CN101048417A - 制备青霉烷化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供可以显著抑制不希望的副产物头孢烷(cepham)化合物的产生，从而有效制备需要的2α－甲基－2β－[(1，2，3－三唑－1－基)甲基]青霉烷－3α－羧酸酯的工业有利的方法。在本发明中，将2β－溴甲基－2α－甲基青霉烷－3α－羧酸二苯基甲酯(BMPB)与1，2，3－三唑在卤代烃溶剂中在－5℃或更低的温度下反应。在卤代烃溶剂中在－5℃或更低温度下的反应可显著抑制不希望的副产物头孢烷的产生，从而可有效制备需要的2α－甲基－2β－[(1，2，3－三唑－1－基)甲基]青霉烷－3α－羧酸二苯基甲酯(TMPB)。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备青霉烷(penam)化合物的新方法。
背景技术
由式(2)表示的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸酯是用作例如制备β-内酰胺酶抑制剂的中间体的化合物，
其中R为青霉素羧基保护基团。
由式(2)表示的化合物可例如通过将由式(1)表示的2’-卤化的青霉烷化合物与1，2，3-三唑反应而制备，
其中X表示氯或溴，并且R为如上定义的(参见专利文献1)。
根据专利文献1，式(1)的2’-卤化青霉烷化合物与1，2，3-三唑在例如二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等的溶剂中，在0℃至60℃的温度条件下反应。
然而，当如在专利文献1中描述的将所述式(1)的2’-卤化青霉烷化合物与1，2，3-三唑反应时，不可避免地产生作为异构体的由式(3)表示的大量副产物头孢烷(cepham)化合物，结果，不能以高收率获得需要的由式(2)表示的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸酯。
其中R为如上定义的。
因此，需要开发能够显著抑制式(3)的副产物头孢烷化合物的产生，以有效制备式(2)的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸酯的工业有利的方法。
专利文献1：日本审定的专利申请1995-121949
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的是提供能够显著抑制由式(3)表示的副产物头孢烷化合物的产生，从而有效制备需要的由式(2)表示的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸酯的工业有利的方法。
技术方案
为了达到上述目的，本发明的发明人进行了广泛的研究。结果本发明的发明人发现当将由式(1)表示的2’-卤化青霉烷化合物，其中R为二苯基甲基和X为溴，用作起始材料，并将青霉烷化合物与1，2，3-三唑在特定的反应溶剂中，在特定的温度条件下反应时，可显著抑制产生式(3)的副产物头孢烷化合物，其中R为二苯基甲基，从而可有效制备式(2)的化合物，其中R为二苯基甲基，从而达到了本发明的目的。本发明基于该发现完成。
本发明提供如下示于条目1至5中的制备方法：
条目1：制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯的方法，其包括将2β-溴甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯与1，2，3-三唑在卤代烃溶剂中在-5℃或更低温度下反应的步骤。
条目2.根据条目1的方法，其中所述的反应在卤代烃和低级醇的混合溶剂中进行。
条目3.根据条目1的方法，其中所述的反应在碱的存在下进行。
条目4.根据条目3的方法，其中所述的碱为阴离子交换树脂。
条目5.根据条目1的方法，其中所述的反应在-5℃至-20℃下进行。
本发明的制备方法可通过如下反应示意图说明：
反应示意图-1
其中Ph为苯基。
如在反应示意图-1中所示，由式(5)表示的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯(下文中有时称为“TMPB”)可通过使2β-溴甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯(下文中有时称为“BMPB”)与1，2，3-三唑反应而制备。
本发明方法的特征为将由式(4)表示的BMPB用作起始材料。
当将式(1)的2’-卤化青霉烷化合物，其中R为二苯基甲基和X为氯，用作起始材料时，即使采用如本发明的那些相同的反应溶剂，在相同的反应温度下进行所述反应，也不可能达到本发明的目的。类似地，甚至当将式(1)的2’-卤化青霉烷化合物，其中R为二苯基甲基和X为溴，用作起始材料时，如果采用与本发明的反应溶剂不同的反应溶剂或在与本发明的反应温度不同的反应温度下进行该反应，也不可能达到本发明的目的。
在本发明中用作起始材料的式(4)的BMPB是已知的化合物，并可根据已知方法，例如公开于日本未审定的专利申请1983-4788等中的方法容易地制备。
本发明的反应在卤代烃溶剂中进行。
优选使用的卤代烃的例子包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等。特别优选二氯甲烷和氯仿。这些卤代烃可单独使用或以两种或更多种的组合使用。
所用的卤代烃的量通常为每kg由式(4)表示的BMPB约1至约50升，并优选约5至约10升。
当所述反应在本发明的卤代烃和低级醇的混合溶剂中进行时，可进一步抑制产生式(3)的副产物头孢烷化合物，其中R为二苯基甲基。
低级醇的例子包括C1-4低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等。这些低级醇可单独使用或以两种或更多种的组合使用。
低级醇对卤代烃的比例可以为每升卤代烃约0.01至约1升，并优选约0.1至约0.3升的低级醇。
本发明的反应优选在碱的存在下进行。
可用的碱的例子包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；进金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙等；阴离子交换树脂等。这些碱可单独使用或以两种或更多种的组合使用。
在这些碱中，优选离子交换树脂。特别优选弱碱性阴离子交换树脂。
弱碱性阴离子交换树脂的例子包括苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、苯乙烯-丙烯酰胺共聚物等。具体的例子包括由Organo Corp.生产的Amberlite IRA67、Amberlite IRA96SB、Amberlite XE583和AmberliteXT6050RF；由Mitsubishi Chemical，Corporation生产的Diaion WA10、Diaion WA11、Diaion WA20、Diaion WA21和Diaion WA30等。
