KR100749163B1 - 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
각종 균주에 대하여 넓은 항균력을 가지는 옥사세펨계 항생제의 중간체로서 유용한 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법이 개시된다. 상기 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법은 유기용매 중에서, 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 트리페닐포스핀과 반응시키는 단계; 알루미늄할라이드와 메탄올을 반응시키고, 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응생성물을 염기로 처리하는 단계; 및 상기 메탄올과 염기로 처리된 알루미늄할라이드 반응물과 상기 트리페닐포스핀과 반응한 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함한다.
옥사세펨, 항생제, 설펜이미노옥사세펨, 트리페닐포스핀, 알루미늄할라이드
Description
본 발명은 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 각종 균주에 대하여 넓은 항균력을 가지는 옥사세펨계 항생제의 중간체로서 유용한 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
7α-메톡시옥사세펨 유도체의 용도 및 제조방법은 일본국 특허출원 제55-138092호, 한국 특허공고 특1981-713호, 미국 특허 제4,533,730호 등에 공지되어 있다. 상기 문헌에 의하면, 7α-메톡시옥사세펨 유도체는 7α-벤즈아미도-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 저온에서 염소가스가 포집된 사염화탄소와 반응시킨 다음, 하이포아염산 t-부틸과 메탄올에 용해된 리튬 메톡사이드를 적가함으로서 합성되거나, 7α-벤즈아미도-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 하이포아염산 t-부틸 및 리튬 메톡사이드와 반응시켜 합성된다. 상기 방법들은 C-7 위치의 질소 원자에 염소 원 자를 도입한 후, 하이포아염산 t-부틸과 리튬 메톡사이드를 이용하여 7-위치의 탄소에 메톡시기를 도입하고 있으나, 이와 같은 방법들은 반응이 복잡할 뿐 만 아니라, 반응이 연속적으로 이루어지므로 생성된 불순물들을 칼럼크로마토그래피를 이용하여 제거하여야 하는 문제점이 있다.
또한 미국특허 제4,504,659호에는, 유기용매 하에서, 메탄설페닐 클로라이드와 프로필렌 옥사이드를 이용하여, 7α-아미노-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 7α-메틸티오이미노-3β-메틸티오-3α-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르로 전환하는 방법이 개시되어 있으나, C-7 위치에 메톡시기를 도입하는 방법은 개시되어 있지 않다. J. Am. Chem. Soc., 102 , 1960(1980)에도, 머큐리아세테이트 또는 메탄올로 처리된 알루미늄할라이드(한국 특허공개 특2000-0073152호) 등과 같은 촉매를 이용하여, 7-설펜이미노(sulfenimino)세팔로스포란산의 C-7위치에 메톡시기를 도입함으로서, 7α-메톡시-세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 합성방법은 개시되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 목적은 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도의 7α-메톡시옥사세펨 유도체를 고수율로 얻 을 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 정제 과정이 간단하고, 대량생산이 용이한 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 유기용매 중에서, 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 트리페닐포스핀과 반응시키는 단계; 알루미늄할라이드와 메탄올을 반응시키고, 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응생성물을 염기로 처리하는 단계; 및 상기 메탄올과 염기로 처리된 알루미늄할라이드 반응물과 상기 트리페닐포스핀과 반응한 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 알루미늄할라이드 반응물과 상기 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 반응시킨 후, 결정화 용매를 투입하여 반응생성물을 결정화시키는 단계를 더욱 수행하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라 제조되는 7α-메톡시옥사세펨 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다.
상기 화학식 1에서, R은 할로겐(halogen) 또는 테트라졸(tetrazole) 유도체이고, R1은 디페닐메틸(diphenylmethyl), p-메톡시벤질(methoxybenzyl), p-니트로벤질 또는 수소(H)이며, Me는 메틸기를 나타낸다. 예를 들면, 상기 R은 Cl, Br, I 등의 할로겐기이거나, [[1-[(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-테트라졸-5-일]]티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸기 등의 테트라졸 유도체이다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 1의 7α-메톡시옥사세펨 유도체를 제조하기 위해서는, 먼저, 유기용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 트리페닐포스핀(TPP)과 반응시킨다.
상기 화학식 2에서, R 및 R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R2는 탄소수 1 내지 7의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 10, 바람직하게는 탄소수 6 내지 7 의 아릴기이며, 상기 R2는 필요에 따라 다른 알킬기, 아릴기 등의 치환기로 치환되어 있을 수 있다.
