ES2298850T3 - Proceso para la produccion de intermedios para utilizar en la sintesis de la cefalosporina. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde R1, R2 y R3, independientemente uno del otro, son alquilo, alquenilo, arilo, hidroxialquilo (C1 - 6), carbamoil- alquilo (C1 - 6), amino-alquilo (C1 - 6), acilamino-alquilo (C1 - 6) o carboxi-alquilo (C1 - 6), o en donde R2 y R3 juntos con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo heterocíclico alicíclico de 5- a 8-miembros, el cual, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, y R1 significa un alquilo, alquenilo o arilo, así como para la producción de sales de adición de ácido y/o hidratos de un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) que comprende las etapas de reacción a) desililación de un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde R4 es un grupo protector silil, por la adición de un solvente prótico, con el fin de obtener un compuesto de fórmula b) reacción del compuesto de fórmula III obtenido en la etapa a) con una base orgánica de fórmula (Ver fórmula) en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, con el fin de obtener un compuesto de fórmula I, y por el cual las etapas a) y b) se llevan a cabo simultáneamente en un recipiente de reacción.
Description
Proceso para la producción de intermedios para
utilizar en la síntesis de la cefalosporina.
La presente invención se relaciona con un
proceso para la producción de un compuesto de fórmula
en donde R_{1}, R_{2} y
R_{3}, independientemente uno del otro, son alquilo, alquenilo,
arilo, hidroxialquilo (C_{1-6}),
carbamoil-alquilo (C_{1-6}),
amino-alquilo (C_{1-6}),
acilamino-alquilo (C_{1-6}) o
carboxi-alquilo (C_{1-6}), o en
donde
R_{2} y R_{3} juntos con el átomo de
nitrógeno adyacente, forman un alicíclico de 5- a
8-miembros, preferiblemente un anillo heterocíclico
de 5- a 6-miembros, más preferiblemente un
alicíclico de 5-miembros, el cual, además del átomo
de nitrógeno, también puede contener otros 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre,
preferiblemente oxígeno, y R_{1} significa alquilo, alquenilo o
arilo, así como un proceso para la producción de sales de adición de
ácido y/o hidratos de un compuesto de fórmula I,
que comprende las etapas de reacción
a) desililación de un compuesto de fórmula
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en donde R_{4} es un grupo
protector silil, mediante la adición de un solvente prótico, con el
fin de obtener un compuesto de
fórmula
b) reacción del compuesto de
fórmula III obtenido en la etapa a) con una base orgánica de
fórmula
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados indicados anteriormente, con el fin de
obtener un compuesto de fórmula I, y por el cual las etapas a) y b)
se llevan a cabo simultáneamente en un recipiente de
reacción.
Si no se especifica en otra parte, cada grupo
orgánico en el alcance de esta invención contiene de 1 a 20 átomos
de carbono. El alquilo es en particular alquilo
(C_{1-8}), preferiblemente alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo alquilo
(C_{1-4}). El alquenilo es en particular alquenilo
(C_{2-6}), preferiblemente alquenilo
(C_{2-4}), por ejemplo vinil. El arilo es en
particular arilo (C_{6-18}), por lo cual el arilo
puede indicar un anillo, tal como fenil, o varios anillos, por
ejemplo dos anillos alineados, tal como naftil. El arilo es
preferiblemente un fenil. El acilaminoalquilo es en particular un
acilaminoalquilo (C_{1-12}), por ejemplo
acilaminoalquilo (C_{1-6}).
R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientemente
uno del otro, son alquilo, alquenilo, arilo o hidroxialquilo
(C_{1-6}), especialmente un alquilo y un arilo,
tal como el alquilo.
Si R_{2} y R_{3}, juntos con el átomo de
nitrógeno adyacente, forman un heterociclo alicíclico de 5- a
8-miembros, y R^{1} es un alquilo, alquenilo o
arilo, el heterociclo puede ser saturado o parcialmente insaturado.
Por ejemplo, un heterociclo de 5-miembros puede
contener un doble enlace, un heterociclo de
6-miembros puede contener uno o dos enlaces dobles,
y un heterociclo de 7- o 8-miembros puede contener 1
a 3 enlaces dobles. No habrá ningún enlace doble acumulativo. Los
heterociclos pueden ser no sustituidos o sustituidos, por ejemplo
sustituidos una vez o muchas veces, tal como dos o tres veces, por
un alquilo. R_{1} es preferiblemente un alquilo, tal como metilo o
etilo, por ejemplo metilo. Los ejemplos de heterociclos alicíclico
de fórmula IV son
1-metil-pirrolidina,
1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol,
1-metil-piperidina,
N-metil-morfolina.
