JPH01250384A

JPH01250384A - ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶

Info

Publication number: JPH01250384A
Application number: JP63202527A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Fumiyuki Shirai; 文幸白井; Hitoshi Nakamura; 仁司中村; Yasunobu Inaba; 因幡　保延
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-08-19
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1989-10-05
Anticipated expiration: 2009-09-21
Also published as: JPH0674276B2; MX9203468A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１産業上の利用分野」本発明は、化学式：で示される抗菌剤として優れた、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）［以下、本明細書においては、化合物
（１）と略称する。］の新規結晶に関するものであり、
医薬の分野において有用である。

「発明が解決しようとする問題点」化合物（Ｉ）は公知の化合物であり、例えば特開昭５９
−８９６８９号公報中に実施例１４および１６の化合物
として記載されている。

しかしながら、本発明の発明者らがさらに検討を進めた
ところ、該公報中の実施例１４に記載された方法によっ
て得られる化合物（１）は、結晶という表現は用いられ
ているが実は無晶形の化合物であり、また実施例１６に
記載された方法によって得られる化合物（Ｉ）も無晶形
の化合物であることが明らかとなった。そして、これら
の無晶形の化合物（Ｉ）は、かさ高く、純度が低く、不
安定であり、かつ濾過速度が小さい等の欠点を有し、従
って、医薬として適しておらず、製剤上や保存上取り扱
いにくく、また、大量に合成する上においても取り扱い
にくいということが明らかとなった。

その後鋭意検討の結果、本発明の発明者らは化合物（Ｉ
）を特別な結晶型を有するものとして得ることに成功し
、本発明を完成した［以下、この特別の結晶型を有する
化合物（Ｉ）を化合物（Ｉ）のＡ型結晶と呼称する］。

以下に、本発明の詳細な説明する。

１問題点を解決するための手段」化合　（１）のＡ　結晶の　理化−的本発明により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶の物理化
学的特性を以下に説明する。

１）結晶形態柱状晶２）粉末Ｘ線回折パターン化合物（１）のＡ型結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおい
て以下の表に示きれる回折角［２θじ）コにその特徴的
なピークを示す。

第１図として、後記の実施例４で得られた化合物（Ｉ）
のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

ただし、この回折パターンはあくまで参考として挙げら
れたものであり、化合物（Ｉ）の結晶であってその粉末
Ｘ線回折パターンが本質的にこの回折パターンと同じで
あるものはいかなるものも、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と
同定されるものである。

３）赤外吸収スペクトル第２図として、後記の実施例４で得られた化合物（Ｉ）
のＡ型結晶の赤外吸収スペクトルを示す。

ただし、このスペクトルはあくまで参考として挙げられ
たものであり、化合物（１）の結晶であってその赤外吸
収スペクトルがこのスペクトルと本質的に同じものはい
かなるものも、化合物（１）のＡ型結晶と同定されるも
のである。

ヒ合　（Ｉ）のＡ　結晶の　進法以下に、本発明により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶
の製造法を詳細に説明する。

化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、化合物（Ｉ）を含む溶液を
室温ないし加温下で酸性となし、結晶を析出させること
により得ることができる。

化合物（１）を含む溶液の好ましい例としては、例えば
化合物（Ｉ）のアルカリ金属塩の水溶液が挙げられ、こ
の溶液を必要により活性炭、非イオン性吸着樹脂、アル
ミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムクロマトグラフ
ィーに付した後に酸性となす。この酸性となす操作は好
ましくは室温〜４０℃の範囲で、より好ましくは１５〜
４０℃で、塩酸等の酸を添加することにより行なわれる
。酸の添加量は、溶液のｐＨ値が１〜４となるような量
が好ましい。

