CN1015714B - 制备7-氨基-3-丙烯基头孢菌素酸及其脂类的方法 - Google Patents

制备7-氨基-3-丙烯基头孢菌素酸及其脂类的方法

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Abstract

本发明提供了一种新型化合物的制备方法，该化合物为新型头孢菌素中间体，7β-氨基-3-[(Z)-1-丙烯(-1-)基]-3-头孢烯-4-羧酸及其酯类，具有以下通式。其中3-丙烯基的构型是Z型有时又称顺式(Cis)，R为氢或通常的羧基保护基，及其酸加成盐及R为氢时的上述物质的金属盐。这些化合物可用作制备口服有效的头孢菌素的中间体。

Description

本申请为我们1983年12月28日提出的序号为564，604的待批专利申请的部分继续申请，该申请现为美国专利No，4，520，022，1985年5月28日授与。而后者是1983年1月28日提出，现已放弃的序号为461，833的专利申请的部分继续申请。序号为564，604的专利申请完全披露于此作为参考。
联合王国专利说明书1，342，241号，公布于1974年1月3日（对应的美国专利号为3，769，277及3，994，884分别于1974年10月30日、及1976年11月30日授与）披露了化合物Ⅵ，但无7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸作为制备中的中间体的描述。
Figure 86102630_IMG6
美国专利4，409，214号（1983年10月11日授与）披露了化合物Ⅶ可由7-亚苄基氨基-3-三苯基磷鎓甲基3- 头孢烯-（-1）-羧酸二苯基甲酯进行Witting反应而制备，这在制备方法38及39中提到，但是既没有7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸的描述也无其他3-〔1-丙烯（-1）基〕头孢菌素化合物的描述。
Figure 86102630_IMG7
美国专利4，110，534号（1978年4月29日授与）特别提到用Witting反应制备如Ⅵ及Ⅶ这些化合物，见8，9，及49栏（实例21）。
H.O.House等（见有机化学杂志（Jour.org.Chem）29，3327-3333（1964））研究了溶剂及添加剂（包括锂盐）对醛的Witting反应中生成的顺式烯烃与反式烯烃的比例的影响。
本发明涉及具有通式Ⅰ的头孢菌素中间体，及其合成上有用的酸加成盐及金属盐，以及它们的制备方法。
在通式Ⅰ的化合物中，3-丙烯基的构型是Z型或顺式，R是氢或通常的羧基保护基。所谓通常的羧基保护基是指通常在头孢菌素合成中用作保护氨基或羧基的那种保护基。适宜的羧基保护基包括芳烷基如苄基，对-甲氧苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基及二苯甲基（Ph2CH-）;烷基如叔-丁基;卤代烷基如2，2，2-三氯乙基，链烯基如烯丙基，2-氯烯丙基，烷氧甲基如甲氧基甲基，2-（三甲基甲硅烷基）乙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，及在文献中所描述的其他羧基保护基，例如，在英国专利说明书1，399，086中所述的。我们认为最好采用酸处理时容易除去的羧基保护基，尤其是二苯甲基或叔丁基，R为H时的上述物质的酸加成盐也是本发明的一部分。
3-丙烯基Z型或顺式构型是本化合物的关键问题。这一特征决定了头孢菌素最终产物具有有利的抗革兰阴性菌性能，该头孢菌素最终产物是原申请（序号564，604）的主题。
合成上有用的酸加成盐包括通式Ⅰ与无机酸如盐酸，硫酸，磷酸和与有机酸如对-甲苯磺酸以及其他在头孢菌素工艺中所熟悉和采用的酸生成的盐。
通式Ⅰ中R为氢的那些物质也形成金属盐，合成上适用的金属盐 包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铝盐及锌盐。
本发明最好的化合物是：
1.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯-1基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯
