丙酸衍生来的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸和D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸酯的制备方法。这类酯可用作选择性除草剂，用于处理阔叶作物的叶子来控制禾本科杂草。
背景技术
Nippon Kagaku Kaishi(日本化学会志)，p.253(1991)中揭示了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯的方法，它包括使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和L-2-氯丙酸乙酯进行反应。JP-A-7-278047揭示了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的方法，它包括使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和/或碱土金属盐与L-2-氯丙酸的碱土金属盐进行反应。另外，美国专利4,687,849中揭示了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯的方法，它包括使L(-)-2-(对甲苯磺酰)氧基丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯与4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚反应；一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯的方法，它包括使D(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯与2，6-二氯喹喔啉反应；以及一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯的方法，它包括使D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸酰氯与2-异亚丙基氨氧基乙醇进行反应。此外，JP-B-7-25753揭示了一种制备2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯的方法，它包括使2-溴丙酸四氢糠酯与2-(4-羟基苯氧基)-6-氯喹喔啉反应；JP-A-4-295469揭示了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸2-异亚丙基氨氧基乙酯的方法，它包括由2，6-二氯喹喔啉和D(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯反应所得的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯的酯交换反应。
Nippon Kagaku Kaishi，p.253(1991)所揭示的方法在用于制备高光学纯的产物时在工业上并不很令人满意。
然而，JP-A-7-278047中揭示了在4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和L-2-氯丙酸的碱金属盐的反应过程中，由于副反应而使该反应终止于约50％的转化率，产率很低。在同一出版物中还公开了钡盐是特别好的碱金属盐和/或碱土金属盐。然而，如果使用了钡盐的话，一个问题就是大量与钡相关的化合物会作为典型的副产物形成，所以需要研制一种更有效的制备方法。
发明的概述
本发明的发明人作了深入的研究以解决上述问题，结果完成了本发明。即本发明提供了一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸(下文称为化合物(III))的方法，它包括在非质子极性溶剂(aprotic polar solvent)的存在下，如果需要在碱金属氢氧化物的存在下，使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚(下文称为化合物(I))或其碱金属盐和L-2-氯丙酸(下文称为化合物(II))或其碱金属盐于芳烃溶剂中反应，如果需要的话同时进行共沸脱水，得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的碱金属盐，并用酸对其进行处理。
通过本发明方法，可以高转化率、高产率制得化合物(III)，并且不会降低光学纯度。
此外，在本发明方法中，可以用D-2-氯丙酸的碱金属盐代替L-2-氯丙酸的碱金属盐来得到L(-)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸，它可以转化得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸。
此外，由本发明方法制得的化合物(III)可以酯化得到杂芳氧基丙酸型除草剂，如D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯、D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯或D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸异亚丙基氨氧基乙酯(isopropylidene aminoxyethyl D(+)-2-[4-(6-chloro-2-quinoxalyloxy)phenoxy]propionate)。
例如，可能在叔胺和碱的存在下通过化合物(III)和硫酸二乙酯的反应制得D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯。
本发明还可用来制备其它杂芳氧基丙酸型除草剂，如吡氟禾草灵-丁酯(通用名)和高噁唑禾草灵-乙酯(通用名)。
现参考较佳的实施方案对本发明作详细说明。
