CN105085544B - 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 - Google Patents

一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。它是将1‑H‑1,2,3‑三氮唑与NaOH或KOH反应，反应完成后经过提纯、析晶后得到晶体1,2,3‑三氮唑钠或1,2,3‑三氮唑钾；然后将1,2,3‑三氮唑钠或1,2,3‑三氮唑钾晶体配制成水溶液，滴入2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯中反应得到2β‑[(1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯；2β‑[(1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯再经双氧化反应得到他唑巴坦二苯甲酯。与目前大生产的路线相比，该方法简单，安全性高，更适合工业化大生产；与目前报道的三氮唑工艺相比，该方法由于选择性较好，故使用三氮唑量小，收率高，反应时间短。

Description

一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦中间体——他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类b-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
目前大部分厂家以6-APA为原料，先后经过溴代、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤制得他唑巴坦，如路线1所示。
上述路线中，他唑巴坦二苯甲酯(化合物9)是他唑巴坦反应过程中的关键中间体。上述路线1中，由中间体8进行1,3-偶极环合加成生成化合物9，在此反应过程中，需要通入乙炔，高温高压反应，比较危险。专利CN 101048417A(申请人：大塚化学株式会社；发明名称：制备青霉烷化合物的方法)公开了将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)与三氮唑直接进行反应生成2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯(化合物8′)，再经双氧化后可以得到化合物9(如路线2所示)。该路线虽然缩短了步骤，但三氮唑用量大(摩尔量之比大约为1:30)，回收困难且收率较低，三氮唑原料成本相对较高，与路线1相比不具成本优势。
未来几年，在他唑巴坦二苯甲酯大生产中，采用三氮唑工艺由于具有路线短、安全简单等优势，具有广阔的应用前景。
发明内容
为了克服上述路线1采用乙炔气体存在高温高压的高风险隐患，以及路线2采用三氮唑的高成本压力，本发明提供了一种新的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。该方法操作简单，且产品的收率高、成本低。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，
(1)将1-H-1,2,3-三氮唑与氢氧化钠(钾)反应，反应完成后经过提纯、析晶后得到晶体1,2,3-三氮唑钠(钾)；
(2)然后将1,2,3-三氮唑钠(钾)晶体配制成水溶液，滴入化合物6(2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)中反应得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯(化合物8′)；
(3)2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯再经双氧化反应得到他唑巴坦二苯甲酯(化合物9)。
本发明的化学方程式如下：
其具体步骤为：
(1)将NaOH(或KOH)加水溶解后，在5-10℃下滴入液体1-H-1,2,3-三氮唑中；滴毕，保温反应20-40分钟；然后加入NaH2PO4调节pH为10-11，保温0.5-1.5小时；再加入四氢呋喃(THF)洗涤；分层后水层经减压蒸馏，得到淡黄色油状物；再加入乙醇结晶，得到晶体1,2,3-三氮唑钠(钾)；
(2)将1,2,3-三氮唑钠(钾)加水溶解后，在0-5℃下滴入2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的二甲基亚砜溶液中；滴毕，于0-5℃保温反应10-30小时；反应结束后加入水，再采用二氯甲烷萃取后，得到有机相(2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯的二氯甲烷溶液)，备用；
(3)将步骤(2)的有机相，加入水和冰醋酸，降温至-10-0℃，加入高锰酸钾，加完后升温至10-15℃保温2～5小时，再降温至10℃以下，滴加入双氧水至料液澄清后静置分层，有机相再经洗涤、减压蒸馏后得油状物；然后加入丙酮结晶得到他唑巴坦二苯甲酯。
优选的，所述步骤(1)的NaOH(或KOH)的用量为1.1-1.3mol/mol(以1-H-1,2,3-三氮唑计)。
优选的，所述步骤(2)的1,2,3-三氮唑钠(钾)的用量为1.2-1.5mol/mol(以化合物6计)。
