CN111909178A - 一种他唑巴坦关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工生产领域,公开了一种他唑巴坦关键中间体的制备方法,包括以下步骤:将3‑(1H‑1,2,3‑三唑‑5‑基)吡啶与2β‑氯甲基‑2α‑甲基‑6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯反应得到2α‑甲基‑2β‑[(1,2,3‑三氮唑‑1‑基)甲基]青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯。本发明合成路线短,操作简单,能够显著抑制副产物,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工生产领域,具体而言,涉及一种他唑巴坦关键中间体及其制备方法。
背景技术
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂,其化学名为[2S-(2a,2β,5e)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。最早由Hall等人,从6-安基青霉烷酸出发制得,它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环,以提高抑酶效果,它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂,具有稳定性高、活性低、毒性低,抑酶活性强等特点。目前,他唑巴坦主要有两条合成路线,两条合成路线最大的不同在于三唑环的形成方式,第一条是构造三唑环,第二条是直接引入三唑环。他唑巴坦二苯甲酯是他唑巴坦的前体,而化合物2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(III)是他唑巴坦二苯甲酯的关键中间体。其结构式如下:
目前文献报道的他唑巴坦的关键中间体2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法大致有如下几种路线:
(1)中国专利公开号CN108912143A中公开的合成工艺如下:
(2)中国专利公开号CN101048417A中公开了用2’-卤化的青霉烷化合物与1H-1,2,3-三氮唑反应制备,合成工艺如下:
此类方法是2’-卤化的青霉烷化合物与1H-1,2,3-三氮唑在卤代烃溶剂中在-5℃或更低的温度下,在弱碱性阴离子交换树脂中反应;此类方法能够抑制副产物头孢烷化合物的产生。该专利反应时间长达24小时,且反应温度-5~-20℃,对反应设备要求较高且能耗成本高,对设备损耗大,长时间搅拌反应,容易使弱碱性阴离子交换树脂打碎,使生产成本增加。
(3)中国专利公开号CN102643292B中公开的合成工艺如下:将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物,然后再与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物,再在高锰酸钾与醋酸的作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物,然后再经过乙炔环合加成反应,得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物,其工艺过程如下:
该工艺中的叠氮工艺使用易燃易爆或毒性高的试剂,使用乙炔加成关环,需要高温高压,反应时间长,对生成设备要求较高,需要高压加氢釜,生成工艺安全风险较高,使生产成本增加。
(4)中国专利公开号CN109305977A中公开的合成工艺如下:2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物在相转移催化剂冠醚(如18-冠-6),催化剂碘化钾或碘化钠、树脂和三氮唑,加热回流,在丙酮和水保温反应,后处理得2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物;其工艺过程如下:
工艺中反应温度较高,容易使原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物高温遭到破坏产生较多杂质,收率降低,产物纯度较差,成本增加,不适用于大生产。
(5)中国专利公开号CN105085544A中公开的合成工艺如下:将1H-1,2,3-三氮唑与NaOH或KOH反应,反应完成后经过提纯、析晶后得到晶体1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾;然后将1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾晶体配制成水溶液,滴入2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯中反应得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯;其工艺过程如下:
此工艺路线操作简单,条件温和,但是会产生异构体杂质(V)和甲基异构化杂质(VI)。使产物杂质增加,不易纯化,导致收率降低,不适用于大生产。
(6)中国专利公开号CN102020663中公开的合成工艺如下:将一种脱溴产物直接跟硅烷保护的三氮唑反应,得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯;其工艺过程如下:
此工艺路线操作简单,原料成本高,此反应需要高压反应釜中进行,加热110~120℃,操作条件苛刻,工业化难度较大。
(7)文献US4898939中报道如下路线:双硫开环化合物与1H-1,2,3-三氮唑在氧化汞或醋酸汞存在下发生的亲核反应得到产物2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸-羧酸酯。其工艺过程如下:
此工艺路线短,但收率低;且汞盐对环境污染相当严重,产物分离也困难,一般要采取柱层析分离,这些都限制了该工艺的工业化可行性。
