CN1898250A - 制备用于合成头孢菌素的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于合成式(I)头孢菌素的中间体的新制备方法，其中R1、R2和R3相互独立地为烷基、链烯基、芳基、羟基(C1－6)烷基、氨基甲酰基－(C1－6)烷基、氨基－(C1－6)烷基、酰基氨基－(C1－6)烷基或羧基－(C1－6)烷基，或其中R2和R3与相邻的氮原子一起形成脂环族5－元到8－元杂环，并且R1表示烷基、链烯基或芳基。本发明的方法在显著减少不需要的副产物，特别是式(I)的Δ2－类似化合物的形成方面是突出的。

Description

制备用于合成头孢菌素的中间体的方法
本发明涉及一种制备式I化合物的方法
Figure A20048003845700051
其中R1、R2和R3相互独立地为烷基、链烯基、芳基、羟基(C1-6)烷基、氨基甲酰基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基、酰基氨基-(C1-6)烷基或羧基-(C1-6)烷基，或其中R2和R3与相邻的氮原子一起形成脂环族的5-元到8-元、优选5-元到6-元、最优选5元的脂环族杂环，所述杂环除氮原子之外，也可以含有另外的1或2个选自氧和硫的杂原子，优选为氧，并且R1表示烷基、链烯基或芳基，也涉及制备式I化合物的酸加成盐和/或水合物的方法，
包括下列反应步骤：
a)通过加入质子溶剂，将下式化合物脱去甲硅烷基，
Figure A20048003845700052
其中R4是甲硅烷基保护基，获得下式化合物
b)将步骤a)中获得的式III化合物与下式的有机碱反应，
其中R1、R2和R3定义同上，获得式I化合物。
如果没有特别说明，本发明中的有机基团均包含1-20个碳原子。烷基特别是(C1-8)烷基，优选(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基。链烯基特别是(C2-8)链烯基，优选(C2-4)链烯基，如乙烯基。芳基特别是(C6-18)芳基，因此芳基可表示一个环，如苯基，或表示几个环，如两个组合(anellated)的环，如萘基。芳基优选是苯基。酰基氨基烷基特别是(C1-12)-酰基氨基烷基，如(C1-6)-酰基氨基烷基。
R1、R2和R3相互独立地为烷基、链烯基、芳基或羟基(C1-6)-烷基，特别是烷基和芳基，如烷基。
如果R2和R3与相邻的氮原子一起形成脂环族的5-元到8-元杂环，并且R1是烷基、链烯基或芳基，那么杂环可以是饱和的或部分不饱和的。例如，5-元杂环可包含一个双键，6-元杂环可包含一个或两个双键，而7-或8-元杂环可包含1到3个双键。但不会有累积双键。杂环可以是未取代的或被烷基取代的，如被烷基取代一次或多次，如两次或三次。R1优选是烷基，如甲基或乙基，如甲基。式IV的脂环族杂环例如是1-甲基-吡咯烷、1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯、1-甲基-哌啶、N-甲基-吗啉。
甲硅烷基保护基包括现有技术中已知的用于羧基和氨基的合适的甲硅烷基保护基，特别是三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基是优选的，特别是三甲基甲硅烷基。
质子溶剂是包含质子的溶剂，其具有与甲硅烷基保护基反应的部位，以便使被保护的羧基和氨基脱去甲硅烷基，即，使其脱去保护。
合适的质子溶剂特别是醇，例如(C1-6)-醇，如(C1-4)-醇。所述醇可以是伯、仲或叔醇。所述醇的水含量应当低于5％重量，优选低于1％重量，特别是低于0.5％重量，如低于0.1％重量，如基本上无水。合适的醇是例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、2-甲基-丙-2-醇、甘油、丙二醇或丁二醇。丙二醇的例子是1，2-丙二醇或1，3-丙二醇。丁二醇的例子是1，2-丁二醇、1，3-丁二醇或1，4-丁二醇。优选的质子溶剂是1，2-丁二醇或异丙醇。质子溶剂也可以是不同醇的混合物。
质子溶剂的加入量不是关键的，并且可以在宽的范围中变化。然而，质子溶剂的加入量应当至少足以使式II化合物完全脱去甲硅烷基，例如至少超出式II化合物的2-倍摩尔过量。
N，O-二甲硅烷基化的式III 3-碘甲基-3-头孢烯化合物可以通过现有技术中已知的方法来制备，如按照EP612752A2中所描述的方法通过7-氨基-头孢菌素酸(7-ACA)与甲硅烷基化试剂反应、然后再与碘化剂反应来制备。