化合物(I)的碱金属盐可以是例如钾盐或钠盐。
化合物(I)的碱金属盐可以由化合物(I)和碱金属化合物制得。
碱金属化合物可以是例如金属，如钠或钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；或者是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。从反应性和经济效益的角度考虑，较好的是氢氧化钠。
碱金属化合物的用量通常为每摩尔化合物(I)在1至10摩尔的范围内，较好的是1至2摩尔。
此外，化合物(I)的碱金属盐也可以由2，6-二氯喹喔啉(下文称为化合物(IV))、氢醌和碱金属化合物制得。
碱金属化合物可以是例如金属，如钠或钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；或者是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。从反应性和经济效益的角度考虑，较好的是氢氧化钠。
关于碱金属化合物的用量，例如在使用氢氧化钠的情况下，其用量通常为每摩尔化合物(IV)在1.8至3摩尔的范围内，较好的是2.0至2.5摩尔。
氢醌的用量通常为每摩尔化合物(IV)在1至1.5摩尔的范围内，较好的为1.00至1.05摩尔。
如果情况需要，在制备化合物(I)或其碱金属盐时，也可以使用有机溶剂。有机溶剂宜为非质子极性溶剂，更好的是N，N-二甲基甲酰胺。此外，还可以使用N，N-二甲基甲酰胺和芳烃(如苯或甲苯)的混合溶剂。
反应温度通常在20至120℃的范围内，较好的是50至70℃。
当化合物(I)的碱金属盐的制备过程中形成水时，可以除去所形成的水以使反应流畅地进行。
化合物(II)的碱金属盐可为例如钾盐或钠盐。
化合物(II)的碱金属盐可以由化合物(II)和碱金属化合物制得。
碱金属化合物可以是例如金属，如钠或钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；或者碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。从反应性和经济效益的角度考虑，较好的是碳酸钠。
碱金属化合物的用量通常为每摩尔化合物(II)在1至10摩尔的范围内，较好的为1至2摩尔。
如果情况需要，在化合物(II)的碱金属盐的制备过程中可以使用有机溶剂。对该有机溶剂并无特别的限制，只要它对于反应是惰性的。例如，芳烃溶剂，如苯或甲苯是较佳的。
反应温度通常在20至120℃的范围内，较好的是50至70℃。
当化合物(II)的碱金属盐的制备过程中形成水时，可以除去所形成的水以使反应流畅地进行。
使化合物(I)的碱金属盐和化合物(II)的碱金属盐反应的方法如：一种方法是分开制备化合物(I)的碱金属盐和化合物(II)的碱金属盐再使它们反应，一种方法是在碱金属化合物的存在下使化合物(I)与化合物(II)反应，或者另一种方法是在碱金属化合物的存在下使化合物(I)的碱金属盐和化合物(II)反应。
此外，还可能使用以下方法：在制备化合物(I)的碱金属盐时向该反应溶液中加入化合物(II)的碱金属盐，或者在制备化合物(I)的碱金属盐时向该反应溶液中加入化合物(II)的碱金属氢氧化物。
化合物(II)或其碱金属盐的用量通常为每摩尔化合物(I)或其碱金属盐在1至1.5摩尔的范围内，较好的是1.1至1.3摩尔。
用于化合物(I)或其碱金属盐和化合物(II)或其碱金属盐反应的溶剂较好的是含有非质子极性溶剂的芳烃溶剂。非质子极性溶剂可以是例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。特别好的是N，N-二甲基甲酰胺。芳烃溶剂可以是例如甲苯或苯，特别好的是甲苯。此外，还可以用上述这些溶剂的混合溶剂来制备各化合物。
有机溶剂可以大量使用，而不会有特别的问题。然而，考虑到经济效益和反应性，较佳用量是每重量份化合物(I)使用8至9重量份的溶剂。
反应温度通常在20至120℃的范围内，较好的是50至70℃。
当在化合物(I)或其碱金属盐和化合物(II)或其碱金属盐的反应过程中形成水时，可以除去所形成的水以使反应流畅地进行。
通过化合物(I)或其碱金属盐和化合物(II)或其碱金属盐的反应，形成化合物(III)的碱金属盐。并用酸处理含有该化合物(III)的碱金属盐的反应溶液，可以制得化合物(III)。
酸可以是例如无机酸(如盐酸、硫酸或硝酸)，或有机酸(如对甲苯磺酸)，这些酸可以其本身的形式使用，或者以酸的水溶液形式使用。
酸的用量应足以酸化反应混合物。
酸处理的温度通常在0至100℃的范围内，较好的最高为60℃。
如果情况需要，化合物(III)可以通过碱处理和酸处理、萃取，洗涤、重结晶或色谱法进一步纯化。
本发明所得的化合物(III)可以用醇、烷基卤化物或硫酸二烷酯进行酯化。
酯化方法可以是例如以下方法：一种方法是先把化合物(III)转化为酰基氯或酸酐，然后与醇反应；一种方法是在酸催化剂(如硫酸)的存在下使化合物(III)与醇进行反应；一种方法是在脱水剂(如二环己基碳二亚胺)的存在下使化合物(III)与醇进行反应；一种方法是使化合物(III)与各种酯化剂进行反应；或者是酯交换反应。
酯化剂除以上提到的以外还包括，由醇和甲磺酰氯制得的甲磺酸酯，由醇和4-甲苯磺酰氯制得的4-甲苯磺酸酯，以及重氮烷烃。
现参考实施例对本发明作更详细的说明。然而应该理解，本发明并不受限于这些具体的实施例。
实施例1
用氮气冲洗反应器，向该反应器中加入59.7克(0.3摩尔)2，6-二氯喹喔啉、33.0克(0.3摩尔)氢醌、24.2克(0.6摩尔)氢氧化钠、120克甲苯和180克N，N-二甲基甲酰胺，将温度升至40℃至80℃，形成4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的钠盐。用氮气冲洗另一个的反应器，向其中加入35.8克(0.33摩尔)L-2-氯丙酸(光学纯度：96％ee)，17.5克(0.165摩尔)碳酸钠和240克甲苯，用常规方法于50℃进行反应，得到反应溶液，在该反应溶液中形成了L-2-氯丙酸的钠盐。向该反应混合物中加入4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚钠盐的反应混合物和120克甲苯。再向此反应混合物中加入3.6克(0.09摩尔)氢氧化钠，在减压下于60℃边共沸脱水边使混合物反应4个小时。然后，边将温度保持在60℃边加入240毫升水，分离并除去甲苯层。再用240毫升甲苯洗涤水层。再向水层中加入240毫升甲苯，并加入35％盐酸将pH值调节至3，接着液相分离。用高效液相色谱法定量分析所得的甲苯层，证实形成了98.3克D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸(产率为95％)。光学纯度为96％ee。