2.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐
3.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯硫酸盐
4.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐
5.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸钾盐
6.7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1-）基〕-3-头孢烯-4-羧酸
本发明的另一方面涉及通式Ⅰ化合物的制备方法，最优操作表示于反应流程1及2。
在反应流程1中，二苯基甲基被作为羧基的最优保护基，但本领域中已知的其他羧基保护基也可应用。
在化合物Ⅲ与乙醛进行的Witting反应中，我们发现加入适当的卤化锂如氯化锂，溴化锂或碘化锂可提高收率及反应产物Ⅱa中Z/E异构体的比例，进行此反应宜加入5～15化学当量的溴化锂最好是10化学当量的溴化锂。
二氯甲烷是较好的反应介质，它最好含较小比例的诸如二甲基甲酰胺或异丙醇之类的助溶剂，即每份二氯甲烷约加1/10到1/3 份助溶剂（按体积计）。反应温度范围以-10℃到+25℃为宜，最好是0℃到25℃。将Witting反应产物Ⅱa萃取到合适的有机溶剂如乙酸乙酯中，萃取液用吉腊德（Girard）试剂T处理即得本发明的7-氨基头孢烯-3化合物Ⅰa。参看本文中的操作3。接着用三氟乙酸（TFA）处理Ⅰa得7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅰb，操作7），Z/E比例等于9/1。用通常的酰氯法或活化酯法用对-羟苯基甘氨酸使Ⅰb酰化即得原申请中（序号为564，604）的口服有效头孢菌素Ⅴ。
另一条路线是用N-BOC（叔-丁氧基羰基）保护的对羟苯基甘氨酸在DCC（二环己基碳化二亚胺）存在下使7β-氨基-3-丙烯（-1）基头孢菌素酯Ⅰa酰化，随后用TFA（三氟乙酸）除去保护基亦得头孢菌素Ⅴ。
在实验操作中出现的符号及意义如下：
Ph＝苯基
BOC＝-COOC（CH3）4
DCC＝二环己基碳化二亚胺
TFA＝三氟乙酸
EtOAC＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
操作1
7-亚苄基氨基-3-三苯基磷鎓甲基-3-头孢烯-（4）-羧酸二苯基甲酯氯化物
在室温下于7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐（200克，0.44摩尔）的CH2Cl2（940毫升）悬浮液中加入1N NaOH（440毫升）。混合物振摇10分钟，分出有机层。在有机层中加入MgSO4（75克）及苯甲醛（51克，0.48摩尔），将混合物在室温下放置3小时。将反应混合物过滤，用CH2Cl2（200毫升）洗不溶物，在滤液及洗液的合并液中加入三苯基膦（126克，0.48摩尔）。混合物在减压下浓缩至400毫升左右，并放置4天。所产生的粘性油用乙酸乙酯（1升）稀释并进行研磨以析出本标题的化合物，产物为浅黄色结晶形粉末，过滤收集，真空干燥，得322克（96%），熔点185°-190℃（分解）。
IR：νKBr maxcm-11780，1720，1630。
UV：
Figure 86102630_IMG10
nm（ε）260（24100）
操作2
7-亚苄基氨基-3-〔（三苯基亚正膦基）甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅲ）
将7-亚苄基氨基-3-三苯基磷鎓甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯氯化物（322克，0.42摩尔）及5N Na2CO3（252毫升）在CH2Cl2（1.6升）中的混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。分出有机物，用MgSO4干燥，浓缩到约500毫升体积。浓缩物用丙酮（1升）稀释，搅拌，得到浅黄色晶体粉末，过滤收集得237克（78%）的Ⅲ，熔点195～198℃（分解）。
