KR100191846B1 - 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세팔로스포린 항균제의 중간체로 유용한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시 이미노 아세트산과 PCl5을 디클로로메탄 용매에서 1 ~ 2 의 당량비로 -20℃ ~ -60℃ 에서 반응을 시키면 1 단계 반응으로 일반식(I)의 화합물이 고수율로 얻어진다.
Description
[발명의 명칭]
세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항균활성을 갖는 약제의 합성에 있어서 중요한 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드염산염인 일반식(I)의 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게 본 발명을 설명하면 다음과 같다.
신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세트산인 하기 일반식(II)의 화합물은 공지화합물로서 하기 일반식(IV)의 우수한 항생제로 사용되고 있는 세포디짐, 세프메녹심, 세피롬, 세포탁심, 세포독심, 세포퀴놈, 세프타메트, 세프조남 등의 많은 세팔로스포린 화합물들의 합성에 사용되는 중요한 중간체이다.
이 일반식(II)의 화합물은 세파계 항생제의 모핵인 일반식(III)의 화합물과 축합반응을 하여 신(syn) 이성질체인 일반식 (IV)의 화합물들이 합성되어진다.
이때 일반식(II)의 화합물이 일반식(III)의 화합물과 축합반응을 하기 위하여는 활성화된 형태인 일반식(I)의 화합물로 전환되어야 하는데, 일반식(II)의 화합물에서 일반식(I)의 화합물을 합성할 때에 신(syn) 이성질체인 화합(I)의 화합물 이외에 안티(anti) 이성질체가 합성될 수 있다. 이중 안티 이성질체는 항균효과가 낮으므로 항생제로서의 가치가 없으며, 신 이성질체인 일반식(I)의 화합물이 우수한 항균효과를 나타내므로 신 이성질체인 일반식(I)의 화합물만을 합성하는것이 중요하다. 따라서 본 발명은 세파계 항생제에서 중요한 중간체인 일반식(II)의 화합물을 활성형인 일반식(I)의 화합물로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 신 이성질체인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 종래의 기술은 다음과 같다. 체코슬르바키아 공개특허 제 238950호에서는 일반식(II)의 화합물과 PCl5. 디메틸포름아마이드(dimethylformamide)로 구성된 빌스마이어 시약(vielsmeierreagent)를 아세토니트릴(actonitrile) 또는 디클로로메탄(dichloromethane) 용매에서 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 합성하고자 하였다. 그러나 이 기술은 합성시 신 이성질체인 일반식(I)의 화합물 보다는 대부분이 안티 이성체가 합성되어지므로 위에서 언급한 바와같이 항균효과가 미흡한 이유로 인하여 세팔로스포린 항생제의 유용한 중간체로 사용되어 질 수 가 없다.(유럽공개특허 제0531981호와 제 0533047호)
또한 유럽공개특허 제0531981호와 제0533047호에는 일반식(V)의 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세트산에서 염화수소 기체(HCl gas)를 사용하여 일반식(II)의 화합물을 만들고 옥살린클로라이드와 디메틸 포름아마이드를 사용하여 일반식(I)의 화합물을 합성하였다.
그러나 위 선행기술은 반응결과 신(syn) 이성질체인 일반식(I)의 화합물이 합성되어진다는 장점이 있으나, 공정이 2 단계 반응으로 복잡하고, 수율이 떨어지고, 반응시간이 길어진다는 단점이 있다.
본 발명자들은 이러한 단점을 극복하여 간단하며, 고수율로 일반식(I)의 화합물을 합성하고자오랜 연구를 한결과 일반식(II)의 화합물을 디클로로메탄 용매네에서 -20℃ ~ -60℃ 의 온도에서 PCl5와 반응시키면 1 단계 반응 및 고수율로 일반식(I)의 화합물을 합성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은 선행기술과는 달리, 그 제조공정이 짧고, 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 신(syn) 이성질체인 일반식(II)의 화합물을 디클로로메탄 용매내에서 PCl5와 반응시켜 신(syn) 이성질체인 일반식(I)의 화합물을 합성하는 방법에 관하나 것으로 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 1 단계 반응으로 96% 의 높은 수율로 얻을 수 있다.
본원 발명자들은 PCl5만을 사용하여 신(syn) 이성질체만 생성할 수 있는 새로운 기술을 찾고자 심혈을 기울였으며, 그 결과 반응온도가 낮으면 안티(Anti)이성질체의 생성을 막을 수 있다는 사실을 발견하였다.