优选的，所述步骤(3)的高锰酸钾的加入量为1.8-3.0mol/mol(以化合物6计)；所述醋酸的加入量为2-10mL/g(以化合物6计)，水的加入量为5-15mL/g(以化合物6计)。
本发明所采用的1-H-1,2,3-三氮唑存在一个互变异构体(如下式所示)，三氮唑显弱酸性就是由于1-H-1,2,3-三氮唑重排生成了2-H-1,2,3-三氮唑。
本发明将1-H-1,2,3-三氮唑与氢氧化钠(钾)发生反应的过程中，1-H-1,2,3-三氮唑重排生成2-H-1,2,3-三氮唑与氢氧化钠(钾)进行反应，反应比较容易进行。2号位被钠(钾)离子占据之后，使1号位和3号位上的孤对电子活性增加，下一步的取代反应更易于在1号位或3号位上进行，这就相当于大大增加了该反应的选择性。
本发明的有益效果是：
(1)本发明将1-H-1,2,3-三氮唑与氢氧化钠(钾)发生反应，并提取出了纯度很高(≥99.0％)的1,2,3-三氮唑钠；再将2号位被钠(钾)离子占据的1,2,3-三氮唑钠与化合物6反应，大大增加了该反应的选择性，提高了产品的收率；
(2)与目前大生产的路线相比，该方法简单，安全性高，更适合工业化大生产；
(3)与目前报道的三氮唑工艺相比，该方法由于选择性较好，故使用三氮唑量小，收率高，反应时间短。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
本专利所用原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯按专利JP1110689A中所描述的方法制备，所得到的2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物经GF254硅胶色谱分离后用乙醚重结晶制得，含量≥98％。
实施例1：1,2,3-三氮唑钠盐的制备
将10g的NaOH(0.25mol)溶于50ml纯化水中，溶解降温至0-5℃。将13.8g(0.2mol)1-H-1,2,3-三氮唑液体置于三口烧瓶中，降温至5-10℃，滴加上述NaOH溶液，滴毕，保温0.5h。在该温度下缓慢加入固体NaH2PO4，调节PH为10-11，保温1h。保温毕，加入200mlTHF洗涤，分层，再加入200mlTHF洗涤，分层。水层移入单口瓶中减压蒸馏，得到淡黄色油状物，加入80ml无水乙醇，搅拌结晶12h。抽滤，得纯白色结晶固体17.3g。检测该白色固体的钠离子含量为25.6％，与三氮唑钠的钠离子含量基本吻合。产品纯度为99.3％，收率95％。
实施例2：2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯的制备
将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯40.2g(0.1mol)溶于500ml二甲基亚砜(DMSO)中，搅拌溶清，降温至0-5℃，滴加由1,2,3-三氮唑钠11g(0.12mol)和50ml水配制的溶液。滴毕于0-5℃保温反应20h。反应结束，加入200ml水，400ml二氯甲烷萃取，分层。水层再加入200ml二氯甲烷萃取，分层。合并二氯甲烷层(有机相)，分别用300ml纯化水洗涤两遍。待用。
实施例3：2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯1,1-二氧化物
将上述2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯的二氯料液(有机相)移入1000ml三口瓶中降温，加入200ml冰乙酸，300ml纯化水，继续降温至-10-0℃，分批缓慢加入36.6g高锰酸钾，加毕升温至10-15℃保温3h，再降温至10℃以下，滴加入双氧水至料液澄清后静置分层，有机相依次用200ml 5％的碳酸氢钠溶液洗涤、200ml水洗涤，将得到的有机相减压蒸馏整除溶剂得油状物，加入240ml丙酮，升温至40-50℃溶解，降温至15-25℃析晶1小时，过滤、干燥得类白色固体28g，收率60％，ESI(m/z):466.51，熔点：201-203℃。
实施例4：1,2,3-三氮唑钠盐的制备
将13g的KOH(0.23mol)溶于70ml纯化水中，溶解降温至0-5℃。将13.8g(0.2mol)1-H-1,2,3-三氮唑液体置于三口烧瓶中，降温至5-10℃，滴加上述KOH溶液，滴毕，保温40分钟。在该温度下缓慢加入固体KH2PO4，调节PH为10-11，保温1h。保温毕，加入250mlTHF洗涤，分层，再加入250mlTHF洗涤，分层。水层移入单口瓶中减压蒸馏，得到淡黄色油状物，加入100ml无水乙醇，搅拌结晶15h。抽滤，得纯白色结晶固体20.0g。产品纯度99.2％。收率93.5％。
实施例5：2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯的制备
将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯40.2g(0.1mol)溶于500ml二甲基亚砜(DMSO)中，搅拌溶清，降温至0-5℃，滴加由1,2,3-三氮唑钾14.0g(0.13mol)和60ml水配制的溶液。滴毕于0-5℃保温反应25h。反应结束，加入200ml水，400ml二氯甲烷萃取，分层。水层再加入200ml二氯甲烷萃取，分层。合并乙酸乙酯层，分别用300ml纯化水洗涤两遍。待用。
实施例6
制备方法同实施例3，得到白色固体27.2g，收率58％。

