CN108912143A - 一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法 - Google Patents

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谢骏
陈学军
李琴
陈祥国
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    • C07D499/04—Preparation

Abstract

本发明提供一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，采用1H‑1,2,3‑三氮唑与DBU反应，形成1,2,3‑三氮唑与DBU盐的反应溶液，然后将2β‑氯甲基‑2α‑甲基青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯的溶液滴入上述制备的反应溶液中，在卤代烃，酮类，醇类有机溶剂中，在‑5～30℃条件下反应，可以显著抑制不希望的副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物的产生，生成2α‑甲基‑2β‑[(1,2,3‑三氮唑‑1‑基)甲基]青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯。整个合成路线的原料均廉价易得，操作简便，副产物少，收率高，易提纯，生产成本低，工艺绿色环保，十分适合于工业化生产，具有极强的工业应用价值。

Description

一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工制备技术领域，具体涉及一种他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备方法。
背景技术
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，其化学名为[2S-(2a,2β,5e)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。它是目前临床效果最佳的β－内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦复合药(他唑巴坦/哌拉西林),首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦二苯甲酯是他唑巴坦的前体，而化合物2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯[化学式(1)]是他唑巴坦二苯甲酯的关键中间体。其结构式如下：
目前文献报道的他唑巴坦的关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法大致有如下几种路线：
(1)文献US4898939中报道如下路线：
(2)中国专利CN105085544A中报道如下路线：
(3)文献WO21014037893A1中报道如下路线：
(4)《中国药物化学杂志》，丁成荣，2012年4月，22卷第2期，p117～119中报道：
(5)中国专利CN101048417B中报道如下路线：
综合上述几条路线总结，采用的路线都是用2β-氯(或溴)甲基青霉烷基二苯甲酯直接与三氮唑直接缩合反应制备2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。虽然该路线操作简单，工艺条件温和，但是不可避免地产生异构体杂质[化学式(2)]和甲基异构化杂质[化合物(3)]。其结构是如下：
路线(1)中用到剧毒氧化汞或汞盐催化剂，安全环保受影响，且收率不高，不适合工业化生产；路线(2)中报道用1，2，3-三氮唑转换为其钠或钾盐，再与2β-氯甲基青霉烷基二苯甲酯缩合，1，2，3-三氮唑钠盐或钾盐制备复杂，需要用THF提取分层，再减压蒸馏除水，再用溶剂析晶，车间操作周期长，能耗大，且反应过程中并没有抑制副产物的产生，缩合收率仅为60％，收率相比提高不大，成本没有得到降低，工业化生产没有优势；路线(3)、(4)、(5)三条路线都是也是采用2β-氯(或溴)甲基青霉烷基二苯甲酯和1H-1，2，3-三氮唑直接缩合，区别在于所用的缩合碱不同，催化剂不同，这三条路线都存在收率低，都不能抑制副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生成本高的特点；路线(5)报道采用离子交换树脂，采用2β-氯甲基青霉烷基二苯甲酯与三氮唑反应，可以提高选择性，部分抑制副产物头孢烷(cepham)的生成，但是收率还是偏低，实例报道最好的产物与副产物头孢烷选择性比例为7.01：1，且对比实例报道采用2β-氯甲基青霉烷基二苯甲酯与三氮唑在低温时不发生反应，需要在40℃左右反应，但是产物与副产物头孢烷选择性比例为4.2～4.55：1，没有改善反应的选择性，收率低，成本增加，工业化放大生产经济价值低。因此，开发一条路线具有安全，绿色，环保，经济价值高的他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法对他唑巴坦工业化生产具有极其重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺生产安全，操作简单，能过显著抑制副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生，是成本较低的他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯制备方法，有效解决目前存在的技术困难。
一种他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：将1H-1，2，3-三氮唑、低级脂肪醇溶液冷却到0～5℃，加入DBU，搅拌反应，形成络合盐溶液；
步骤b：将2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的有机溶液滴加至步骤a得到的络合盐溶液中，-5～5℃保温反应0.5～1小时，然后升温至20～25℃保温，反应结束后，淋洗，分层，浓缩，加入溶剂析晶，过滤，得白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯；
具体合成路线为：
优选地，所述步骤a中，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上混合物。
优选地，所述步骤a中，1H-1，2，3-三氮唑与DBU的投料摩尔比为1：1～1.5。
优选地，所述步骤a中，所述反应温度为0～5℃，反应时间为1～1.5小时。
优选地，所述步骤b中，用到的有机溶剂为低级卤代烃、酮类或低级脂肪醇。
进一步优选地，所述步骤b中，所述低级卤代烃为二氯甲烷，氯仿；酮类为丙酮；低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，所述步骤b中，2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯与1H-1，2，3-三氮唑的投料摩尔比为1：1～2。
优选地，所述步骤b中，反应温度为-5～30℃。
与现有技术相比，本发明的优点是：
1.选用原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯和1H-1，2，3-三氮唑的制造工艺成熟，不受原料限制；此合成路线较短，操作简单，条件温和，适合工业化生成。
2.本技术先采用强碱性试剂DBU与三氮唑络合成盐，再与2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯缩合；DBU既作为碱，又作催化剂，可以提高了反应活性和选择性，可以显著抑制不希望产生的副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生，降低了三氮唑的投料量，提高了收率，同时DBU还可以回收套用，大大降低原料成本，工艺绿色环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。
2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
以6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，参照文献synthesis,1986，(4)，292的制备方法，得到2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。
实施例1