안티(Anti) 이성질체의 생성을 막을 수 있는 반응 온도는 -20℃ ~ -60℃ 이고, 더욱 바람직하기로는 -35℃ ~ -45℃ 이다. 만약 반응온도가 -20℃ 이상이면 반응생성물이 신(syn) 이성질체인 일반식 (I)의 화합물 대신에 안티(Anti) 이성질체가 합성되어지고, -60℃ 이하이면 반응시간이 길어지는 단점이 있다.
수율은 용매로 사용하는 디클로로메탄의 양과 반응물인 일반식(II)의 화합물과 PCl5의 당량비에 따라 현저하게 차이가 난다.
일반식(II)의 화합물에 대한 PCl5의 당량비는 1 ~ 2 당량이며, 특히 바람직한 것은 1.05 ~ 1.1 당량이다.
용매인 디클로로메탄의 양은 일반식(II)의 화합물 1g 당 10 ~ 30ml가 바람직히다.
반응순서도 또한 중요한데 용매인 디클로로메탄에 일반식(II)의 화합물을 넣고 온도를 -20℃ ~ -60℃ 로 낮춘 다음 PCI5를 가하여 반응을 진행할 때에 수율이 96%로 가장 바람직하고, 용매인 디클로로메탄에 PCI5를 가항 후 온도를 -20℃~-60℃로 낮춘 다음 일반식(II)의 화합물을 넣어서 반응시키면 수율이 90% 정도로 떨어져 좋지않게 된다.
본 발명에서 사용하는 일반식(II)의 화합물은 공지의 화합물로서 스위스 론자(Lonza) 사에서 구입하여 사용하였다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 더 상세하게 설명하고자 하며 본 발명이 실시예에 의하여 한정되지 않는다는 것은 당업계에서 자명한 일이다.
[실시예 1]
신(syn)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 염산염의 합성
5l 플라스크에 디클로로메탄 1.5ℓ 와 신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세트산 150g (0.74 mmole)을 가하고 -40℃ 내지 -45℃로 냉각한 다음 PCl5162.2g (0.78 mole)을 가하고 교반하면 온도가 -20℃ 내지 -30℃로 올라가면서 반응이 진행된다. 동온도에서 2시간 교반후 여과하고 디클로로메탄 150ml 로 세척 건조하여 백색결정의 신(syn) 2-(2아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드 염산염 192.4g(96)을 얻었다.
[참고실시예]
옥트-2-엔-2-카르복질산의 합성 (세포탁심)
7-아미노세파로스포린산 100g(0,73M)을 디클로로메탄 1리터에 현탁시키고 헥사메틸디실리잔 84.6㎖(0.14M)을 가하고 50℃에서 3시간 환류한다. 온도를 -15℃ 내지 -20℃로 내리고 실시예 1에서 수득한 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 염산염 94g (0.37mole)을 가한다음 동온도에서 시간 30분 교반하면 반응이완결된다. 물 500ml와 트리에틸아민 120ml 혼합물에 반응액을 적가하고 1% 중탄산나트륨 용액 300ml 가하고 10분 교반후 물층분리한다. 1% 중탄산 나트륨 400ml로 2회 더 추출한다. 분리된 물층을 에틸 아세테이트 1리터로 세척하고 2N-염산으로 pH 4.5로 조절한 다음 활성탄소 20g을 가하고 1시간 교반후 여과한다. 물층에 에틸아세테이트 2.5리터 가하고 2N-염산으로 pH 2.5 조절한 다음 온도 3℃ 내지 5℃에서 2시간 교반후 여과한 다음 물로 세척하고 진공하 45℃에서 7시간 건조하여 미백색의 목적화합물 143.6g을 얻었다.
Claims (6)
- 일반식(II)의 화합물과 PCl.X 를 디클로로메탄 용매에서 -20℃ ~ -60℃온도로 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응온도는 -20℃ ~ -60℃ 인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물에 대한 PCI5.당량비가 1 ~ 2 인것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응용매는 디클로로메탄 인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 디클로로메탄의 양은 일반식(III)의 화합물 1g 당 10 ~ 30ml인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn)2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, .①디클로로메탄용매에 일반식(II)의 화합물을 넣고 .②온도를 -20℃ ~ -60℃ 로 낮춘 다음 .③PCl.X 를 가하여 반응을 진행시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 아세틸 클로라이드 염산염의 제조방법.
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| KR1019960008229A KR100191846B1 (ko) | 1996-03-26 | 1996-03-26 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조 방법 |
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| KR970065529A KR970065529A (ko) | 1997-10-13 |
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