JP2006511561A - 結晶性セフジニル塩 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の詳細な開示
式(I)のセフジニルの塩、
ならびにその水和物および溶媒和物は、前記欠点を克服することを可能にし、セフジニルの調製および精製において特に有用な中間体であることを見出した。
R1は、ベンズヒドリル、トリチルまたはp−メトキシベンジル基であり、
R2は、ベンズヒドリル、t−ブチルまたはp−メトキシベンジル基である]
をリン酸で処理することにより得られる。
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸リン酸塩
100グラムの7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を、1000mlのアセトニトリル中の67mlの85%リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を45℃で2時間加熱した(HPLC)。20℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。乾燥後、61グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
1H−NMR分析により生成物の構造が確認され、一方、31P−NMR分析によりリン酸の存在が確認され、これは約1115および970cm-1に特有の帯域を示している、IRスペクトルからも明らかである。
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸リン酸塩
80グラムの7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、1000mlのアセトニトリル中の60mlの85%リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を45℃で2時間加熱した(HPLC)。20℃に冷却後、生成物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。61グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸リン酸塩
10グラムの7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(調製物Aで報告した通りに調製)を、106mlのアセトニトリル中の21mlの85%リン酸の溶液中に加えた。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を45℃で6時間加熱した(HPLC)。20℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。2.8グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸リン酸塩
10グラムの粗製セフジニル(HPLC純度94%)(国際公開第98/45299号に従って調製された)を、15mlの85%リン酸および15mlのアセトニトリル中に溶解した。得られた溶液を30℃に加熱し、230mlのアセトニトリルの添加により、セフジニルリン酸塩が結晶化された。20℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。14グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(セフジニル)
10グラムのセフジニルリン酸塩を200mlの水中に溶解し、5℃で希アンモニアの添加によりpHを6に調整し、溶液を活性炭で処理した。活性炭の除去後、35℃で希塩酸の添加によりpHを2.5に調整した。15分後、溶液を5℃に冷却し、結晶化生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。6グラムのセフジニルが得られた。
T(1%、510nm)=99.0%(米国特許第4935507号に報告された試験)
調製物A
7−(Z)−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
75グラムの7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボキシレートベンズヒドリル塩酸塩の塩化メチレン懸濁液を、攪拌下でビス−トリメチルシリルアセトアミド(90ml)で処理して、透明な溶液を得る。60グラムの2−(Z)−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸S−メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加え、反応が完了するまで攪拌を続ける。反応混合物を水中に(1リットル)注ぎ、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を攪拌下で塩化メチレンおよびメタノール(1:1)で溶解する。固体をろ過し、真空下で乾燥して、約105gの生成物を得る。
Claims (9)
- nが2である、請求項1に記載のセフジニル塩。
- 結晶形態にある、請求項1または2に記載のセフジニル塩。
- アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ギ酸、酢酸、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される有機溶媒を使用することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 1〜20当量のリン酸を使用することを特徴とする、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の塩が、粗製セフジニルとリン酸を反応させることにより得られる、請求項8に記載の方法。
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