这些碱的用量通常为每当量式(4)的BMPB约0.5至约5当量，并更优选约1至约2当量。当使用阴离子交换树脂时，以滴定量表示，所述量优选每当量BMPB约0.5至约5当量，并更优选1至约2当量。
在本发明中，所述反应必须在-5℃或更低温度下进行。当所述反应在高于-5℃的温度下进行，不能有效抑制由式(3)表示的异构体的产生。尽管在抑制由式(3)表示的副产物异构体的产生方面，在低于-20℃的温度下进行反应是有利的，但这需要花费长时间完成所述反应。因此，在本发明中所述反应优选在-5℃至-20℃的温度下进行。
本发明的反应通常在5小时或更长，并优选在约10小时至约24小时内完成。
通过本发明获得的需要的化合物通过常用的分离技术，例如过滤、溶剂萃取、重结晶等可容易地分离，并可通过常用的纯化技术，例如柱色谱法等容易地纯化。
有益效果
本发明的方法可显著抑制产生由式(3)表示的副产物头孢烷化合物，其中R为二苯基甲基，并从而有效制备式(2)的化合物，其中R为二苯基甲基。
因此，本发明可提供制备由式(2)表示的化合物的工业有利的方法，其中R为二苯基甲基。
具体实施方式
下文给出实施例和对比例以更详细说明本发明。然而本发明不限于这些实施例。
实施例1
将180ml的1，2，3-三唑、129.5ml(滴定量：1.06meq/ml)的阴离子交换树脂(Mitsubishi Chemical，Corporation生产的“Diaion WA30”)和118ml的甲醇放入1,000ml反应容器中。将所形成的混合物冷却至-7℃，并在该温度下加入400ml包含52.1g 2β-溴甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯(BMPB)的二氯甲烷溶液。将该反应在搅拌下，在-5℃下进行17小时。反应完成后，将阴离子交换树脂过滤除去，并用少量二氯甲烷洗涤。该洗涤液和滤液用水洗涤四次以形成包含2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯(TMPB)的二氯甲烷溶液。
通过高效液相色谱(HPLC)测定在所述二氯甲烷溶液中产生的TMPB和副产物3-甲基-3-(1，2，3-三唑-1-基)头孢烷-4-羧酸二苯基甲酯(TCB)的比例。
在所述二氯甲烷溶液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝6.34/1。
实施例2
以如实施例1相同的方式制备包含TMPB的二氯甲烷溶液，除了用氯仿替代二氯甲烷。
通过HPLC测定在所述二氯甲烷溶液中产生的TMPB和副产物TCB的比例。
在所述二氯甲烷溶液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝6.41/1。
实施例3
将1.00g BMPB、3.6ml的1，2，3-三唑、2.6ml阴离子交换树脂(Diaion WA30)和8ml的二氯甲烷放入100ml反应容器中。将所形成的混合物在-5℃下搅拌17小时。反应完成后，将阴离子交换树脂过滤除去，并用少量二氯甲烷洗涤。该洗涤液和滤液用水洗涤四次以形成包含TMPB的二氯甲烷溶液。
通过HPLC测定在所述二氯甲烷溶液中产生的TMPB和副产物TCB的比例。
在所述二氯甲烷溶液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝5.62/1。
实施例4
以如实施例1相同的方式制备包含TMPB的二氯甲烷溶液，除了使所述反应在-15℃同时搅拌下进行17小时。
通过HPLC测定在所述二氯甲烷溶液中产生的TMPB和副产物TCB的比例。
在所述二氯甲烷溶液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝7.01/1。
对比例1
以专利文献1的实施例4中相同的方式使2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯和1，2，3-三唑反应。更具体地，将1.00g CMPB、3.6ml的1，2，3-三唑、2.6ml阴离子交换树脂(“Diaion WA30”)、5.3ml丙酮和1.8ml水放入30ml反应容器中。将所形成的混合物在40℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却，并将阴离子交换树脂过滤除去，并用少量二氯甲烷洗涤。合并该洗涤液和滤液并用200ml二氯甲烷萃取。
通过HPLC测定在所述萃取液中产生的TMPB和副产物TCB的比例。
在所述二氯甲烷萃取液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝4.55/1。
对比例2
将43.5g CMPB、200ml的1，2，3-三唑、129.5ml阴离子交换树脂(“Diaion WA30”)和700ml二氯甲烷放入2,000ml反应容器中。将所形成的混合物在40℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却，并将阴离子交换树脂过滤除去，并用少量二氯甲烷洗涤。
合并所得到的洗涤液和滤液，并通过HPLC测定在洗涤液和滤液的混合物中TMPB和副产物TCB的比例。
在所述二氯甲烷萃取液中TMPB和TCB的比例为TMPB/TCB＝4.20/1。
对比例3
以如实施例1相同的方式进行反应，除了使用CMPB替代BMPB。CMPB和1，2，3-三唑之间的反应不进行，并且不产生TMPB。
Claims (5)
1.制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯的方法，其包括将2β-溴甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯基甲酯与1，2，3-三唑在卤代烃溶剂中在-5℃或更低的温度下反应的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的反应在卤代烃和低级醇的混合溶剂中进行。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的反应在碱存在下进行。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的碱为阴离子交换树脂。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的反应在-5℃至-20℃下进行。
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