Los grupos silil protectores incluyen los grupos
protector-silil apropiados que se conocen del oficio
precedente para los grupos carboxilo y amino, especialmente los
grupos trialquilsilil, triarilsilil, diarilalquilsilil o
arildialquilsilil, por ejemplo grupos
ter-butildimetilsilil, trimetilsilil,
tri-isopropilsilil, difenilmetilsilil, trietilsilil,
trifenilsilil. Se prefieren, los grupos trialquilsilil,
especialmente los grupos trimetilsilil.
Un solvente prótico es un solvente que contiene
un protón, el cual está en una posición, que reacciona con los
grupos protector-silil, con el fin de desililar los
grupos carboxilo y amino protegidos, i.e. para protegerlos.
Los solventes próticos apropiados son, en
particular, alcoholes, por ejemplo
alcoholes-(C_{1-6}) tales como alcoholes
(C_{1-4}). Los alcoholes pueden ser alcoholes
primarios, secundarios o terciarios. El contenido de agua de los
alcoholes debería ser inferior del 5% en peso, preferiblemente
debajo del 1% en peso, especialmente debajo del 0.5% en peso, por
ejemplo debajo del 0.1% en peso, tal como esencialmente libre de
agua. Los alcoholes apropiados son, por ejemplo, metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, glicol,
2-metilo-propan-2-ol,
glicerol, propanodioles o butanodioles. Los ejemplos de
propanodioles son el 1,2-propanodiol o el
1,3-propanodiol. Los ejemplos de butanodioles son
el 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol o
1,4-butanodiol. Los solventes próticos preferidos
son el 1,2-butanodiol o el isopropanol. Un solvente
prótico también puede ser una mezcla de diferentes alcoholes.
La cantidad de solvente prótico adicionado no es
crítico y puede variar dentro de un amplio rango. Sin embargo, la
cantidad de solvente prótico adicionado debería ser al menos
suficiente para la desililación completa del compuesto de fórmula
II, tal como al menos un exceso molar 2-veces sobre
el compuesto de fórmula II.
Un compuesto N,
O-bis-sililado
3-yodometil-3-cefem
de fórmula II se puede producir de la manera conocida del oficio
precedente, mediante la reacción con el ácido
7-aminocefalosporánico (7-ACA) con
un agente de sililación y luego la reacción de este con un agente de
yodización.
Las etapas de reacción a) y b) se llevan a cabo
simultáneamente en un recipiente de reacción. Se pueden realizar por
la adición simultánea o casi simultánea, por ejemplo dentro de 1
minuto, del solvente prótico y el compuesto de fórmula IV a una
solución o suspensión de un compuesto de fórmula II. De esta manera,
un compuesto de fórmula I puede precipitar directamente, por ejemplo
en la forma de una sal de adición de ácido, tal como en la forma del
yodhidrato.
Las temperaturas en las cuales las etapas de
reacción a) y b) se llevan a cabo no son críticas. Las etapas de
reacción a) y b) ventajosamente se llevan a cabo a temperaturas de
-80ºC a +40ºC, preferiblemente -40ºC a 0ºC, por ejemplo de -30ºC a
-20ºC. A temperaturas más altas, se observan subproductos
indeseados, tales como productos de descomposición de los compuestos
de fórmula III progresivamente, y a temperaturas inferiores los
rendimientos incrementan, pero las velocidades de reacción se hacen
considerablemente más bajas.
Las cantidades necesarias del compuesto de
fórmula IV dependen de la concentración de los iones de hidrógeno y
en la presencia de otros compuestos, con las cuales, los compuestos
de fórmula IV pueden reaccionar, por ejemplo con un exceso del
agente de yodización tal como trimetilyodosilano en la solución o
suspensión del compuesto de fórmula III. Es preferible adicionar un
exceso del compuesto de fórmula IV sobre el compuesto de fórmula II,
por ejemplo un exceso molar de 1.5-veces a
10-veces sobre el compuesto de fórmula III, por
ejemplo un exceso de 2-veces a
5-veces.
5-veces.