IR：νKBr maxcm-11770，1620。
UV：
Figure 86102630_IMG11
nm（ε）254（23000），389（22000）。
NMR：
Figure 86102630_IMG12
ppm 2.56 & 3.16（2H，ABq），5.00（1H，d，J＝4Hz），5.23（1H，d，J＝4Hz），5.47（1H，d，J＝22Hz），6.95（1H，s），7.2～7.8（30H，m），8.55（1H，s）。
操作3
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐（Ⅰa盐酸盐）。
LiBr（19克，216毫摩尔）溶于无水二甲基甲酰胺（100毫升）及CH2Cl2（300毫升）的混合溶剂中，于该冷溶液中在-5℃下加入乙醛（20毫升，360毫摩尔）及7-亚 苄基氨基-3-〔（三苯基亚正膦基）甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅲ）（15克，20毫摩尔）。使该混合物在-5°～-10℃下放置20小时，然后在室温下放置5小时。所得浅棕色溶液在真空中浓缩至约100毫升体积，然后加入乙酸乙酯（400毫升）和水（400毫升）组成的双层溶剂中。分出上层溶液，用异丙醚（400毫升）稀释。于混合物中加入硅胶（Wako gel C-100，40克）。混合物振摇5分钟，通过硅藻土助滤剂垫过滤。用乙酸乙酯-异丙醚（1/1，200毫升）的混合溶剂洗不溶物，将合并滤液及洗液浓缩至约400毫升体积。将0.5M的吉拉德（Girard）试剂T在甲醇（60毫升）和乙酸（6毫升）中的溶液加入上述浓缩液中，混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物蒸发至约200毫升体积，依次用水（200毫升）、饱和NaHCO3水溶液（3×20毫升）及盐水（20毫升）洗，用MgSO4干燥，用活性碳处理，浓缩至约50毫升，于浓缩液中在室温下加入1N盐酸甲醇溶液（40毫升），让其放置15分钟。将混合物蒸发至约30毫升，加乙醚（300毫升）稀释。将沉淀过滤收集，用P2O5干燥，得浅黄色粉末7.9克。将该粉末（7.3克）在甲醇（80毫升）及乙酸乙酯（80毫升）混合溶剂中的溶液用活性碳处理，浓缩至约100毫升，放入标题化合物的盐酸盐的晶体作为晶种，用乙醚（80毫升）慢慢释放，搅拌一小时。析出的无色结晶过滤收集，在真空中用P2O5干燥，以得到6.3克（71%）的标题化合物，这一产物是3位上丙烯基部分造成的Z型及E型两种异构体的混合物（高压液相色谱检测Z/E＝9/1），（Lichrosorb RP-18，80%甲醇-pH7.2的磷酸盐缓冲液，254nm 1毫升/分）。
UR：λEtOH maxnm（E1% 1cm）287（173）。
IR：νKBr maxcm-12850，1785，1725。
NMR：
Figure 86102630_IMG13
ppm 1.47（27/10H，d-d，J＝7，2Hz，＝CHCH3，cis），1.74（3/10H，d，J＝7Hz，＝CHCH3，trans），3.47 & 3.8（每个，1H，d，J＝16Hz），5.13（1H，d，J＝4.5Hz，6-H），5.23（1H，d，J＝4.5Hz，7-H），5.62（1H，d-q，J＝10 & 7Hz，3-CH＝CH），6.24（1H，d-d J＝10 & 2Hz，3-CH），6.81（1H，s，CHPH2），7.35（10H，m，ph-H）。
操作4
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅰa）
于搅拌着的7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐（5克，11.3毫摩尔）在水（20毫升）及乙酸乙酯（40毫升）形成的悬浮液中加入NaHCO3直至混合物的pH值达到8。用饱和食盐水（5毫升）洗有机层，用MgSO4干燥，浓缩至约20毫升体积。所得溶液用异丙醚（10毫升）稀释，加入Ⅰa晶种。在搅拌下再慢慢加入异丙醚（30毫升）。15分钟后，过滤收集析出的无色结晶，用异丙醚（10毫升）洗，在真空中用P2O5干燥，得4.3克（94%）的标题化合物，（高压液相色谱检测Z/E＝9/1），（Lichrosorb RP-18，80%甲醇-pH7.2磷酸盐缓 冲液，254nm，1毫升/分）。