상기 트리페닐포스핀의 사용량은 7-설펜이미노옥사세펨 유도체 1몰 당 0.1 내지 20몰인 것이 바람직하며, 0.5 내지 5몰이면 더욱 바람직하다. 상기 트리페닐포스핀의 사용량이 0.1몰 미만이면 반응성이 저하되어 수율이 낮으며, 20몰을 초과하면 부반응으로 인하여 부산물이 생성될 우려가 있다. 또한 상기 반응에 사용되는 유기용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤; 메틸포르메이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴, 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 및/또는 에테르를 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 반응물(즉, 트리페닐포스핀 및 7-설펜이미노옥사세펨 유도체) 1중량부에 대하여, 약 1 내지 1,000중량부, 바람직하게는 약 5 내지 100중량부이며, 상기 유기용매의 사용량이 너무 적으면 부반응의 우려가 있고, 너무 많으면 반응속도가 저하될 뿐 특별한 이익이 없다. 상기 트리페닐포스핀과 7-설펜이미노옥사세펨 유도체의 일반적인 반응온도는 약 -50 내지 50℃, 바람직하게는 약 -10 내지 25℃이며, 반응시간은 반응온도에 따라 달라질 수 있으나, 상기 온도 범위에서는 약 0.1 내지 12시간, 바람직하게는 0.1 내지 8시간이다. 이와 같이, 트리페닐포스핀과 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 반응시킨 후, 프로필렌옥사이드 등의 산 제저제(acid scavenger)를 투입하는 것이 바람직하다.
다음으로, 알루미늄할라이드와 메탄올을 반응시키고, 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응생성물을 염기로 처리한다. 예를 들면, 별도의 반응기에 유기용매 및 알루미늄할라이드를 투입하고 교반하면서, 메탄올, 바람직하게는 무수메탄올을 서서히 적가하면, 반응물이 발열되면서 염산가스가 발생한다. 이와 같이 온도가 상승된 알루미늄 반응물을 다시 실온으로 냉각하고, 염기를 첨가하여 반응액을 중화시킨다.
상기 알루미늄할라이드로는 무수 또는 수화된 알루미늄클로라이드(AlCl3), 알루미늄브로마이드, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 무수 알루미늄클로라이드를 사용할 수 있다. 상기 알루미늄할라이드의 사용량은 상기 화학식 2의 7-설펜이미노옥사세펨 유도체 1몰 당 0.1 내지 50몰인 것이 바람직하며, 0.5 내지 10몰이면 더욱 바람직하다. 상기 알루미늄할라이드의 사용량이 0.1몰 미만이면 반응성이 저하되어 수율이 낮으며, 50몰을 초과하면 알루미늄의 부산물이 생성되어, 반응 완료 후 유기용매와 물과의 층분리가 어려워질 우려가 있다. 상기 알루미늄할라이드에 투입되는 메탄올의 양은 알루미늄할라이드 1중량부 당 약 0.5 내지 1,000중량부, 바람직하게는 1 내지 100중량부이다. 상기 메탄올의 사용량이 너무 적으면 반응성이 저하되고 미반응 물질이 다량 잔류할 우려가 있고, 너무 많으면 7-셀펜이미노옥사세펨이 반응중에 석출되어 반응 시간이 길어지는 문제가 있 다. 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응을 위한 유기용매로는 상기 트리페닐포스핀과 7-설펜이미노옥사세펨 유도체의 반응에 사용되는 유기용매를 제한 없이 사용할 수 있으며, 상기 유기용매의 사용량은 반응물(즉, 알루미늄할라이드와 메탄올) 1중량부에 대하여, 약 1 내지 1,000중량부, 바람직하게는 약 5 내지 100중량부이며, 상기 유기용매의 사용량이 너무 적으면 부반응의 우려가 있고, 너무 많으면 반응속도가 저하될 뿐 특별한 이익이 없다. 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응 조건은 통상적으로 사용되는 조건에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들면, 반응온도는 약 -50 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 35℃이며, 반응시간은 약 0.1 내지 12시간, 바람직하게는 0.5 내지 2시간이다.
또한 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응생성물을 중화시키기 위한 염기로는 통상의 염기성 화합물을 사용할 수 있고, 예를 들면 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 아세트산나트륨, 2-에틸헥사노익산나트륨 등의 유기염기, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 암모니아수 등의 무기염기를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 알루미늄할라이드 1몰 당 0.1 내지 10몰인 것이 바람직하며, 0.5 내지 5몰이면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량이 0.1몰 미만이면 부산물이 다량 발생하여 수율이 낮고 결정화가 어려운 단점이 있으며, 10몰을 초과하면 반응 pH가 과도하게 높아져, 부반응이 발생할 우려가 있을 뿐만 아니라, 반응색상이 짙어지는 문제점이 있다.