实施例2
用氮气冲洗反应器，向该反应器中加入59.7克(0.3摩尔)2，6-二氯喹喔啉、33.0克(0.3摩尔)氢醌、24.9克(0.57摩尔)氢氧化钠和300克N，N-二甲基甲酰胺，在减压下(20mmHg)于35℃进行反应3小时。然后，将温度逐渐升高至75℃，在减压下(70mmHg)于该温度使混合物反应3小时。然后，蒸馏除去180克N，N-二甲基甲酰胺，向混合物中加入480克甲苯，再加入21.6克(0.54摩尔)氢氧化钠，并于50℃向混合物中滴加42.3克(0.39摩尔)的L-2-氯丙酸(光学纯度：96％ee)，持续1小时。滴加完毕后，将温度升至60℃，边在减压下共沸脱水边使混合物反应4个小时。然后，边将温度保持在60℃边加入240毫升水，分离并除去甲苯层。再用240毫升甲苯洗涤水层。再向水层中加入240毫升甲苯，并用35％盐酸将水层的pH值调节至3，然后分离并除去水层。用高效液相色谱法定量分析所得的甲苯层，证实形成了96.2克D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸(产率为93％)。光学纯度为96％ee。
实施例3
向反应器中加入27.4克(0.100摩尔)的4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚、40克N，N-二甲基甲酰胺和120克甲苯，并加入9.0克(0.23摩尔)氢氧化钠。将混合物于40℃反应1小时。然后，于50℃向混合物中加入14.2克(0.12摩尔)L-2-氯丙酸。然后将温度升至60℃，边在减压下共沸脱水边使混合物反应4小时。然后，边将温度保持在60℃边加入80毫升水，分离并除去甲苯层。再用80毫升甲苯进一步洗涤水层。再向水层中加入80毫升甲苯，并用35％盐酸将水层的pH值调节至3，然后分离并除去水层。用高效液相色谱法定量分析所得的甲苯层，证实形成了32.8克D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸(产率为95％)。光学纯度为96％ee。
实施例4
于60℃向含有98.3克(0.29摩尔)的实施例1中所得D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的甲苯溶液中加入3.6克水、2.64克(0.014摩尔)三丁胺和70.9克(0.51摩尔)的碳酸钾，搅拌该混合物30分钟。然后滴加57.1克(0.37摩尔)硫酸二乙酯，使混合物反应5个小时。接着向其中加入147克水，分离并除去水层。用147克水洗涤甲苯层两次，然后蒸馏甲苯层，得到106.3克D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯(产率为95％)。光学纯度为96％ee。
实施例5
向反应器中加入6.9克(0.02摩尔)D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸、15.9克甲苯和4.64克N，N-二甲基甲酰胺，将温度升至60℃。然后在60至70℃的温度下向混合物中滴加4.14克(0.04摩尔)的亚硫酰氯。于70℃使混合物反应4小时，形成D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸酰氯。冷却后，减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，在不高于30℃的温度下将该反应溶液滴加入含有8.9克(0.10摩尔)四氢糠醇和4.12克(0.06摩尔)吡啶的混合液中，接着在室温下搅拌2小时。然后将该反应溶液用1％的氢氧化钠水溶液洗涤三次，用1％的盐酸洗涤两次，再用水洗涤三次。接着减压蒸馏除去甲苯，得到6.8克的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯(产率79％)。光学纯度为96％ee。
实施例6
向反应器中加入6.9克(0.02摩尔)D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸、15.9克甲苯和4.64克N，N-二甲基甲酰胺，于40℃滴加入4.14克(0.04摩尔)亚硫酰氯。然后升高温度，于60℃使混合物反应3小时，形成D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸酰氯。冷却后，减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，在不高于30℃的温度下将该反应溶液滴加入含有11.7克(0.10摩尔)异亚丙基氨氧基乙醇和4.12克(0.06摩尔)吡啶的混合液中，接着在室温下搅拌2小时。然后将该反应溶液用1％的氢氧化钠水溶液洗涤三次，用1％的盐酸洗涤两次，再用水洗涤三次。接着减压蒸馏除去甲苯，得到6.8克的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸异亚丙基氨氧基乙酯(产率77％)。光学纯度为96％ee。
实施例7
向反应器中加入3.5克(0.01摩尔)的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸和8.8克N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌。然后向混合物中加入1.1克(0.08摩尔)碳酸钾和1.3克(0.011摩尔)四氢糠基氯。将温度升至110℃，使混合物反应15个小时，得到2.92克的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯(产率67％)。光学纯度为96％ee。