IR：νKBr maxcm-13450，1765，1730。
UV：λEtOH maxnm（E1% 1cm）289（185）。
NMR：
Figure 86102630_IMG14
ppm1.43（3H，d-d，J＝2 & 7Hz，CH＝CHCH3），1.66（2H，br，s，消失（D2O），NH2），3.23 & 3.55（各1H，d，J＝17Hz，2-H），4.73（1H，d，J＝4.5Hz，6-H），4.96（1H，d，J＝4.5Hz，7-H），5.46（1H，d-q，J＝10 & 7Hz，3-CH＝CH），6.06（1H，br，d，J＝10Hz，3-CH），6.94（1H，s，CHPh2），7.3（10H，m，Ph-H）。
操作5
7-〔（D）-α-（叔-丁氧基羰基氨基）-α-（4-羟苯基）乙酰氨基〕-3-（（Z）-1-丙烯-1）基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅳ）
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅰa）（4.2克，10.4毫摩尔），（D）-α-（叔丁氧基羰基氨基）-α-（4-羟基苯基）乙酸（3.3克，12.5毫摩尔）及DCC（2.6克，12.5毫摩尔分子）在乙酸乙酯（104毫升）中的混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤，不溶物用乙酸乙酯（20毫升）洗。滤液及洗液合并，依次用饱和NaHCO3水溶液（3×5毫升），盐水（5毫升），10%盐酸（5毫升）及盐水连续洗涤，用MgSO4干 燥，用活性碳处理并过滤。滤液浓缩至约10毫升，用正庚烷（20毫升）稀释。将沉淀过滤收集，在真空中用P2O5干燥，得7.8克（90%纯度，按重量计）的无色粉末，（Z/E＝9/1，根据高压液相色谱检测），（Lichrosorb RP-18，80%甲醇-pH7.2磷酸盐缓冲液，254nm，1毫升/分）
IR：νKBr maxCm-13400，1790，1720，1690
UV：λEtOH maxnm（E1% 1cm）278（113），289（115），295（95）.
NMR：
Figure 86102630_IMG15
ppm1.3-1.45（12H，m，BOC-H &＝CH3-CH3），3.08 & 3.33（每个1H，d，J＝18Hz，2-H），4.92（1H，d，J＝4.5Hz，6-H），5.06（1H，d，J＝6Hz、S（D2O），CHN），5.5（1H，d-q，J＝10&7Hz，3-CH＝CH），5.68（1H，d-d，J＝4.5&8Hz，d，J＝4.5Hz（D2O），7-H），6.01（1H，d，J＝10Hz，3-CH），6.65&7.08（每个2H，d，J＝8Hz，HO－
Figure 86102630_IMG16
）6.71（1H，d，J＝8Hz，消失（D2O），7-NH2），6.88（1H，s，CHPh2），7.3（10H，m，Ph-H）。
操作6
BMY-28100;7-〔（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基〕-3-（1-丙烯（-1）基）-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅴ）
将操作5制备的7-〔（D）-α-（叔-丁氧基羰基氨基）-α-（4-羟基苯基）乙酰氨基〕-3-（（Z）-1-丙烯（-1-）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（Ⅳ）（纯度90%， 7.7克，10.6毫摩尔），与茴香醚（7.7毫升）及三氟乙酸（77毫升）的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将甲苯（50毫升）加入浓缩液中，混合物在真空中蒸发。将乙醚（200毫升）加入残留油状物中。