综合上述几条路线,现有技术中存在合成工艺步骤长、过程复杂、副产物多、收率低、环境污染严重及不适合工业化生产等问题。
发明内容
针对现有技术中上述的不足,本发明的第一个目的在于提供一种他唑巴坦关键中间体的制备方法,其工艺稳定可靠、生产安全,操作简单,能够显著抑制副产物,适合工业化生产。
本发明的第二个目的在于提供一种由上述方法制备得到的他唑巴坦关键中间体。
为了达到上述目的,本发明采用的解决方案是:
一种他唑巴坦关键中间体的制备方法,包括以下步骤:
将3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶(II)与2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(I)反应得到2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(III);反应式如下:
具体操作步骤为:
S1.将3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶与2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯分别在反应溶剂中溶解,然后将溶解后的3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶溶液滴加至溶解后的2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的丙酮溶液中,控温反应一定时间;
S2.反应结束后,加入二氯甲烷萃取,得有机相;将所得有机相萃取,洗涤得2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氯甲烷溶液;
S3.将S2所得溶液减压浓缩得油状物,加入丙酮/石油醚结晶得到2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。
其中,步骤S1中,所述反应溶剂为水、丙酮/水、甲醇/水体系中的任一种。
其中,反应溶剂为丙酮/水体系,丙酮与水的质量比为:3.0-4.0:1.0,优选地为3.5:1.0。
其中,反应溶剂为甲醇/水体系,甲醇与水质量比为:3.0-5.0:1.0,优选地为4.0:1.0。
其中,步骤S1中,所述2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯与3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶投料摩尔比为1:1.2~2,优选地为1:1.5。
其中,步骤S1中,反应温度为0~15℃,优选地为5~10℃;反应时间为1.5~6小时,优选地为2~4小时。
其中,步骤S3中,丙酮与石油醚的质量比为1.5:1.8~2.2。
一种由上述制备方法制备得到的他唑巴坦关键中间体。
本发明的有益效果是:
1.本发明以3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶为原料与2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯反应直接制备得到目标产物,工艺稳定可靠;整个合成路线短,操作简单,能够显著抑制产生副产物,不会对环境造成过多污染,适合于大规模工业化生产。
2.本发明合成反应选择性好,转化率较高,原料成本低,所得他唑巴坦中间体纯度高,HPLC检测纯度在99.0%以上。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的一种他唑巴坦关键中间体及其制备方法进行具体说明。
本发明提供一种新的他唑巴坦中间体,其化学名称为2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯,其结构式如式III所示:
本发明由3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶(II)与2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(I)反应制备得到2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(III),反应式如下:
实施例1
将2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯55.2g(0.137mol)加入丙酮343.5g中,降温至5~10℃,搅拌溶解;保温在5~10℃,向1000ml反应瓶中滴加入3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶24.09g(0.165mol)和水98.1g配制的溶液;滴加结束,控制温度在5~10℃,反应2.5小时。反应结束,加入二氯甲烷280g萃取,分层。有机相收集,水相中加入二氯甲烷140g萃取,分层。合并有机相(二氯甲烷层),用水200g洗涤两次,分层,水层收集待处理。有机相(二氯甲烷层)控制温度50℃减压浓缩至无液体馏出得油状物,加入丙酮83g,升温至40~50℃。控制温度在40~50℃滴加石油醚100g。滴加结束,控制温度40~50℃,搅拌1小时;降温至0~10℃结晶2小时;过滤、干燥得类白色固体44.88g,收率75.2%,HPLC检测纯度为99.1%;ESI(m/z):434.51。
实施例2
将2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯55.5g(0.138mol)加入丙酮345.4g中,降温至5~10℃,搅拌溶解;保温在5~10℃,向1000ml反应瓶中滴加入3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶30.3g(0.21mol)和水98.7g配制的溶液。滴加结束,控制温度在5~10℃反应3小时。反应结束,加入二氯甲烷282g萃取,分层。有机相收集,水相中加入二氯甲烷141g萃取,分层。合并有机相(二氯甲烷层),用水200g洗涤两次,分层,水层收集待处理。有机相(二氯甲烷层)控制温度50℃减压浓缩至无液体馏出得油状物,加入丙酮83g,升温至40~50℃。控制温度在40~50℃滴加石油醚100g。滴加结束,控制温度40~50℃搅拌1小时。降温至0~10℃结晶2小时。过滤、干燥得类白色固体45.5g,收率75.8%,纯度:99.3%;ESI(m/z):434.51。