实施例8
于60℃向含有9.83克(29毫摩尔)的按实施例1相同方式所得的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的甲苯溶液中加入0.26克三丁胺和12.0克(87毫摩尔)碳酸钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后向混合物中滴加14.9克(58毫摩尔)的4-甲苯磺酸四氢糠酯，使混合物于100℃反应5个小时。冷却后，向混合物中加入15克水，分离并除去水层。用15克水洗涤甲苯层两次，然后蒸馏甲苯层，残渣在庚烷-异丙醚混合溶剂中结晶，得到11克D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯(产率为88％)。光学纯度为96％ee。
实施例9
向反应器中加入6.9克(0.02摩尔)的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸、15.9克甲苯和4.64克N，N-二甲基甲酰胺，将温度升至60℃。向该反应溶液中进一步加入8.3克(0.06摩尔)碳酸钾和0.5毫升三正丁胺，并于60℃滴加7.2克(0.04摩尔)2-甲磺酸四氢糠酯，接着搅拌2小时。然后升高温度，使混合物在80℃搅拌14小时。冷却后，将反应溶液用水洗涤三次。然后减压蒸馏除去甲苯，得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯。光学纯度为96％ee。
实施例10
向反应器中加入6.9克(0.02摩尔)D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸和15.9克N，N-二甲基甲酰胺，将温度升至60℃。向该反应溶液中加入8.3克(0.06摩尔)碳酸钾和0.5毫升三正丁胺，并于60℃进一步滴加入10.9克(0.04摩尔)的2-对甲苯磺酸异亚丙基氨氧基乙酯。然后升高温度，在80℃搅拌混合物4小时。反应完全后，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，向混合物中加入甲苯。该反应溶液用水洗涤三次。然后减压蒸馏除去甲苯，得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸异亚丙基氨氧基乙酯。光学纯度为96％ee。
根据本发明，可以高转化率、高产率制得D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸及其酯，并且不会降低光学纯度。

Claims (10)

1.一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的方法，其特征在于所述方法包括用下述(i)-(iii)三种方法之一得到D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸的碱金属盐，并用酸对其进行处理：
(i)在非质子极性溶剂的存在下，使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和L-2-氯丙酸的碱金属盐于芳烃溶剂中反应，
(ii)在非质子极性溶剂和碱金属氢氧化物的存在下，使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐和L-2-氯丙酸于芳烃溶剂中反应，
(iii)在非质子极性溶剂和碱金属氢氧化物的存在下，使4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚和L-2-氯丙酸的碱金属盐于芳烃溶剂中反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯酚的碱金属盐是通过在碱金属氢氧化物和非质子极性溶剂的存在下使2，6-二氯喹喔啉和氢醌于芳烃溶剂中反应制得的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中将N，N-二甲基甲酰胺用作非质子极性溶剂。
4.如权利要求1或2的方法，其中将甲苯或苯用作芳烃溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中反应是边除去所形成的水边进行的。
6.一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸乙酯的方法，所述方法使用了用如权利要求1至5中任一项所述方法得到的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述方法包括在叔胺和碱的存在下，使所述D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸与硫酸二乙酯反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中将三丁胺用作叔胺。
9.一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸四氢糠酯的方法，所述方法使用了用如权利要求1至5中任一项所述方法得到的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸。
10.一种制备D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸异亚丙基氨氧基乙酯的方法，所述方法使用了用如权利要求1至5中任一项所述方法得到的D(+)-2-[4-(6-氯-2-喹喔啉基氧)苯氧基]丙酸。
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