KR20070085359A - 페남 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바람직하지 않은 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제하고, 목적으로 하는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 에스테르를 효율 좋게 제조할 수 있는 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 2β-브로모메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(BMPB)와 1,2,3-트리아졸을 할로겐화 탄화수소 중, -5℃ 이하에서 반응시킨다. 할로겐화 탄화수소 중, -5℃ 이하에서 반응시킴으로써 바람직하지 않은 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제할 수 있으며, 목적으로 하는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(TMPB)를 효율 좋게 제조할 수 있다.
페남화합물, 세팜화합물, 할로겐화탄화수소, 반응용매, 반응온도

Description

페남 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING PENAM COMPOUND}
본 발명은 페남 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식(2)
[화학식 2]
Figure 112007035423288-PCT00001
[식 중, R은 페니실린카르복실 보호기를 나타낸다.]
로 표시되는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 에스테르{2α-methyl-2β-[(1,2,3-triazol-1-yl)methyl]penam-3α-carboxylic acid}는 예를 들어 β-락탐아제(lactamase) 저해제의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
상기 화학식(2)로 표시되는 화합물은 예를 들어 하기 화학식(1)
[화학식 1]
Figure 112007035423288-PCT00002
[식 중, X는 염소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다. R은 전기와 동일하다.]
로 표시되는 2′-할로겐화페남(2′-halogenated penam) 화합물에 1,2,3-트리아졸(1,2,3-triazole)을 반응시킴으로써 제조되고 있다(특허문헌 1 참조).
특허문헌 1에 의하면, 화학식(1)의 2′-할로겐화페남 화합물과 1,2,3-트리아졸의 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 용매중, 0~60℃의 온도 조건하에 이루어진다.
그러나, 특허문헌 1에 기재되어 있는 화학식(1)로 표시되는 2′-할로겐화페남 화합물과 1,2,3-트리아졸의 반응에서는 하기 화학식(3)으로 표시되는 세팜(cepham) 화합물이 이성체로서 다량으로 부생하는 것을 피할 수 없으며, 결과로서 목적으로 하는 화학식(2)로 표시되는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 에스테르의 수율 향상이 곤란해지는 문제가 발생하였다.
[화학식 3]
Figure 112007035423288-PCT00003
[식 중, R은 전기와 동일하다.]
그 때문에, 화학식(1)로 표시되는 2′-할로겐화페남 화합물과 1,2,3-트리아 졸을 반응시키는 것에 대하여 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제하고, 그 결과 화학식(2)로 표시되는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 에스테르를 우수한 효율로 제조할 수 있는 공업적으로 유리한 방법의 개발이 요구되고 있다.
특허문헌 1: 일본국 특허공개 평7-121949호 공보
본 발명은 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제하고, 화학식(2)로 표시되는 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 에스테르를 효율 좋게 제조할 수 있는 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, R이 페닐메틸을 나타내고, X가 불소 원자를 나타내는 화학식(1)로 표시되는 2′-할로겐화페남 화합물을 출발 원료로서 이용하고, 특정의 반응용매 중에서, 또한 특정의 온도하에, 상기 페남 화합물과 1,2,3-트리아졸을 반응시킴으로써, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제할 수 있으며, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(2)로 표시되는 화합물을 효율 좋게 제조할 수 있어 본 발명의 과제를 해결할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성된 것이다.
본 발명은 하기 항 1 내지 5에 나타낸 제조방법을 제공한다.
항 1. 2β-브로모메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르와 1,2,3-트리아졸을 할로겐화 탄화수소 중, -5℃ 이하에서 반응시키는 공정을 포함하는, 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르의 제조방법.
항 2. 할로겐화 탄화수소 및 저급 알코올의 혼합 용매 중에서 반응을 행하는 상기 항 1에 기재된 제조방법.
항 3. 염기의 존재하에 반응을 행하는 상기 항 1에 기재된 제조방법.
항 4. 염기가 음이온 교환수지인 상기 항 3에 기재된 제조방법.
항 5. -5℃ 내지 -20℃에서 반응을 행하는 상기 항 1 내지 4의 어느 한 항에 기재된 방법.
본 발명의 제조방법을 반응식으로 표현하면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure 112007035423288-PCT00004
[식 중, Ph는 페닐기를 나타낸다.]
반응식(1)에 표시된 바와 같이, 식(5)로 표시된 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(이하, TMPB라 하는 경우가 있음)는 식(4)로 표시된 2β-브로모메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(이하, BMPB라 하는 경우가 있음)에 1,2,3-트리아졸을 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명 방법의 특징은 출발 원료로서 식(4)로 표시된 BMPB를 사용하는 것에 있다.