また、化合物（Ｉ＞のＡ型結晶は、化合物（Ｉ）をアル
コール（好ましくは、メタノール）に溶解させ、加温下
（好ましくは、４０℃以下）で、好ましくは該溶液と同
程度の温度の温水を加えた後、ゆっくりとＰＩｌ拌を続
け、次いで、これを室温にまで冷却した後放置すること
によっても得ることができる。

化合物（１）のＡ型結晶を析出させる場合には、溶液を
飽和状態をわずかに越えた状態に保つのが好ましい。

以上の製法により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、
常法により濾取、乾燥される。

このようにして得られる化合物（１）のＡ型結晶の水分
含量は約０．８％（カールフィッシャー法により測定）
である。

次に、本発明で使用される化合物（Ｉ）の製造法につい
て詳述する。

ヒ合　（１）の　進法化合物（Ｉ）またはその塩類は、前述の特開昭５９−８
９６８９号公報に記載きれた方法により製造することが
できるが、特に化合物（１）を高収率で得るには、以下
の反応式で示される方法により行なうのが好ましい。

（Ｉｆ）もしくはそのアミノ基における反応性語導体またはその塩類またはその塩類（Ｖ）またはその塩類（式中、Ｒは保護きれたカルボキシ基を意味する）上記のＲにおける好適な「保護されたカルボキシ基、と
しては、セファロスポリン化合物の分野において通常用
いられるものが挙げられるが、例えばエステル化された
カルボキシ基が挙げられる。この「エステル化されたカ
ルボキシ基」の好ましいイ列としては、例えばベンジル
オキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル
基、トリプルオキシカルボニル基等のアル（低級）アル
コキシカルボニル基が挙げ、られる。

化合物（Ｉ）の好適な塩類は、塩基との塩、酸付加塩な
どの慣用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩な
どの無機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピッリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミンなどの
有機塩基との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩もしくは有機スルホ
ン酸付加塩、例えば３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）プロピルホスホン酸塩、２−ヒドロキシ−３
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸塩等の
有機ホスホン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミ
ノ酸または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

上記化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳述する。

工程Ａ化合物（■）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）もしく
はそのアミン基における反応性誘導体またはその塩類に
、化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはその塩類を反応きせることにより製造
できる。

化合物（］ＩＩのアミン基における反応性誘導体として
は、慣用の誘導体例えば、化合物（Ｉ［）と、トリメチ
ルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシ
リル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙
げられ、また化合物（１）の反応性誘導体としては、酸
塩化物、酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ
、これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反
応によって製造できる。

化合物（１）の塩類としては、化合物（１）における酸
付加塩の例示がそのまま挙げられ、化合物＜ＩＩＩ）の
塩類としては、化合物（Ｉンにおける塩基との塩の例示
がそのまま挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれら
の混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

工程Ｂ化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）またはその塩類にニト
ロン化剤を夏応移せることにより製造できる。

ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、例え
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等が挙げ
られる。

ニトロソ化剤として亜硝Ｍの塩、例えばそのアルカリ金
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等
の無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好ましい
。

この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし常温
で行われる。

化合物（Ｖ）は、単離精製することなく、次の工程Ｃの
原料として用いることもできる。

工程Ｃ化合物（ＶＩ）またはその塩類は、化合物（Ｖ）に、チ
オズ素を反応きせることにより製造できる。

この反応は通常、酢酸エチル、塩化メチレン、りＣｌＣ
７ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ジオキサン、水、酢酸、ぎ酸等のこの反応に悪影響を
及ぼきない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。

反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

エ」１旦化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＶＩ）または
その塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造できる。

化合物（ｌの塩類としては、化合物（Ｉ）において例示
した酸付加塩がそのまま挙げられる。

この反応におけるカルボキシ保護基の脱離方法としては
、加水分解、還元等のような慣用の方法が挙げられる。

（１）加水分解加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。

そのような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン８１、ｐ−
１−ルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂
等が挙げられる。これらの酸のうち、トリフルオロ酢酸
およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を使用す
る場合、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下
に反応を行うことが望ましい。