Un compuesto de fórmula I se puede aislar y
purificar por métodos conocidos, por ejemplo de manera análoga con
los procesos conocidos. Si el compuesto de acuerdo con la fórmula I
precipita como una sal de adición de ácido, se puede aislar de la
mezcla de reacción directamente. Para hacer esto, los procesos
conocidos se pueden utilizar, por ejemplo purificando el compuesto
precipitado de fórmula I en una fase acuosa o acuosa/orgánica tal
como diclorometano/agua utilizando un intercambiador aniónico. El
intercambiador aniónico utilizado pueden ser un intercambiador
aniónico comercial, por ejemplo Amberlite® LA-2.
Otra posibilidad para purificar y aislar un compuesto de fórmula I a
partir de la mezcla de reacción de la reacción de acuerdo con la
invención es, una extracción ácida acuosa, realizada de una manera
conocida, por ejemplo con ácidos orgánicos o inorgánicos diluidos,
tales como ácido sulfúrico diluido, ácido clorhídrico, ácido
yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético o ácido
acético, con lo cual, el compuesto de fórmula I se precipita de la
fase acuosa por ejemplo mediante la adición un
solvente-antagonista, tal como acetona o
isopropanol.
Un compuesto de fórmula I se puede obtener en
forma libre, i.e. en la forma de una betaína, en la forma de una sal
de adición de ácido y/o en la forma de un hidrato. La conversión de
una forma del compuesto de fórmula I en otra forma podrá llevarse a
cabo de acuerdo con, por ejemplo de manera análoga a los procesos
conocidos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden
obtener o convertir, mediante la adición de los ácidos orgánicos o
inorgánicos correspondientes a una solución del compuesto de fórmula
I y posteriormente la precipitación. Este proceso se puede inducir
por condiciones apropiadas, por ejemplo ajuste del valor de pH,
formando una sal de adición de ácido específica, por ejemplo una sal
de adición de mono-ácido o una sal de adición de di-ácido. Las sales
de adición de ácido preferidas del compuesto de fórmula I son,
sulfatos de hidrógeno, yodhidratos, clorhidratos o bromhidratos. Los
yodhidratos o clorhidratos se prefieren en particular, especialmente
los clorhidratos, tales como el monoclorhidrato o diclorhidrato de
un compuesto de fórmula I. Las sales de adición de ácido de los
compuestos de fórmula I también pueden estar presentes como
hidratos, por ejemplo como monohidratos, dihidratos o trihidratos,
por ejemplo monohidratos.
Los hidratos de los compuestos de fórmula I se
pueden producir de una manera conocida, por ejemplo, mediante la
precipitación en la presencia de agua. En una modalidad preferida
particularmente, en un proceso de acuerdo con la invención, un
compuesto de fórmula I se obtiene en la forma de un monoclorhidrato
monohidrato.
Una modalidad preferida particularmente del
proceso de acuerdo con la invención se relaciona con la producción
de un compuesto de fórmula I, en el cual R_{2} y R_{3} juntos
representan un grupo alquileno C_{4}, y con el átomo de nitrógeno
adyacente, forman un heterociclo saturado de
5-miembros, y R_{1} representa un grupo metilo, de
esta manera, se obtiene un compuesto de fórmula
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Como ya se mencionó arriba, un compuesto de
fórmula IA se puede producir como un compuesto libre, i.e. en la
forma de betaína, o en la forma de sales de adición de ácido y/o
hidratos. Especialmente se prefieren los yodhidratos tales como el
monoyodhidrato, bromhidratos tales como el monobromhidrato o
clorhidratos tales como el mono- o diclorhidrato, particularmente en
la forma de un hidrato, por ejemplo un compuesto de fórmula IA en la
forma del monoclorhidrato monohidrato o en la forma de un
diclorhidrato monohidrato.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en
la forma de sales de adición de ácido y/o en la forma de hidratos
son intermedios útiles en la preparación de cefalosporinas con
actividad bactericida. Por ejemplo, un compuesto de fórmula IA es un
compuesto intermedio útil en la preparación de la cefepima de
fórmula V
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Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención se relaciona con un proceso para la producción de la
cefepima de fórmula V o una de sus sales de adición de ácido y/o
hidratos, que comprende las etapas de reacción:
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a) desililación de un compuesto de fórmula
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en donde R_{4} es un grupo
protector silil, mediante la adición de un solvente prótico, con el
fin de obtener un compuesto de
fórmula
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b) reacción del compuesto de
fórmula III obtenido en la etapa a) con una base orgánica fuerte de
fórmula
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con el fin de obtener un compuesto
de
fórmula
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c) conversión opcional de un
compuesto de fórmula IA, como se obtiene a partir de la etapa b), en
la forma de una sal de adición de ácido y/o un hidrato,
y
d) acilación del grupo 7-amino
de un compuesto de fórmula IA obtenido a partir de la etapa b) o de
su sal de adición de ácido y/o hidrato obtenido a partir de la etapa
c), con el fin de obtener la cefepima de fórmula V, por lo cual las
etapas a) y b) se llevan a cabo simultáneamente en un recipiente de
reacción.