Claims (3)

1.一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，其具体步骤为：
(1)将NaOH或KOH加水溶解后，在5-10℃下滴入液体1-H-1,2,3-三氮唑中；滴毕，保温反应20-40分钟；然后加入NaH2PO4调节pH为10-11，保温0.5-1.5小时；再加入四氢呋喃洗涤；分层后水层经减压蒸馏，得到淡黄色油状物；再加入乙醇结晶，得到晶体1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾；
(2)将1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾加水溶解后，在0-5℃下滴入2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的二甲基亚砜溶液中；滴毕，于0-5℃保温反应10-30小时；反应结束后加入水，再采用二氯甲烷萃取后，得到有机相，备用；
(3)将步骤(2)的有机相，加入水和冰醋酸，降温至-10-0℃，加入高锰酸钾，加完后升温至10-15℃保温2～5小时，再降温至10℃以下，滴加入双氧水至料液澄清后静置分层，有机相再经洗涤、减压蒸馏后得油状物；然后加入丙酮结晶得到他唑巴坦二苯甲酯。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，以1-H-1,2,3-三氮唑计，所述步骤(1)的NaOH或KOH的用量为1.1-1.3mol/mol。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯计，所述步骤(2)的1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾的用量为1.2-1.5mol/mol。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107941977B (zh) * 2017-11-23 2020-05-15 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 他唑巴坦中间产物他唑巴坦二苯甲酯的高效液相分析方法
CN108164550A (zh) * 2018-01-23 2018-06-15 常州红太阳药业有限公司 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用
CN110804066B (zh) * 2019-06-06 2020-09-08 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法
CN112174983B (zh) * 2020-10-21 2021-12-31 山东安信制药有限公司 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法
CN113073348B (zh) * 2021-03-29 2022-05-20 吉林凯莱英制药有限公司 电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法
CN113666945B (zh) * 2021-10-22 2022-02-22 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035538A1 (ja) * 2003-10-10 2005-04-21 Otsuka Chemical Co., Ltd. ペナム結晶及びその製造法
CN101048417A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 大塚化学株式会社 制备青霉烷化合物的方法
CN101434610A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种青霉烷碘化物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035538A1 (ja) * 2003-10-10 2005-04-21 Otsuka Chemical Co., Ltd. ペナム結晶及びその製造法
CN101048417A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 大塚化学株式会社 制备青霉烷化合物的方法
CN101434610A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种青霉烷碘化物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
β-内酰胺酶抑制剂--他唑巴坦酸的合成;邓勇，等;《中国药物化学杂志》;20010430;第11卷(第2期);第93-95页，尤其Fig 1，实验部分1.6-1.7节 *
泰唑巴坦关键中间体的合成研究;司相国，等;《上海第二医科大学学报》;20001231;第20卷(第5期);第388-391页，尤其第389页 *

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