さらに上記酸の代りに、三ふっ化はう素、三ふっ化はう
素エーテレート、三塩化アルミニウム、五塩化アンチモ
ン、塩化第二鉄、塩化第二すず、四塩化チタン、塩化亜
鉛等のようなルイス酸も使用することができ、さらにル
イス酸を使用する場合にもアニソールのような陽イオン
捕捉剤の存在下で反応を行うことができる。

加水分解は通常、塩化メチレン、水、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、第三級フチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン等のこの反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中
で行われ、さらに前記酸が液体である場合も溶媒として
使用することができる。

この加水分解の反応温度は特に限定きれないが、通常冷
却下ないし加温下で行われる。

（ｉ）還元還元は化学還元および接触還元を含む慣用の方法により
行われる。

化学還元で使用される還元剤としては、例えばｒず、亜
鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸等の有機もしくは無機酸との組合せが挙げられる。

接触還元で使用きれる触媒としては、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海０綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム？ｉ［バリウム、パラジウム炭酸バリウム等
のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル
、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、
ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウルマ
ン鋼等の銅触媒等のような慣用の触媒が挙げられる。

還元は通常、水、メタノール、エタノ−Ｊ呟プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、この反応
に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行われる。きらに、化学還元に使用される前記酸が
液体である場合、それらを溶媒として使用することもで
きる。またぎらに、接触還元に使用される溶媒としては
、上記溶媒に加えて、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合
物が挙げられる。

工程Ｅ化合物（■）またはその塩類は、化合物（Ｖ）を、カル
ボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。

化合物（■）の塩類としては、化合物（Ｉ）において例
示した塩基との塩が挙げられる。

この反応におけるカルボキシ保護基の脱離反応は、工里
１において説明された方法と同様にして行われる。

エ」Ｌ旦化合物（１）またはその塩類は、化合物（■）またはそ
の塩類に、チオ深索を反応きせることにより製造できる
。

この反応は、二里フにおいて説明された方法と同様にし
て行われる。

以上の方法により得られた化合物（１）が遊離の形であ
る場合には、常法により、その塩類、特に酸付加塩に導
くことができ、また、得られた化合物（Ｉ）がその塩類
である場合には、常法により遊離の化合物に導くことが
できる（後記Ｂ胚旦１を参照のこと）。

なお、以上の製造法により製造された化合物（１）は、
その単離段階において前述の化合物（Ｉ）のＡ準結晶の
製造法を適用することにより、Ａ準結晶へと導くことが
できる。

以上説明きれた製造法は化合物（Ｉ）を高収率で得る方
法であり、またきわめて安全に行なうことができるもの
である。また、化合物（１）を大量に製造するのにも適
したものである。

「発明の効果」化合物（１）のＡ準結晶は、かき高くなく、純度が非常
に高く、また熱や光等に対してきわめて安定である。従
って、化合物（Ｉ）のＡ準結晶は、医薬として適してお
り、また製剤上や保存上の取り扱いが容易である。

また、化合物（Ｉ）のＡ準結晶は十分な濾過速度を有し
ており、製造上の作業効率が大変高いものである。従っ
て、化合物（Ｉ）のＡ準結晶は、工場における生産のよ
うな大量合成にもきわめて適したものである。

さらに、濾過が容易に行なえるため、精製工程において
不純物が混入しに＜＜、そのため高品質の化合物（Ｉ）
を製造することができるのである。

以上述べたように、化合物（Ｉ）のＡ準結晶は、きわめ
てすぐれた利点を有しており、無晶形の化合物（１）に
比べて非常に優れているものである。

化合物（Ｉ）のＡ準結晶のそのような利点を示すために
、化合物（Ｉ）のＡ準結晶と前述の特開昭５９−８９６
８９号公報中に記載きれた化合物（Ｉ）との安定性に関
する比較実験結果を以下に述べる。