将析出的固体过滤收集，用乙醚（20毫升）洗，在真空中用KOH干燥，以获得BMY-28100的三氟乙酸盐5.3克。将该盐（5.3克）溶于水（100毫升）中，用活性碳处理，放在装填了Diaion HP-20（0.6升）的柱上，用H2O（4升）洗，再用40%的含水甲醇洗脱，收集含所需产物的甲醇洗脱液（1.7升），并蒸发至约20毫升体积。浓缩液用丙酮（100毫升）慢慢稀释。将析出的无色结晶形粉末过滤收集，用丙酮（20毫升）洗，并在真空中用P2O5干燥，得4克（97%）的BMY-28100（Z/E＝9/1，两性离子）（Lichrosorb RP-18，20%甲醇-pH7.2磷酸盐缓冲液，254nm，1毫升/分）。
操作7
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基-3-头孢烯-4-羧酸，Ⅰb
在搅拌着的冷却到0℃的260毫升茴香醚与1.38升三氟乙酸（TFA）的溶液中，加入149.7克（0.338摩尔）的7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐（0.388摩尔）（操作3或11）。然后将得到的浆状物在室温下搅拌一小时。用旋转蒸发器在真空下除去大部分多余的三氟乙酸。倾去残留的上清液，残留的浆状物用1.5升的无水乙醚研磨一小时。将结晶产物过滤，用P2O5干燥，得 87.24克Ⅰb的三氟乙酸盐。该87.24克的三氟乙酸盐悬浮于900毫升水中并搅拌（pH约为2.5）。混合物冷却至+5℃然后用12N HCl调节pH值至0.6。黄色溶液用活性碳处理，浆状物在硅藻土助滤剂垫上过滤。所得溶液冷却至+5℃，用20%氢氧化钠将pH调至2.0。悬浮液在冰箱中放置一小时使之结晶。收集结晶，用800毫升水，800毫升丙酮洗，并在室温下真空干燥，产量69.4克（85.5%），含9.7%的反式异构体（高压液相色谱检测，柱子型号RP-18 MERCK;H2（NH4）PO40.1摩尔95毫升+CH3CN5毫升在290nm检测）。
操作8
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基）-3-头孢烯-4-羧酸，Ⅰb
将操作2所得正膦基化合物Ⅲ（50.0克，68.7毫摩尔）在CH2Cl2（500毫升）中的溶液与溴化锂（29.8克，343毫摩尔）在含少量CH2Cl2（10毫升）的无水DMF（170毫升）中的溶液混合，然后与无水乙醛（39毫升，687毫摩尔，按N.L.Drake及G.B.COOke，Org，Syn Col.Vol.Ⅱ，P407的操作由三聚乙醛及甲苯磺酸蒸馏制得混合。混合物在一密闭的容器中在20℃下放置2天。将反应混合物蒸发，残留液用乙酸乙酯（800毫升）稀释，用水（3×300毫升）及饱和NaCl溶液（300毫升）洗，并进行蒸发以得到保护了的3-丙烯基衍生物Ⅱa，为泡沫状固体（34克），该产物毋需进一步纯制即可用于下一步反应。
上面得到的Ⅱa原料用98%甲酸（35毫升）及浓盐酸（17毫升，206毫摩尔）在室温下处理一小时。在反应混合物中加入水（350毫升）以分出油层，油层用乙酸乙酯（3×100毫升）洗去。水层的pH在搅拌下用4N    NaOH（约65毫升）调节至3左右，以产生结晶固体，将此固体过滤收集，用水（50毫升）洗，即得标题化合物（Ⅰb，9.7克，59%），高压液相色谱检测〔Liehrosorb    RP-18，4×300mm，MeOH∶磷酸盐缓冲液（pH7）＝15∶85〕表明该产物为3-丙烯基双键造成的Z型与E型两种异构体的混合物，其Z与E的比例为83∶17。熔点200℃（分解）。
IR：νmax（KBr）in cm-13420，1805，1620.
UV：λmax（pH7 磷酸盐缓冲液 nm（ε）：283（8900）。
PMR：δ（D2O+NaHCO3）ppm：1.69和1.88（3H，每个d，J＝6.0Hz）-CH＝CH-CH3的Z和E，3.38和3.72（2H，Abq，J＝17Hz，H-2），5.18（1H，d，J6，7＝5.0Hz，H-6），5.51（1H，d，H-7），约5.8（1H，m，-CH＝CH-CH3）和6.06（1H，d，J＝11Hz，-CH＝CH-CH3）。
分析：计算值（C10H12N2O3S）：C，49.99;H，5.03;N，11.66;S，13.34%.