R이 디페닐메틸을 나타내고, X가 염소 원자를 나타내는 화학식(1)로 표시되는 2′-할로겐화페남 화합물을 출발 원료로서 이용하는 경우에는, 본 발명과 동일한 반응 용매를 이용하여 동일한 온도 조건하에서 반응을 행하여도 본 발명의 과제를 해결할 수 없다. 또한, R이 디페닐메틸을 나타내고, X가 불소 원자를 나타내는 화학식(1)로 표시되는 2′-할로겐화페남 화합물을 출발 원료로서 이용한 경우에서도 본 발명과 반응 용매가 상이한 반응 용매를 이용하거나, 본 발명과 상이한 반응 조건하에서 반응을 행하는 경우에는 본 발명의 과제를 해결할 수 없다.
본 발명에 있어서, 출발 원료로서 사용된 식(4)로 표시되는 BMPB는 공지의 화합물이며, 예를 들어 일본국 특허공개 소58-4788호 공보에 기재된 방법 등에 준하여 용이하게 제조된다.
본 발명의 반응은 할로겐화 탄화수소 용매 중에서 행해진다.
사용되는 할로겐화 탄화수소 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등이 바람직하게 사용될 수 있으며, 특히 디클로로메탄 및 클로로포름이 바람직하다. 이들 할로겐화 탄화수소 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
할로겐화 탄화수소 용매의 사용량은 식(4)로 표시된 BMPB 1㎏에 대하여, 통상 1~50 리터 정도, 바람직하게는 5~10 리터 정도로 하면 좋다.
본 발명에 있어서, 할로겐화 탄화수소 용매와 저급 알코올의 혼합용매 중에서 반응을 행하면, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 보다 한층 억제할 수 있다.
여기에서, 저급 알코올로서는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 탄소수 1~4의 알코올을 들 수 있다. 저급 알코올은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
할로겐화 탄화수소 용매와 저급 알코올의 사용 비율로서는 할로겐화 탄화수소계 용매 1 리터에 대하여 저급 알코올을 0.01~1 리터 정도, 바람직하게는 0.1~0.3 리터 정도로 하면 좋다.
본 발명의 반응은 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
사용되는 염기로서는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염, 탄산칼슘 등의 알칼리토류 금속 탄산염, 음이온 교환수지 등을 들 수 있다. 이들 염기는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
이와 같은 염기 중에서도, 음이온 교환수지가 바람직하며, 약염기성 음이온 교환수지가 특히 바람직하다.
약염기성 음이온 교환수지로서는 예를 들어 스티렌-디비닐벤젠의 공중합체 타입과 스티렌-아크릴아미드 공중합체 타입 등을 열거할 수 있으며, 보다 구체적으로는 올가노(Organo)(주) 제의 앰버라이트(Amberlite) IRA67, 앰버라이트 IRA96SB, 앰버라이트 XE583, 및 앰버라이트 XT6050RF, 미츠비시 화학(주) 제의 디이야이온(Diaion) WA10, 다이야이온 WA11, 다이야이온 WA20, 다이야이온 WA21 및 다이야이온 WA30 등을 예시할 수 있다.
염기는 식(4)로 표시되는 BMPB 1당량에 대하여, 통상 0.5~5 당량 정도, 바람직하게는 1~2 당량 정도 사용한다. 음이온 교환수지의 경우, BMPB 1당량에 대하여 역가 환산으로 통상 0.5~5 당량 정도, 바람직하게는 1~2 당량 정도 사용한다.
본 발명에 있어서는 반응을 -5℃ 이하에서 행하는 것이 필요하다. 반응 온도가 -5℃ 보다 높게 되면, 화학식(3)으로 표시된 이성체의 부생을 억제하는 효과가 충분히 얻어지지 않는다. 또한, -20℃ 보다 낮은 온도에서 반응을 행하는 경우에는 이성체의 부생을 억제하는 효과의 관점에 있어서는 바람직하지만, 반응 완결에 장시간을 요한다. 그 때문에, 본 발명에 있어서는 -5~-20℃에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 반응은 일반적으로 5시간 이상, 바람직하게는 10~24시간 정도로 완결한다.
본 발명에서 얻어지는 목적 화합물은 예를 들어, 여과, 용매추출, 재결정 등의 관용되고 있는 단리수단에 의하여 반응 혼합물로부터 용이하게 단리되며, 또한, 예를 들어 컬럼크로마토그래피 등의 통상 행해지는 정제수단에 의하여 용이하게 정제된다.
발명의 효과
본 발명의 방법에 의하면, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제할 수 있으며, R이 디페밀메틸을 나타내는 화학식(2)로 표시되는 화합물을 효율 좋게 제조할 수 있다.