Ｕヱヱエ上試験サンプル１−該特許公報中の実施例１４で得られる
化合物（Ｉ）試験サンプル２−該特許公報中の実施例１６で得られる
化合物（Ｉ）試験サンプルＡ−本発明の化合物（Ｉ）のＡ準結晶に鷺】羞各試験サンプルの気密容器中５０°Ｃの条件下での安定
性を試験した。

各試験サンプルの溶液の着色を５１０ｎｍの光の透通率
（１％）を吸光度計で測定することにより判定した（試
料としては、１％炭酸水素ナトリウム水溶液中に各試験
サンプルを１％含む溶液を用いた）。

各試験サンプルの力価を液体クロマトグラフィーにより
測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計算した。

試験結果試験結果から明らかなように、試験サンプル１）ｊよび
２においてはその外観に少し変化が認められたのに対し
て、試験サンプルＡにおいては、何の変化も認められな
かった。

また、試験サンプル１および２においては、その透過率
（Ｔ％）が大きく低下しているのに対して、試験サンプ
ルＡにおいてはほとんど低下は見られなかった。

これらのことから、試験サンプル１および２は１．７：
、験サンプルＡに比べてきわめて容易に着色することが
わかった。

さらに、試験結果から明らかなように、試験サンプル１
および２０力価は明らかに低下したのに対し、試験サン
プルＡの力価はほとんど全く変化しなかった。

以上述べたように、わずかに７日間を経過した時点にお
いてさえ、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と、特開昭５９−８
９６８９号公報中に記載された化合物（Ｉ）との間には
、その安定性に大きな違いが見られた。つまり、本発明
の化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、該特許公報中に記載され
た化合物（１）に比べてきわめて優れたものであること
が明らかとなったのである。

１実施例」以上、製造例ならびに実施例により、本発明をさらに詳
細に説明する。

製造例１７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸のベンズヒドリルエステルの塩酸塩（２６，６ｋｇ　
）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（７８Ｌ）に溶解
し、−１０℃まで冷却する。

別途、ジケテン（７，６ｋｇ）を塩化メチレン（１３０
Ｐ）に溶解した溶液に、−２５°Ｃ以下で塩素（６，５
ｋｇ）を通気して得た４−クロロアセト酢酸クロリドの
塩化メチレン溶液を、上記の溶液に攪拌下、−１０〜０
℃にて滴下する０滴下終了後、同温で３０分間攪拌を続
ける。

反応終了後、反応液に塩化メチレン（１３０ｊ２）を攪
拌下５℃にて加え、次いで６％炭酸水素ナトリウム水溶
液（２６０ｆｆｉ）を攪拌下５℃にて加えた後有機層を
分取する０次いで、有機層を水（１５６Ｉ２）にて５℃
で洗浄する。有機層を１８２ニになるまで減圧濃縮した
後、アセトン（１３０１）を加え、再度１８２２になる
まで減圧濃縮する。濃縮液にアセトン（７１Ｎりを加え
、次いで２０℃でメタノール（１３０ｆｆｉ）を滴下す
る。１０分間攪拌した後、水（２６（Ｒ１）を加え、攪
拌下５℃にまで冷却した後、−夜装置する。

析出する結晶を濾取し、３０％メタノール水溶液（１３
０ｉで洗浄した後、乾燥して、７−（４−クロロアセト
アセトアミド）−３−ビニル−３−仕フエムー４−カル
ボン酸のベンズヒドリルエステル（３１，３ｋｇ）を得
る。

融点：１７１℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３２６０．　１７７５．
　１７１３．　１６６１．　１２２４゜６９８　ｃｍ−
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　９．１８　（Ｉ
Ｈ９ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６−７．１　（１０Ｈ，ｍ
＞、　６．９８　（ＩＨ，ｓ）、　６．７６　（ＩＨ，
ｄｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚおよび１１Ｈｚ）、　５．８０　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび５）１ｚ）、　５．６３　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　５．３０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）、　　５．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　　４．５９（２Ｈ，ｓ）、　３．９３及び３．６０
　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞。