反应步骤a)和b)优选在短时间内连续进行，以便抑制不需要的次级反应如式III化合物的均聚反应。如果将质子溶剂和随后的式IV化合物在1小时的过程中，例如在30分钟或10分钟内加到式II化合物的溶液和悬浮液中，可完成短时间内的连续反应。另外的优选实施方案是在一个反应容器中同时进行反应步骤a)和b)。这也可以通过同时或几乎同时、例如在1分钟内将质子溶剂和式IV化合物加到式II化合物的溶液或悬浮液中来进行。这样，式I化合物可直接沉淀，例如以酸加成盐的形式、如氢碘酸盐的形式沉淀。
进行反应步骤a)和b)的温度不是关键的。反应步骤a)和b)在-80℃到+40℃、优选在-40℃到0℃、如在-30℃到-20℃进行是有利的。观察到在较高温度时不需要的副产物如式III化合物的分解产物增加，而在较低温度时所需产物的产率增加，但反应速度变得相当缓慢。
式IV化合物的所需量取决于式III化合物的溶液或悬浮液中的氢离子浓度，和取决于是否存在能与式IV化合物反应的其它化合物，如过量的碘化剂，例如三甲基碘甲硅烷。优选的是加入比式III化合物过量的式IV化合物，如比式III化合物过量1.5-倍到10-倍摩尔量，如过量2-倍到5-倍摩尔量。
式I化合物可通过已知方法来纯化和分离，如类似于已知的方法。如果式I化合物作为酸加成盐沉淀，那么可从反应混合物中直接分离。为此，可使用已知方法，如使用阴离子交换剂在水相或水/有机相例如二氯甲烷/水中纯化沉淀的式I化合物。使用的阴离子交换剂可以是商品阴离子交换剂，如AmberliteLA-2。由本发明反应的反应混合物纯化和分离式I化合物的另外一种可能性是以已知方式进行的水酸提取，如用稀释的有机或无机酸，如稀硫酸、盐酸、氢碘酸、氢溴酸、三氟乙酸或乙酸，由此通过如加入反萃溶剂例如丙酮或异丙醇从水相中沉淀式I化合物。
式I化合物可以以游离形式，即甜菜碱形式，以酸加成盐和/或水合物的形式获得。可按类似于已知的方法将式I化合物从一种形式转化为另一种形式。具体来说，酸加成盐可通过将相应的无机或有机酸加入到式I化合物的溶液中并随后沉淀来获得或转化。该方法可通过合适的条件来影响，如调节pH值，形成特定的酸加成盐，如单-酸加成盐或二-酸加成盐。式I化合物的优选酸加成盐是硫酸氢盐、氢碘酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。氢碘酸盐或盐酸盐是特别优选的，特别是盐酸盐，如式I化合物的单盐酸盐或二盐酸盐。式I化合物酸加成盐也可以作为水合物存在，如作为一水合物、二水合物或三水合物，如一水合物。
式I化合物的水合物可以按已知方式来制备，如通过在水存在下沉淀。本发明方法特别优选的实施方案中，以单盐酸盐一水合物的形式获得式I化合物。
本发明方法特别优选的一个实施方案涉及制备式I化合物，其中R2和R3一起表示C4-亚烷基，并与相邻的氮原子一起形成饱和的5-元杂环，并且R1表示甲基，即获得下式化合物。
Figure A20048003845700091
如上所述，式IA化合物可作为游离化合物，即甜菜碱形式，或以酸加成盐和/或水合物的形式来获得。特别优选的是氢碘酸盐如单氢碘酸盐，氢溴酸盐如单氢溴酸盐或盐酸盐如单-或二盐酸盐，特别是水合物的形式，如单盐酸盐一水合物形式或二盐酸盐一水合物形式的式IA化合物。
游离形式或酸加成盐形式和/或水合物形式的式I化合物是用于制备具有抗菌活性的头孢菌素的中间体。例如，式IA化合物是用于制备式V的头孢吡肟的中间体化合物
Figure A20048003845700092
因此，另一方面，本发明涉及制备式V头孢吡肟或一种其酸加成盐和/或水合物的方法，包括下列反应步骤：
a)通过加入质子溶剂将下式化合物脱甲硅烷基，
Figure A20048003845700093
其中R4为甲硅烷基保护基，获得下式化合物
Figure A20048003845700101
b)将步骤a)获得的式III化合物与下式的强有机碱反应，
Figure A20048003845700102
获得下式化合物
c)选择性地将步骤b)获得的式IA化合物转化为酸加成盐和/或水合物形式，和
d)将从步骤b)获得的式IA化合物或从步骤c)获得的其酸加成盐和/或水合物中的7-氨基酰基化，获得式V的头孢吡肟。