1、络合盐的制备
在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)，甲醇83ml，搅拌，冷却到内温0℃，加入DBU36.5g(0.24mol)，保温搅拌1.5小时；得到络合盐溶液，保温待用。
2、2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
向上步得到的络合盐溶液中滴加2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯80.4g(0.2mol)和二氯甲烷320ml溶液，滴加2小时；滴加完毕，0℃保温0.5小时，然后升温至20℃，保温反应，取样检测直至原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯消失；反应完毕，加入水200ml洗涤2次，分层，有机相减压浓缩，加入二氯甲烷160ml，升温40℃，搅拌溶解，保温滴加正己烷320ml，滴毕保温搅拌1小时，慢慢降温至室温，保温搅拌1小时，然后冷却至0℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯湿品，真空干燥得74g，摩尔收率85％，ESI(m/z):434.51。
实施例2
1、络合盐的制备
在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)，乙醇83ml，搅拌，冷却到内温5℃，加入DBU39.5g(0.26mol)，保温搅拌1.5小时；得到络合盐溶液，保温待用。
2、2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
向上步得到的络合盐溶液中滴加2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯80.4g(0.2mol)和丙酮160ml溶液，滴加3小时；滴加完毕，5℃保温0.5小时，然后升温至25℃，取样检测直至原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯消失；反应完毕，加入二氯甲烷400ml，水300ml洗涤2次，分层，有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯160ml，升温40℃，搅拌溶解，保温滴加石油醚320ml，滴毕保温搅拌1小时，慢慢降温至室温，保温搅拌1小时，然后冷却至5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯湿品，真空干燥得71g，摩尔收率82％，ESI(m/z):434.51。
实施例3
1、络合盐的制备
在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)，异丙醇83ml，搅拌，冷却到内温0℃，加入DBU36.5g(0.24mol)，保温搅拌1.5小时；得到络合盐溶液，保温待用。
2、2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
向上步得到的络合盐溶液中滴加2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯96.48g(0.24mol)和氯仿320ml溶液，滴加2小时；滴加完毕，-5℃保温1小时，然后升温至20℃，保温反应，取样检测直至原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯消失；反应完毕，加入水200ml洗涤2次，分层，有机相减压浓缩，加入二氯甲烷160ml，升温40℃，搅拌溶解，保温滴加正己烷320ml，滴毕保温搅拌1小时，慢慢降温至室温，保温搅拌1小时，然后冷却至0℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯湿品，真空干燥得87.39g，摩尔收率83.8％，ESI(m/z):434.51。
实施例4
1、络合盐的制备
在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)，甲醇83ml，搅拌，冷却到内温2℃，加入DBU45.67g(0.3mol)，保温搅拌1.2小时；得到络合盐溶液，保温待用。
2、2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
向上步得到的络合盐溶液中滴加2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯64.32g(0.16mol)和丙酮320ml溶液，滴加2.5小时；滴加完毕，0℃保温0.5小时，然后升温至25℃，保温反应，取样检测直至原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯消失；反应完毕，加入水200ml洗涤2次，分层，有机相减压浓缩，加入二氯甲烷160ml，升温40℃，搅拌溶解，保温滴加正己烷320ml，滴毕保温搅拌1小时，慢慢降温至室温，保温搅拌1小时，然后冷却至2℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯湿品，真空干燥得59g，摩尔收率84.9％，ESI(m/z):434.51。
实施例5
1、络合盐的制备
在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)，乙醇83ml，搅拌，冷却到内温5℃，加入DBU54.8g(0.36mol)，保温搅拌1.5小时；得到络合盐溶液，保温待用。
2、2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备
向上步得到的络合盐溶液中滴加2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯48.24g(0.12mol)和乙醇320ml溶液，滴加3小时；滴加完毕，5℃保温0.5小时，然后升温至30℃，保温反应，取样检测直至原料2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯消失；反应完毕，加入水200ml洗涤2次，分层，有机相减压浓缩，加入二氯甲烷160ml，升温40℃，搅拌溶解，保温滴加正己烷320ml，滴毕保温搅拌1小时，慢慢降温至室温，保温搅拌1小时，然后冷却至5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯湿品，真空干燥得44.16g，摩尔收率84.7％，ESI(m/z):434.51。
以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a：将1H-1，2，3-三氮唑、低级脂肪醇溶液冷却到0～5℃，加入DBU，搅拌反应，形成络合盐溶液；
步骤b：将2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的有机溶液滴加至步骤a得到的络合盐溶液中，-5～5℃保温反应0.5～1小时，然后升温至20～25℃保温，反应结束后，淋洗，分层，浓缩，加入溶剂析晶，过滤，得白色固体，即为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯；
具体合成路线为：
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上混合物。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，1H-1，2，3-三氮唑与DBU的投料摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述反应温度为0～5℃，反应时间为1～1.5小时。
5.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，用到的有机溶剂为低级卤代烃、酮类或低级脂肪醇。
6.根据权利要求5所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述低级卤代烃为二氯甲烷，氯仿；酮类为丙酮；低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯与1H-1，2，3-三氮唑的投料摩尔比为1：1～2。
8.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，反应温度为-5～30℃。
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