３．６１　　（２１，ｓ）梨ｊｌ江又７−（４−クロロアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステ
ル（３０，８ｋｇ　）を塩化メチレン（２９０ｉに懸濁
し、−５°Ｃに冷却する。冷却後、１０．６Ｎの塩化水
素テトラヒドロフラン溶液（２６７ｍＱ）を添加し、次
いで亜硝酸イソアミル（７，１ｋｇ）を添加した後、０
℃にて６０分間攪拌を続ける。

得られた７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸のベンズヒドリルエステルの塩化メチレン溶液
を、チオ尿素（６，５ｋｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（７８Ｎ）に溶解した溶液に、１時間で添加しな
がら減圧濃縮下反応を行う、塩化メチレンを留去した後
、５０℃で３０分間攪拌を続ける０反応終了後、２０℃
でアセトン（１４５１’）および５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（７３ｊりを加え、この溶液を２０℃に温度を
保ちながら水（２９０７２）中へ２０分間で滴下する６
滴下終了後、５％次酸水素ナトリウム水溶液で溶液のｐ
Ｈを６に調整し、攪拌下に５℃に冷却した後、−夜装置
する。

析出する沈殿物を濾取し、４０％アセトン水溶液（１４
５／りで洗浄後、乾燥して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキンイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル（ンン異性体）　（３６，９ｋ
ｇ）を得る。

ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３２０．　１７８２．
　１７２０．　１６７０．　１６１８゜１５２８、１２
２０．６９８　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　１１．３１　＜ＩＨ，ｓ）、　９．５８　（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　７．６−７．２　（１０）１．ｍ
）、　７．１４　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　６．９８　　（ＩＨ，ｓ）、　　
６．７９　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚおよびに１１Ｈｚ＞、　６．７２　（ＬＨ
，ｓ）。

５．９２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、
　５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．３１
　　（１）１．ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、　　５．２９（１
８，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　３．９３及び３．６０　（
２Ｂ、ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞棗ｊＵｉ互７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸のベンズヒドリルエステルの塩厳塩（６８，９ｇ）お
よびビス（トリメチルシリル）尿素（１０３ｇ　）をテ
トラヒドロフラン（７００ｆｆｌ１１　）に溶解し、−
２５℃まで冷却する。この溶液に、ジケテン（１７，９
ｇ　）の塩化メチレン（ｓｏｍｘ　）中溶液と塩素（１
４，９ｇ　）の四塩化炭素（１００或）中溶液とを−４
０〜−３０℃で反応させて得られる４−クロロアセト酢
酸クロリドを一２５℃にてゆっくりと加え一１５℃で１
時間攪拌する０反応液を酢酸エチル（９００ｆｆｌＱ　
）と水（９００１１ＬＩＩ　）との混合溶液中に注ぎ、
有機層を分取して塩化ナトリウム水溶液（７ｏｏｍ　）
にて洗浄する０ｍ媒を留去して生成した結晶にイソプロ
ピルエーテル（７０ｏｍ　）を加え１時間水冷下撹拌す
る。結晶を濾取し乾燥して、７−（４−クロロアセトア
セトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル（７２，５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　３．５５　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、に１８Ｈｚ）、　３．６０（２Ｈ，ｓ）、　　４
．１７　（２Ｈ，ｓ）、　　４．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）。

５．２７　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：＝ｌＩＨｚ＞、　　５．
４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

５．８１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、
　６．９５（ＬＨ，ｓ）、　７．０　＜ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１１Ｈｚおよび１７）ＩＺ）。