La acilación del grupo 7-amino
de un compuesto de fórmula IA en la etapa d) se puede realizar de
acuerdo con, por ejemplo de manera análoga a los procesos conocidos.
La cefepima de fórmula V incluye la cefepima en todas sus formas,
como se conocen del oficio precedente, por ejemplo de German
Offenlegungsschrift DE3626375A. En particular, la cefepima puede
existir en forma libre, en la forma de sales, especialmente sales de
adición de ácido y/o en la forma de solvatos, por ejemplo
hidratos.
Un problema con los procesos previos para la
producción de los compuestos de fórmula I fue que las cantidades
sustanciales de los compuestos-\Delta2
correspondientes se formaron como subproductos (por ejemplo como se
describe por Walker et al, en J. Org. Chem. 53, 1988, p. 983
a 991, ver la Tabla 1 en la página 985). Los
compuestos-\Delta2 tienen un doble enlace en la
posición 2 en lugar del doble enlace en la posición 3 de la
estructura de la cefalosporina. Como la mayoría de las
cefalosporinas obtenibles con actividad antibiótica, incluyendo la
cefepima, son los compuestos-\Delta3, los
compuestos-\Delta2 tienen que ser separados de los
correspondientes compuestos-\Delta3 deseados, ya
sea en la etapa de los intermedios de fórmula I o en la etapa de los
productos finales. En vista de la similaridad
química-física entre los
compuestos-\Delta2 y \Delta3- correspondientes,
la separación de los compuestos-\Delta2 es difícil
y costosa. Además, el rendimiento total del proceso de producción se
reduce considerablemente, ya que los
compuestos-\Delta2 tienen que ser descartados y
por ejemplo no son disponibles para una nueva reacción para formar
los productos finales
\Delta3 deseados.
\Delta3 deseados.
Se ha encontrado sorprendentemente que,
utilizando un proceso de la presente invención, es posible suprimir
virtualmente, la formación de los
compuestos-\Delta2 de fórmula I. La relación
\Delta3/\Delta2 de un compuesto de fórmula I producido por un
proceso de acuerdo con la invención es mayor de 95/5, por ejemplo
mayor de 99/1, en particular mayor de 99.5/0.5, tal como mayor de
99.9/0.1. De esta manera, el producto-\Delta2 de
un compuesto de fórmula I producido por un proceso de acuerdo con la
invención puede estar presente en una cantidad inferior del límite
de detección viable. Además, un proceso de acuerdo con la invención
puede conducir a unos buenos rendimientos totales de un
compuesto-\Delta3 de fórmula I de por ejemplo más
del 50%, tal como más del 60% o más del 70% del rendimiento
teórico, basándose en el ácido
7-aminocefalosporánico (7-ACA)
empleado. La evaluación de la relación \Delta3/\Delta2- se lleva
a cabo por métodos analíticos conocidos, por ejemplo por HLPC.
Otra ventaja de un proceso de la presente
invención es el ahorro de etapas del proceso costosas y complejas
para la separación de los indeseados
compuestos-\Delta2 a partir de la mezcla de
reacción, según lo descrito por ejemplo en GB2165245A.
Los buenos resultados de un proceso de acuerdo
con la invención fueron particularmente sorprendentes, puesto que se
podría esperar que la desililación del compuesto de fórmula II
realizada antes de que la sustitución nucleofílica que tiene lugar
en el grupo 3-yodometil condujera a incrementar la
formación de subproductos indeseados, por ejemplo compuestos de
homo-polimerización, debido a la reactividad
particular del grupo 3-yodometil y los grupos
7-amino y 4-carboxilo sin protección
de un compuesto de fórmula III. Este no es el caso, sin embargo, en
un proceso de acuerdo con la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el
proceso de acuerdo con la invención. Todas las temperaturas se
indican en º centígrados.