이하에 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1000 ㎖의 반응기에 1,2,3-트리아졸 180 ㎖, 음이온 교환수지(미츠비시화학(주) 제의 다이야이온 WA30) 129.5 ㎖(역가 1.06 meq/㎖) 및 메탄올 118 ㎖를 넣어 얻어진 혼합물을 -7℃로 냉각하였다. 이 온도에서 2β-브로모메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(BMPB) 52.1 g을 포함하는 디클로로메탄 용액 400 ㎖을 상기 혼합물에 가하고, -5℃에서 17시간 교반하여 반응을 행하였다. 반응 종료후, 음이온 교환수지를 여과하여 제거하고, 소량의 디클로로메탄을 이용하여 음이온 교환수지를 세정하였다. 이 세정액 및 여과액을 물로 4회 세정하고, 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(TMPB)를 함유하는 디클로로메탄 용액을 얻었다.
얻어진 디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 부생한 3-메틸-3-(1,2,3-트리아졸-1- 일)세팜-4-카르본산 디페닐메틸에스테르(TCB)와의 생성 비율을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다.
디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 6.34/1 이었다.
실시예 2
디클로로메탄 대신에 클로로포름을 이용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, TMPB를 함유하는 디클로로메탄 용액을 얻었다.
얻어진 디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 부생 TCB의 생성비율을 HPLC를 이용하여 측정하였다.
디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 6.41/1 이었다.
실시예 3
100 ㎖의 반응기에 BMPB 1.00 g, 1,2,3-트리아졸 3.6 ㎖, 음이온 교환수지(다이야이온 WA30) 2.6 ㎖ 및 디클로로메탄 8 ㎖을 넣어, 얻어진 혼합물을 -5℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료후, 음이온 교환수지를 여과하여 제거하고, 소량의 디클로로메탄을 이용하여 음이온 교환수지를 세정하였다. 이 세정액 및 여과액을 물로 4회 세정하여, TMPB를 함유하는 디클로로메탄 용액을 얻었다.
얻어진 디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 부생 TCB의 생성 비율을 HLPC를 이용하여 측정하였다.
디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 5.62/1 이었다.
실시예 4
-15℃에서 17시간 교반하여 반응을 행하는 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 TMPB를 함유한 디클로로메탄 용액을 얻었다.
얻어진 디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 부생 TCB와의 생성비율을 HLPC를 이용하여 측정하였다.
디클로로메탄 용액 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 7.01/1 이었다.
비교예 1
특허문헌 1의 실시예 4와 동일하게 하여, 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르(CMPB)와 1,2,3-트리아졸의 반응을 행하였다. 즉, 30 ㎖의 반응기에 CMPB 1.00 g, 1,2,3-트리아졸 3.6 ㎖, 음이온 교환수지(다이야이온 WA30) 2.6 ㎖, 아세톤 5.3 ㎖ 및 물 1.8 ㎖를 넣어, 얻어진 혼합물을 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 냉각하고, 음이온 교환수지를 여과하여 제거하고, 소량의 디클로로메탄을 이용하여 음이온 교환수지를 세정하였다. 이 세정액과 여과액을 합하여 디클로로메탄 200 ㎖로 추출하였다.
얻어진 추출액 중의 TMPB와 부생 TCB의 생성비율을 HLPC를 이용하여 측정하였다.
디클로로메탄 추출액 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 4.55/1 이었다.
비교예 2
2000 ㎖의 반응기에 CMPB 43.5 g, 1,2,3-트리아졸 200 ㎖, 음이온 교환수지(다이야이온 WA30) 129.5 ㎖ 및 디클로로메탄 700 ㎖을 넣어, 얻어진 혼합물을 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 냉각하고, 음이온 교환수지를 여과하여 제거하고, 소량의 디클로로메탄을 이용하여 음이온 교환수지를 세정하였다.
얻어진 세정액과 여과액을 합하여 혼합물 중의 TMPB와 TCB의 생성 비율을 HLPC를 이용하여 측정하였다.
혼합물 중의 TMPB와 TCB의 비율은 TMPB/TCB = 4.20/1 이었다.
비교예 3
BMPB 대신에 CMPB를 이용한 이외에는 실시예 1과 동일하게 반응을 행하였지만, CMPB와 1,2,3-트리아졸의 반응은 진행되지 않았으며, TMPB의 생성이 인정되지 않았다.
본 발명의 방법에 의하면, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(3)으로 표시되는 세팜 화합물의 부생을 현저하게 억제할 수 있으며, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(2)로 표시되는 화합물을 효율 좋게 제조할 수 있다.
따라서, R이 디페닐메틸을 나타내는 화학식(2)로 표시되는 화합물의 공업적으로 유리한 방법을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 2β-브로모메틸-2α-메틸페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르와 1,2,3-트리아졸을 할로겐화 탄화수소 중, -5℃ 이하에서 반응시키는 공정을 포함하는, 2α-메틸-2β-[(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페남-3α-카르본산 디페닐메틸에스테르의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    할로겐화 탄화수소 및 저급 알코올의 혼합용매 중에서 반응을 행하는
    제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    염기의 존재하에 반응을 행하는
    제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 염기가 음이온 교환수지인
    제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    -5℃ 내지 -20℃에서 반응을 행하는
    제조방법.
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