实施例3
将2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯55.0g(0.138mol)加入水340.0g中,降温至5~10℃,搅拌溶解。保温在5~10℃,向1000ml反应瓶中滴加入3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶32.1g(0.22mol)和水100.0g配制的溶液。滴加结束,控制温度在5~10℃反应4小时。反应结束,加入二氯甲烷280g萃取,分层。有机相收集,水相中加入二氯甲烷140g萃取,分层。合并有机相(二氯甲烷层),用水200g洗涤两次,分层,水层收集待处理。有机相(二氯甲烷层)控制温度50℃减压浓缩至无液体馏出得油状物,加入丙酮82g,升温至40~50℃。控制温度在40~50℃滴加石油醚100g。滴加结束,控制温度40~50℃搅拌1小时。降温至0~10℃结晶2小时。过滤、干燥得类白色固体44.5g,收率74.8%,纯度:99.0%;ESI(m/z):434.51。
实施例4
将2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯55.0g(0.138mol)加入甲醇357.0g中,降温至0~10℃,搅拌溶解。保温在0~10℃,向1000ml反应瓶中滴加入3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶36.0g(0.246mol)和水89.2g配制的溶液。滴加结束,控制温度在0~10℃反应3.5小时。反应结束,加入二氯甲烷300g萃取,分层。有机相收集,水相中加入二氯甲烷150g萃取,分层。合并有机相(二氯甲烷层),用水200g洗涤两次,分层,水层收集待处理。有机相(二氯甲烷层)控制温度50℃减压浓缩至无液体馏出得油状物,加入丙酮82g,升温至40~50℃。控制温度在40~50℃滴加石油醚110g。滴加结束,控制温度40~50℃搅拌1小时。降温至0~10℃结晶2小时。过滤、干燥得类白色固体46.0g,收率77.4%,纯度:99.2%;ESI(m/z):434.51。
实施例5
将2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯56.0g(0.138mol)加入甲醇363.5g中,降温至0~15℃,搅拌溶解。保温在0~15℃,向1000ml反应瓶中滴加入3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶40.7g(0.278mol)和水90.9g配制的溶液。滴加结束,控制温度在0~15℃反应3.5小时。反应结束,加入二氯甲烷300g萃取,分层。有机相收集,水相中加入二氯甲烷150g萃取,分层。合并有机相(二氯甲烷层),用水200g洗涤两次,分层,水层收集待处理。有机相(二氯甲烷层)控制温度50℃减压浓缩至无液体馏出得油状物,加入丙酮82g,升温至40~50℃。控制温度在40~50℃滴加石油醚123.2g。滴加结束,控制温度40~50℃搅拌1小时。降温至0~10℃结晶2小时。过滤、干燥得类白色固体46.0g,收率75.9%,纯度:99.4%;ESI(m/z):434.51。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,具体操作步骤为:将式II所示的化合物与式I所示的化合物分别在反应溶剂中溶解,然后将溶解后的式II所示的化合物溶液滴加至溶解后的式I所示的化合物溶液中,控温反应一定时间,提纯,得到式III所示的他唑巴坦关键中间体。
3.根据权利要求2所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为水、丙酮/水、甲醇/水体系中的任一种。
4.根据权利要求3所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,反应溶剂为丙酮/水体系,丙酮与水的质量比为:3.0~4.0:1.0。
5.根据权利要求3所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,反应溶剂为甲醇/水体系,甲醇与水质量比为:3.0~5.0:1.0。
6.根据权利要求2所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1.2~2。
7.根据权利要求2所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,反应温度为0~15℃;反应时间为1.5~6小时。
8.根据权利要求2所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,所述提纯包括以下步骤:反应结束后,加入萃取剂萃取,得有机相;将所得有机相萃取,洗涤得2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯溶液;将所得溶液浓缩得油状物,加入反应溶剂结晶得到2α-甲基-2β-[(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。
9.根据权利要求8所述的他唑巴坦关键中间体的制备方法,其特征在于,所述萃取剂为二氯甲烷;反应溶剂为丙酮与石油醚,丙酮与石油醚的质量比为1.5:1.8~2.2。
10.一种他唑巴坦关键中间体(III),由权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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