７．１０−７．５３　　（１０Ｈ，ｍ）梨」１４↓ ７−（４−クロロアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステ
ル（５，０ｇ）の塩化メチレン（４５１）および酢酸（
１６，ｓｉ＋ｕ　）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（１，
３５ｇ）を水Ｃ２，５１１Ｑ　）に溶かした溶液を一２
０°Ｃにて滴下し、８分間攪拌する。アセト酢酸エチル
（１，２７ｇ）を加えて５分間攪拌した後、反応液を水
で３回洗浄する。有機溶媒を留去して得られる残渣をジ
イソプロピルエーテルを用いて固化させ、濾取し乾燥し
て、７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトア
セトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル（４，３６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジう−ル）　　：　　３２６０．　１７６５．
　１７０５．　１６５０゜１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌ；　）　　：　　３．６０　　
（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．７４（２Ｈ，ｓ）、
　５．０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５１（ｚ）、　５．３３
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、　５．８０　（ＬＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚおよび５ｕｚ）、　６．９９　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．１０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚおよ
び１７Ｈ２）、　７．１８−７．５７（ｌＯＨ，ｍ）、
　９．３８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ４８Ｈｚ）飯盪遭１７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
のベンズヒドリルエステルｇ）を塩化メチレン（　１ｓ
ｏｍｕ　）とアニソール（１５ｍＱ）との混液に溶解す
る．得られた溶液に２．２。

２−トリフルオロ酢酸（　５００ｍｌｌ　）を攪拌下５
℃にて滴下した後、３０分間攪拌を続ける。

反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣にジインプロピ
ルエーテル（　２５０ｍｆｉ　）を加えて粉砕すると、
固体状の物質（１６．５ｇ）が得られた．これをイソグ
ロビルアルフール（８０１ｎＱ）に溶かし、活性Ａ１２
（１，６ｇ）で処理した後５°Ｃにて３時間放置４゛る
。得られた析出物を濾取すると無色の結晶（７，８ｇ）
を得た。（この結晶はイソプロビルアルコール１分子を
包含する。）得られた結晶（６，０ｇ）をエタノール（２５ｍ１　）
と水（５０ｆｆｌ１１　）の混液から再結晶して、７−
（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトアセトアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（３
，４ｇ）を得た。

ｍｐ　＝１３４−１３８’Ｃ（分解）ＩＲ（スジョール）　　：　　３３５０．　３４５０．
　３２５０．　１７７０．　１７００゜１６６５、１５
４０　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｆ；　）　：　３．８３お
よび３．５７　（２Ｈ。

ＡＢｑ、に１８Ｈｚ＞、　５．８０　（２Ｈ，ｓ）、　
５．１７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．５７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．７８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚおよびＪ＝５Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１７ＨｚおよびＪ＝１１Ｈｚ＞、　９．２８　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　１３．０８　（ＬＨ。

Ｓ〉衷ＪＩＭ１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（無晶形）　（
２９，５５ｇ　）を水（３００ｍＱ　）　ニ加え炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ６，０に調整す
る。得られた溶液を活性次を担体とするカラムクロマト
グラフィーに付し、２０％水性アセトンにて溶出する。

溶出液を合わせて濃縮し体積を５００　ｍＱとする。得
られた溶液を４Ｎ塩酸を用いて３５℃にてｐＨ１８とす
る。生成した析出物を濾取し、水洗した後乾燥して７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）の結晶（Ａ型結晶）
　（１９，２９ｇ　）を得た。

ＩＲ（メタノール）　　：　　１７６０．　１６７０．
　１６２０　　ａｍ−１犬臭遭１７−４２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（無晶形）（０
，５ｇ）をメタノール（１０或）に溶解した溶液に温水
（３５℃；１．５１１１１１）を３５°Ｃにて滴下し、
得られた溶液を３分間ゆっくりと攪拌する。その後室温
にて放置する。生成した析出物を濾取し、水洗した後乾
燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の結晶
（Ａ型結晶）（０，４ｇ）を得た。