例如，步骤d)中将式IA化合物的7-氨基酰基化可按照已知方法类似的方法进行。式V头孢吡肟包括现有技术、如German OffenlegungsschriftDE3626375A中已知的所有形式的头孢吡肟。尤其，头孢吡肟可以存在游离形式，盐形式，特别是酸加成盐和/或溶剂化物形式，如水合物。
制备式I化合物的先前方法的一个问题是形成大量作为副产物的相应的Δ2-化合物(如Walker等人在J.Org.Chem.53，1988，第983至991页中所述，见第985页表1)。代替头孢菌素结构3位的双键，Δ2-化合物具有2位双键。由于大多数可获得的具有抗菌活性的头孢菌素(包括头孢吡肟)是Δ3-化合物，所以Δ2-化合物必须在式I的中间体步骤或在终产物步骤与相应的预期的Δ3-化合物分离。由于相应的Δ3-和Δ2-化合物之间的化学-物理相似性，分离Δ2-化合物是困难和昂贵的。另外，该制备方法的总收率大大降低，这是因为Δ2-化合物必须弃去并且不可用于进一步反应来形成预期的Δ3终产物。
现在意外地发现，通过使用本发明方法，可以有效地抑制式I的Δ2-化合物的形成。通过本发明方法制备的式I化合物的Δ3/Δ2之比大于95/5，如大于99/1，特别是大于99.5/0.5，如大于99.9/0.1。这样，通过本发明方法制备的式I化合物中Δ2-产物可以以低于可检测限的量存在。另外，本发明方法产生良好的式IΔ3-化合物总产率，如超过理论产率的50％，如超过60％或超过70％，理论产率基于所采用的7-氨基头孢菌素酸(7-ACA)来计算。
通过已知的分析方法如HLPC来评价Δ3/Δ2-比率。
本发明方法的另一优点是避免了GB2165245A所述的从反应混合物中去除不需要的Δ2-化合物的昂贵而复杂的工艺步骤。
本发明方法的良好结果是特别出人意料的，因为会认为式II化合物在3-碘甲基上亲核取代前进行脱甲硅烷基会导致不需要的副产物如均聚化合物形成的增加，这是由于3-碘甲基和式III化合物中未保护的7-氨基和4-羧基具有特别的反应活性。然而，在本发明的方法中却不是这样。
下列实施例是为了举例说明本发明的方法，但不以任何方式限制本发明的范围。所有温度均以摄氏度来表示。
实施例
实施例1：7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐盐酸盐水合物
(＝1-[(7-氨基-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基]-1-甲基-吡咯烷-氯化物水合物或″NMP-ACA.HCl.H2O″)
将76.5g的3-乙酰氧基-7-三甲基甲硅烷基氨基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯(二甲硅烷基化的7-ACA)在950ml二氯甲烷中的溶液于-1℃温度下与40.2ml三甲基碘甲硅烷(TMSI)混合。在-3℃下搅拌17小时后，将反应溶液冷却至-20℃并在搅拌下加到温度为-18至-20℃的200ml二氯甲烷、80ml 1，2-丁二醇和69ml N-甲基吡咯烷(NMPI)的混合物中。在-20℃下再将所得悬浮液搅拌15分钟并随后加到200ml水和110ml浓盐酸的溶液中。剧烈搅拌5分钟后，进行相分离。水相用水填充到600g。然后，加入1200ml丙酮，将该溶液与晶种混合并冷却到0℃。溶液放置结晶1小时，然后用三乙胺将pH值调节到pH2.5，并在室温(25℃)下搅拌10分钟。经抽滤滤出沉淀物并用丙酮/水混合物(9∶1)洗涤两次，再用丙酮洗涤两次，随后在45℃/10毫巴用P2O5干燥。获得盐酸盐-一水合物形式的46.6g(理论产率的73％)白色、结晶NMP-ACA，7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐的含量为85.6％。7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-2-烯-4-羧酸盐的含量低于0.1％重量。
NMR数据：
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)＝2.14(m，4H，-N+CH2CH2-)；2.93(s，3H，CH3N+-)；3.41-3.60(m，5H，-N+CH2CH2-，SCH2)；3.87(d，1H，J＝16.9Hz，SCH2)；3.92，4.67(2d，2H，J＝13.9Hz，-CH2-N+-)；4.78(d，1H，J＝5.2Hz，H-7)；5.13(d，J＝5.2Hz，H-6).