实测值：C，50.20;H，4.94;N，10.93;S，12.82%。
操作9
7-〔（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基〕-3-（Z）-1-丙烯（-1-）基）-3-头孢烯-4-羧酸，Ⅴ
将二甲苯胺（1.7毫升，13.1毫摩尔），氯代三甲基硅烷（2.1毫升，16.4毫摩尔）及三乙胺（TEA2.3毫升，16.4毫摩尔）在冰冷条件下，依次加入按操作8所制得的Ⅰb在CH2Cl2（16毫升）的悬浮液中。混合物在室温下搅拌30分钟。于混合物中在搅拌情况下分批加入D-对-羟基苯基甘氨酰氯盐酸盐（1.46克，6.56毫摩尔），反应由高压液相色谱（Lichrosorb RP-18，4×300mm，MeOH∶磷酸盐缓冲液（pH7）＝25∶75〕监控。将另一份一定量的甘氨酰氯分三次加入上述混合物中，每隔15分钟加一次，每次加291毫克，使酰化完全。在加入含无水DMF（0.1毫升）的无水甲醇（2.0毫升）后，所得透明溶液用三乙胺（3.2毫升）中和到pH6，然后用CH2Cl2（30毫升）稀释以析出沉淀，将沉淀过滤收集，用CH2Cl2（10毫升）洗，得标题化合物的二甲基甲酰胺溶剂化物，（2.39克，收率94%，约50%纯度，Z/E＝47∶12，高压液相色谱检测）。
操作10
7-苯基乙酰氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1-）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，Ⅸ。
Figure 86102630_IMG17
将搅拌的18升CCl4，1.8升甲醇及12克对-苯甲酰苯甲酸的溶液冷却至8℃，加入970毫升乙醛。所得溶液的温度上升到+14℃。5分钟后，加入588克（0.7749摩尔）7-苯基乙酰胺-3-〔（三苯基亚正膦基）甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。移出冷却浴，将混合物在35℃下，在避光和在N2气氛下，剧烈搅拌4小时，直至正膦化合物完全溶解为止。
得到的溶液在真空中浓缩，残留物溶在2升乙醇中，再在真空中浓缩至残留物呈半结晶状，然后与3升乙醇调成浆状。
混合物在+5℃下搅拌2小时，让其放置过夜，将结晶收集两次，用乙醇洗，并在室温下进行真空干燥。产品为191克（47%），熔点124-128℃，含7.5%的反式异构体（由高压液相色谱 检测，柱子型号Lichrosorb    Si    60    5μm    Merck，用85%甲苯、15%乙酸乙酯洗脱）。
操作11
7-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1-）基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐，Ⅰa
将159.7克（0.767摩尔）的PCl5溶于2.8升的CH2Cl2中，在搅拌的情况下，在20分钟内，加入56.7毫升（0.700毫尔）的吡啶在280毫升CH2Cl2中的溶液。在N2气氛下，将浆状物冷却至+2℃，加入操作10制得的256克（0.488摩尔）Ⅸ。将混合物搅拌40分钟，所产生的浆状物在-20℃下迅速倾入剧烈搅拌着的1.4升CH2Cl2与209毫升（2.33毫摩尔）的1.3-丁二醇溶液中，使温度不超过-5℃。移去冷却浴，45℃分钟后，温度上升至10℃，保持该温度达35分钟，加水（1升），继续搅拌5分钟，之后让其分层，有机层用600毫升2N盐酸，然后用400毫升饱和食盐水洗，合并的水层再用2×600毫升CH2Cl2反洗，洗液并入原CH CH2Cl2提取液。
溶液用无水MgSO4干燥，将浆状MgSO4过滤，用2×500毫升CH2Cl2洗，合并的滤液用旋转蒸发器真空浓缩至2.4升体积，并用2.5升乙酸乙酯稀释。溶液再次浓缩至约1.3升体积。将所产生的结晶-浆状物过滤，用3×300毫升乙酸乙酯用P2O5进行空气干燥及真空干燥后，得标题化合物149.8克为褐色结晶，收率69.3%。

Claims (3)

1、制备具有以下结构式的化合物
Figure 86102630_IMG1
(其中3-丙烯基具有Z构形，R为氢或通常的羟基保护基)、其酸加成盐以及R为氢时的上述物质的金属盐的方法，该方法包括使具有下列结构式的中间体
Figure 86102630_IMG2
(其中R的含义与上面所指明的含义相同，ph为苯基)与乙醛在惰性有机反应介质中在卤化锂存在下进行反应，该介质包括二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，异丙醇或它们的混合物，反应温度在0℃到25℃之间，以产生用下式表示的化合物
Figure 86102630_IMG3
然后脱去亚苄基或同时脱去亚苄基与羧酸保护基，以产生用下式表示的化合物
Figure 86102630_IMG4
其中R的含义与上述相同。
2、权利要求1所述的方法，其特征在于原料化合物：
Figure 86102630_IMG5
中的R系选自氢，二苯基甲基。
3、权利要求1所述的方法，其中卤化锂是溴化锂。
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