ＩＲ（スｈ−ル）　　：　　１７６０．　１６７０．　
１６２０　　ｃｒｎ−’以下に、このＡ型結晶の粉末Ｘ
線回折パターンにおけるピークを示す、測定条件は次の
通りである。

対陰極：Ｃｕ　　フィルター二Ｎｉ管電圧：　３０ｋｖ　　管電ｔｌＥ　：　１０ｍＡ検出
器：シンチレーションカウンター実施例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のペンスヒドリルエステル（シ
ン異性体）（３ａｋｇ）をアニソール（２３９１２）に
懸濁し、−１０℃まで冷却する。同温度で、攪拌下９８
％ギ酸（３，３ｋｇ）及び４７％三ふっ化はう素エーテ
レート（５４ｋｇ）を添加し、−１〜１°Ｃにて４０分
間攪拌を行う。

反応液に、−１０℃に冷却したアセトン（１９９ｉを添
カロする。この溶液と、１２％水酸化ナトリウム水溶液
を、−１０℃に冷却した水（２６５ｉ及びアセトン（２
ｔｚｘ　）の混液中に、攪拌下同時に滴下し、−１０〜
０℃にて、ｐＨ４〜６の範囲内で中和反応を行う。

中和反応後静置し分液を行う、水層に酢酸エチル（１０
６１りを加え洗浄し、分液する。水層を再度酢酸エチル
（１０６ｐ）にて洗浄した後、水層を減圧下に５５７２
まで濃縮する。ａ縮液を２０℃で１７、５％塩酸にてｐ
Ｈ３，７にｖ４整し、結晶を析出させる。攪拌下５°Ｃ
に冷却し、−夜攪拌する。析出した結晶を濾取し、水（
１３３７！で洗浄した後、乾燥して、７−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（Ａ型結晶）の粗結晶（１７，３
ｋｇ　）を得る。

ＩＲ（スン今一ル）　　：　　３２９５．　１７６７、
　１６８３．　１６２０．　１５１８゜１０１３　ｃｍ
’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６　　）　　：　　１１．２
７　　（ＩＨ，ブロード　ｓ＞、　　９．５３（１）１
．ｄ、Ｊ　：８Ｈｚ）、　　７．１１　　（２Ｈ，ｆｏ
−Ｆ　　ｓ＞、　　６．９６（ＬＨ，ｄｄＪ＝１８Ｈｚ
および１１Ｈｚ＞、　６．７０　（ＩＨ。

ｓ）、　５．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび５
）１ｚ）、　５．６０（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１８）１ｚ）、
　５．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．２０
（ｌ）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　３．８７および３．５
３　（２Ｍ、ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈ２）叉１１」− 前記実施例３で得た７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（Ａ型結晶）の粗結晶（２１，１ｋｇ）を水（２５
５１）に懸濁許せた後、乙のＱ、Ａ液を５℃にまで冷却
する０次酸水素ナトリウム（２，７ｋｇ）を５°Ｃにて
加え、減圧下脱気しなからＩ８解きせる。得られた溶液
を非イオン性吸着樹１１１ａ　’ダイヤイオンＨＰ−２
０，（商標二三菱化成社製）（５１１を担体とするカラ
ムクロマトグラフィーに付す、得られた溶出液を７−ア
ルミナ（２５，５１）を担体とするカラムクロマトグラ
フィーに付し、３％酢酸ナトリウム水溶液にて溶出する
。溶出液のｐＨ値を１７．５％塩酸を用いて２１〜２５
°ＣにてｐＨ３，５に調整し、以後１７．５％塩酸を添
加して１８液のｐＨ値をｐＨ３，５に保ちながら、結晶
を析出させる。得られた結晶を含む懸濁液を５°Ｃに冷
却し、−夜攪拌を続ける。結晶を濾取し、水（４２，５
１）にて洗浄した後、３５℃にて減圧下に乾燥して、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）の結晶（Ａ型結晶
）　（６，７ｋｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７６５．　１６８５．
　１６２０　　ｃｍ−’以下に、このＡ型結晶の粉末Ｘ
線回折パターンにおけるピークを示す、測定条件は実施
例２の場合と同様である。