다음으로, 상기 메탄올과 염기로 처리된 알루미늄할라이드 반응물과 트리페닐포스핀과 반응한 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 혼합하여 반응시킴으로서, 상기 화학식 1로 표시되는 7α-메톡시옥사세펨 유도체를 얻는다. 상기 메톡시 도입 반응의 온도는 저온, 통상 -20 내지 30℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃이며, 반응시간은 반응 온도에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1 내지 10시간이다. 상기 반응온도가 -20℃ 이하이면 반응성이 저하되어 반응시간이 길어지고, 30℃를 초과하면 반응성은 좋아지나 부반응으로 인한 갈변현상으로 목적물의 색상이 짙어지는 문제점이 있다. 이와 같은 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조 공정을 정리하면, 하기 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서, R, R1 및 R2는 상기 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다.
상기 메톡시 도입 반응이 완료되면, 통상의 방법으로 반응생성물을 결정화시킬 수 있다. 예를 들면, 반응이 종결된 후, C-7 위치에 메톡시가 도입된 반응물에 물을 투입하고, 층 분리하여 얻은 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 결 정화 용매를 투입하여 반응생성물을 결정화시킬 수 있다. 상기 결정화 용매로는 아세톤 등의 케톤류; 에틸아세테이트 등의 에스테르류; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류; 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 메탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있다. 상기 결정화 용매 중, 특히 바람직한 것은 메탄올, 이소프로판올 등의 알코올류와 테트라하이드로푸란 등의 에테르류이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1] 7β-아미노-7α- 메톡시 -3- 클로로메틸 -1- 데티아 -1-옥사-3- 세펨 -4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 제조
7β-설펜이미노-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 20g을 디클로로메탄 200ml에 용해시킨 후, 5℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀 11g을 가한 다음, 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반하고, 프로필렌옥사이드 12ml를 투입하였다. 다른 반응기에 디클로로메탄 45ml와 무수알루미늄클로라이드 4.5g을 넣고, 10℃로 냉각한 후, 무수메탄올 10ml를 30분 동안 적가한 다음, 알루미늄 반응액에 중조 8.5g을 30분 간격으로 서서히 투입하여, 알루미늄할라이드 반응물을 얻었다. 얻어진 알루미늄할라이드 반응물을 앞서 제조된 7β-설펜이미노 유도체의 반응물에 30분 동안 적가하고 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응물을 물로 세정하고, 유기층을 분리한 다음, 진공 농축시킨 후, 잔류물에 이소프로판올을 가하여 고체 결정상의 목적화합물 18g을 얻었다.
[실시예 2] 7β-아미노-7α- 메톡시 -3-[[1-[( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )에틸]- 1H- 테트라졸 -5-일]] 티오메틸 -1- 데티아 -1-옥사-3- 세펨 -4- 카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 제조
7β-설펜이미노-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 20g 대신 7β-설펜이미노-3-[[1-[(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-테트라졸-5-일]]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 29.4g을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 황색 고체상의 목적 화합물 20g을 얻었다.
상기 실시예로부터, 7α-벤즈아미도-3-엑소메틸렌 혹은 클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 하이포아염산 t-부틸 및 리튬 메톡사이드로 처리하는 종래의 7α-메톡시옥사세펨 유도체 제조방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 정제 과정이 복잡하지 않고, 부산물의 완전 제거가 용이하므로, 목적물의 수율 및 순도가 우수함을 알 수 있다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조 방법은 칼럼크로마토그래피를 이용한 정제과정이 불필요하므로, 정제과정이 간단하고, 제조비용이 저렴한 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 유기용매만을 이용하므로, 공업적 대량생산이 용이할 뿐 만 아니라, 부산물이 완전히 제거됨으로서 목적물의 순도가 우수한 장점이 있다.
Claims (5)
- 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 트리페닐포스핀과 반응시키는 단계;알루미늄할라이드와 메탄올을 반응시키고, 상기 알루미늄할라이드와 메탄올의 반응생성물을 염기로 처리하는 단계; 및상기 메탄올과 염기로 처리된 알루미늄할라이드 반응물과 상기 트리페닐포스핀과 반응한 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법.[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 또는 [[1-[(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-테트라졸-5-일]]티오메틸 및 [1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라졸 유도체이고, R1은 디페닐메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 또는 수소이며, Me는 메틸기이며, R2는 탄소수 1 내지 7의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이다. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 알루미늄할라이드는 알루미늄클로라이드, 알루미늄브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 화학식 1로 표시되는 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알루미늄할라이드 반응물과 상기 화학식 2로 표시되는 7-설펜이미노옥사세펨 유도체를 반응시킨 후, 메탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정화 용매를 투입하여 반응생성물을 결정화시키는 단계를 더욱 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 7α-메톡시옥사세펨 유도체의 제조방법.
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