Una solución de 76.5 g de ácido
3-acetoxi-7-trimetilsililamino-3-cefem-4-carboxílico
trimetilsililester (7-ACA bissililado) en 950 ml de
diclorometano se mezcla a -1ºC con 40.2 ml de trimetilyodosilano
(TMSI). Después de agitar por 17 h a -3ºC, la solución de reacción
se enfría a -20ºC y se agita en una mezcla de 200 ml de
diclorometano, 80 ml de 1,2-butanodiol y 69 ml de
N-metilpirrolidina (NMPI) de -18 a -20ºC. La
suspensión resultante se agita por 15 minutos adicionales a -20ºC y
posteriormente se adiciona a una solución de 200 ml de agua y 110 ml
de ácido clorhídrico concentrado. Después de agitar vigorosamente
por 5 minutos, tiene lugar la separación de fases. La fase acuosa se
completa con agua a 600 g.
Entonces, se adicionan 1200 ml de acetona, la
solución se mezcla con germen cristalino y se enfría a 0ºC. La
solución se deja cristalizar por 1 h, entonces el valor de pH se
ajusta a pH 2.5 con trietilamina, y se agita por 10 minutos a
temperatura ambiente (25ºC).
El precipitado se filtra completamente por
succión y se lava dos veces con una mezcla de acetona/agua (9:1) y
luego dos veces con acetona, y posteriormente se seca a 45ºC/10 mbar
sobre P_{2}O_{5}. Se obtienen 46.6 g (73% de rendimiento
teórico) de NMP-ACA cristalino, blanco como el
clorhidrato - monohidrato con un contenido del 85.6% de
7-amino-3-[(1-metilo-1-pirrolidinio)
metil]cef-3-em-4-carboxilato.
El contenido del
7-amino-3-[(1-metilo-1-pirrolidinio)metil]cef-2-em-4-carboxilato
fue menor del 0.1% en peso.
Datos NMR:
^{1}H-NMR (300 MHz, D_{2}O):
\delta (ppm) = 2.14 (m, 4 H, -N+CH_{2}CH_{2}-); 2.93
(s, 3 H, CH_{3}N+-); 3.41-3.60 (m, 5 H,
-N+CH_{2}CH_{2}-, SCH_{2}); 3.87 (d, 1 H, J =
16.9 Hz, SCH_{2}); 3.92, 4.67 (2d, 2 H, J = 13.9 Hz,
-CH_{2}-N+-); 4.78 (d, 1 H, J = 5.2 Hz,
H-7); 5.13 (d, J = 5.2 Hz, H-6).
M.p.: 165ºC (descomposición).
Una solución de 153 g de ácido
3-acetoxi-7-trimetilsililamino-3-cefem-4-carboxílico
trimetilsililester (7-ACA bissililado) en 1900 ml de
diclorometano se mezcla a -3ºC con 80.4 ml del trimetilyodosilano.
Después de agitar por 17 h a -3ºC, la solución de reacción se enfría
a -30ºC y se agita en una mezcla de 2500 ml de isopropanol y 250 ml
de N-metilpirrolidina a máximo 18ºC. La suspensión
resultante se agita por 3.5 h a 18ºC. El precipitado luego se filtra
completamente por succión, se lava con 1000 ml de isopropanol y 1000
ml de metilbutileter y posteriormente se seca, con vacío a
temperatura ambiente. Se obtienen 97.5 g del
7-amino-3-[(1-metil-1-pirrolidinio)metil]cef-3-em-4-carboxilato.
Una solución de 76.5 g de ácido
3-acetoxi-7-trimetilsililamino-3-cefem-4-carboxílico
trimetilsililester (7-ACA bissililado) en 950 ml de
diclorometano se mezcla a -1ºC con 40.2 ml de trimetilyodosilano
(TMSI). Después de agitar por 17 h a -3ºC, la solución de reacción
se enfría a -20ºC y se agita en una mezcla de 200 ml de
diclorometano, 80 ml de 1,2-butanodiol y 69 ml de
N-metilpirrolidina (NMPI) de -18 a -20ºC. La
suspensión resultante se agita por 15 minutos adicionales a -20ºC y
posteriormente se adiciona a una solución de 80 ml de agua y 120 ml
de ácido clorhídrico concentrado. Después de agitar vigorosamente
por 5 minutos, tiene lugar la separación de fases.