M.p.：165℃(分解)。
实施例2：7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐(NMP-ACA)
将153g的3-乙酰氧基-7-三甲基甲硅烷基氨基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯(二甲硅烷基化7-ACA)在1900ml二氯甲烷中的溶液于-3℃温度下与80.4ml三甲基碘甲硅烷混合。在-3℃搅拌17小时后，将反应溶液冷却至-30℃并在搅拌下加到最高18℃的2500ml异丙醇和250ml N-甲基吡咯烷的混合物中。在18℃温度下将所得悬浮液搅拌3.5小时。经抽吸滤出沉淀物，用1000ml异丙醇和1000ml甲基丁基醚洗涤两次，随后在室温下真空干燥。获得97.5g的7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐。
实施例3：7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸氯化物盐酸盐水合物
(＝1-[(7-氨基-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基]-1-甲基-吡咯烷-氯化物盐酸盐水合物或″NMP-ACA.2HCl.H2O″)
将76.5g的3-乙酰氧基-7-三甲基甲硅烷基氨基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯(二甲硅烷基化7-ACA)在950ml二氯甲烷中的溶液于-1℃温度下与40.2ml三甲基碘甲硅烷(TMSI)混合。在-3℃下搅拌17小时后，将反应溶液冷却至-20℃并在搅拌下加到-18至-20℃温度的200ml二氯甲烷、80ml 1，2-丁二醇和69ml N-甲基吡咯烷(NMPI)的混合物中。在-20℃下再将所得悬浮液搅拌15分钟，随后加到80ml水和120ml浓盐酸的溶液中。剧烈搅拌5分钟后，进行相分离。将200ml丙酮滴加到水相中使得温度升高到最高17℃。通过加入浓盐酸将pH调节到低于pH0.5。随后加入丙酮直到溶液变得混浊，并加入晶种。在17℃搅拌40分钟后，悬浮液被冷却到0℃并搅拌60分钟。缓慢加入另外900ml丙酮后，再将悬浮液在0℃搅拌20分钟。然后经抽吸滤出结晶沉淀物，并用丙酮/水混合物(9∶1)洗涤两次，再用丙酮洗涤两次，随后在45℃/10毫巴下用P2O5干燥。获得浅黄色结晶粉末形式的54.12g(理论产率的65.1％)7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸氯化物盐酸盐水合物(NMP-ACA.2HCl.H2O)。

Claims (11)

1.一种制备式I化合物以及式I化合物的酸加成盐和/或水合物的方法
Figure A2004800384570002C1
其中R1、R2和R3相互独立地为烷基、链烯基、芳基、羟基(C1-6)烷基、氨基甲酰基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基、酰基氨基-(C1-6)烷基或羧基-(C1-6)烷基，或其中R2和R3与相邻的氮原子一起形成脂环族的5元到8元杂环，所述杂环中除氮原子之外，也可包含另外的1或2个选自氧和硫的杂原子，并且R1表示烷基、链烯基或芳基，
包括下列反应步骤：
a)通过加入质子溶剂脱去下式化合物的甲硅烷基，
其中R4为甲硅烷基保护基，获得下式化合物
Figure A2004800384570002C3
b)将步骤a)获得的式III化合物与下式的有机碱反应，
Figure A2004800384570002C4
其中R1、R2和R3定义同上，获得式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)和b)在一个反应容器中同时进行。
3.权利要求1或2的方法，其中R1、R2和R3相互独立地为烷基、链烯基、芳基或羟基(C1-6)烷基。
4.权利要求1或2的方法，其中R2和R3一起表示C4-亚烷基并与相邻的氮原子一起形成饱和的5元杂环，并且R1表示甲基，即获得下式化合物
5.权利要求1-4任一项的方法，其中质子溶剂是(C1-4)-醇或几种(C1-4)-醇的混合物。
6.权利要求5的方法，其中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、2-甲基-丙-2-醇、乙二醇、甘油、丙二醇或丁二醇。
7.权利要求4的方法，其中醇为异丙醇或1，2-丁二醇。
8.上述任一项权利要求的方法，其中由步骤b)获得的式I化合物是酸加成盐和/或水合物的形式或被转化为所述形式。
9.权利要求8的方法，其中酸加成盐是氢碘酸盐或盐酸盐。
10.权利要求8或9的方法，其中水合物是一水合物。
11.一种制备下式头孢吡肟或一种其酸加成盐和/或其水合物的方法，
包括下列反应步骤：
a)通过加入质子溶剂脱去下式化合物的甲硅烷基，
其中R4为甲硅烷基保护基，获得下式化合物
Figure A2004800384570004C1
b)将步骤a)中获得的式III化合物与下式的强有机碱反应，
获得下式化合物
Figure A2004800384570004C3
c)选择性地，将步骤b)获得的式IA化合物转化为酸加成盐和/或水合物的形式，和
d)将步骤b)获得的式IA化合物或步骤c)获得的其酸加成盐和/或水合物中的7-氨基酰基化，获得式V的头孢吡肟。
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