Se adicionan gota a gota 200 ml de acetona a la
fase acuosa de tal manera que la temperatura sube a un máximo de
17ºC. El pH se ajusta debajo del pH 0.5 mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado. La acetona posteriormente se adiciona hasta
que la solución se vuelve gris, y se siembra con germen cristalino.
Después de agitar por 40 minutos a 17ºC, la suspensión se enfría a
0ºC y se agita por 60 minutos. Después de adicionar lentamente otros
900 ml de acetona, la suspensión se agita a 0ºC por otros 20
minutos. El precipitado cristalino entonces se filtra completamente
por succión y se lava dos veces con una mezcla de acetona/agua (9:1)
y entonces dos veces más con acetona, y posteriormente se seca a
45ºC/10 mbar sobre P_{2}O_{5}. Se obtienen 54.12 g (65.1% de
rendimiento teórico) del ácido
7-amino-3-[(1-metilo-1-pirrolidinio)metil]cef-3-em-4-carboxílico
cloruro clorhidrato hidrato (NMP-ACA.2HCl.H2O) en
la forma de un polvo cristalino ligeramente amarillo.
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Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet DE 3626375 A 9]
- \bullet GB 2165245 A 2]
\bulletWALKER et al. J. Org.
Chem., 1988, vol. 53, 983-991 0]
Claims (10)
1. Proceso para la producción de un compuesto de
fórmula
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en donde R_{1}, R_{2} y
R_{3}, independientemente uno del otro, son alquilo, alquenilo,
arilo, hidroxialquilo (C_{1-6}),
carbamoil-alquilo (C_{1-6}),
amino-alquilo (C_{1-6}),
acilamino-alquilo (C_{1-6}) o
carboxi-alquilo (C_{1-6}), o en
donde
R_{2} y R_{3} juntos con el átomo de
nitrógeno adyacente, forman un anillo heterocíclico alicíclico de 5-
a 8-miembros, el cual, además del átomo de
nitrógeno, también puede contener otros 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, y R_{1}
significa un alquilo, alquenilo o arilo,
así como para la producción de sales de adición
de ácido y/o hidratos de un compuesto de fórmula I,
que comprende las etapas de reacción
a) desililación de un compuesto de fórmula
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en donde R_{4} es un grupo
protector silil, por la adición de un solvente prótico, con el fin
de obtener un compuesto de
fórmula
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b) reacción del compuesto de
fórmula III obtenido en la etapa a) con una base orgánica de
fórmula
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en donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados indicados anteriormente, con el fin de
obtener un compuesto de fórmula I, y por el cual las etapas a) y b)
se llevan a cabo simultáneamente en un recipiente de
reacción.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
por el cual R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente uno del
otro, son alquilo, alquenilo, arilo o hidroxialquilo
(C_{1-6}).
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
por el cual R_{2} y R_{3} juntos representan un grupo alquileno
C_{4}, y con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un
heterociclo de 5-miembros saturado, y R_{1}
representa un grupo metilo, así que se obtiene un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el solvente prótico es un alcohol
(C_{1-4}) o una mezcla de varios alcoholes
(C_{1-4}).
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
en donde el alcohol es metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol,
2-metilo-propan-
2-ol, glicol, glicerol, un propanodiol o un
butanodiol.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
por el cual el alcohol es el isopropanol o el
1,2-butanodiol.
7. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, por la cual un compuesto de fórmula I
obtenido a partir de la etapa b) se obtiene en la forma de una sal
de adición de ácido y/o hidrato o se convierte en el mismo.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
por el cual la sal de adición de ácido es un yodhidrato o un
clorhidrato.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 8, por el cual el hidrato es un
monohidrato.
10. Proceso para la producción de la cefepima de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales de adición de
ácido y/o sus
hidratos
que comprende las etapas de reacción
a) desililación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R_{4} es un grupo protector silil,
mediante la adición de un solvente prótico, con el fin de obtener a
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción del compuesto de fórmula III
obtenido en la etapa a) con una base orgánica fuerte de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin de obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) conversión opcional de un compuesto de
fórmula IA, como se obtiene a partir de la etapa b), en la forma de
una sal de adición de ácido y/o un hidrato, y
d) acilación del grupo 7-amino
de un compuesto de fórmula IA obtenido a partir de la etapa b) o de
su sal de adición de ácido y/o hidrato obtenido a partir de la etapa
c), con el fin de obtener la cefepima de fórmula V,
por lo cual las etapas a) y b) se llevan a cabo
simultáneamente en un recipiente de reacción.
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