７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（３７３，８ｍｇ　）を、チオ尿素（７６ｍｇ）、酢酸
ナトリウム（８２ｍｇ）および水（５ｆｆＬＱ）の混合
物に加える０反応中は１．４％水酸化アンモニウム水溶
液を加えることによりｐＨ値を５．５から５．７の範囲
に保つ０反応液を室温にて４時間攪拌した後、チオ尿素
（３８ｍｇ）を追加しきらに２時間攪）十を続ける。

黄色がかった反応液を酸性酸化アルミニウム（５，０ｇ
）（ウェルム　ファルマ社製）を充填したカラムを通し
て濾過する。（１％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６，０
）を用いて溶出した。）ｍ出液を、１０％塩酸を用いて
そのｐＨ値を３．３に調整し、室温にてゆっくりと１時
間攪拌する。析出物を濾取し、少量の冷水で洗浄した後
渡圧下五酸化リンの存在下に乾燥して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の結晶（Ａ型結晶）　（２３９
ｆｆ１ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１８２−１８７℃（分解）ＩＲ（スジタール’）　　：　　３３５０．　３３００
．　１７７０．　１６９０．　１６３０゜１６００、１
５６０．１５２０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、
　Ｓ　）　：　３．５７および３．８３　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．ＩＪｌｌ　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．６０　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ７Ｈｚ）、　５．８
０（１８，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよびに５Ｈｚ）、　６．
７０　（１８゜ｓ）、　７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、に１
１ＨｚおよびＪ＝ｔ７Ｈｚ）。

７．０８　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．４３　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

以下に参考例１〜４として、化合物（Ｉ）の種々の塩を
挙げる。

奎２目１１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミトコ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボンａ１（シン異性体）　（４，２６
ｇ　）を水（２６ｍＱ　）に懸濁した液に、塩酸（４，
２６＋ｎＱ　）を室温にて加えた後、反応液を水冷下に
１時間攪拌する。溶媒を傾斜法にて除去し、油状の析出
物をジエチルエーテル、アセトンおよびｎ−ヘキサンを
用いて粉末化する。得られた粉末を濾取し、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）の塩酸塩（４，３０ｇ）を
得た。

ＩＲ（スジシール）　　：　　３２００．　１７６０−
１７８０．　１７２０゜１６６０−１６８０．１６２５
　ｃｍ’ＮＭＲ−（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．７
０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８および２６Ｈｚ）、　５
．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’５Ｈｚ）、　５．３０　（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．７５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８お
よび５Ｈｚ）。

５．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　６．８５　
（ＩＨ，ｓ）、　６．７０−７．１７　（２Ｈ，ｍ）、
　９．６７　（１１，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ＞、　１２．３（
ＩＨ，ブロード　Ｓ）参Ｕ旦？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，４ｇ）を
酢酸エチル（２１）とエタノール（２−）との混液に懸
濁した液に、硫酸を１０％含有する酢酸エチル溶液（０
，５４ｍＱ　）を水冷下に加えた後、反応液を水冷下で
１時間攪拌する。

反応液にジエチルエーテル（４０＋１１１１　）を加え
さらに水冷下１時間攪拌する。析出物を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した後減圧下に乾燥して、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）の硫酸塩（０，４８ｇ）を
得た。

ＩＲ（スジ曹−ル）　　：　　１７６５．　１７５０．
　１７２０．　１６６０゜１６４０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　３．７３　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚおよび２６Ｈｚ）、　５．２
１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．０−５．９０　
（３８，ｍ）、　６．８９　（ＩＨ，ｓ）、　６．７０
−７．１７（２Ｈ，ｍ＞、　９．６９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）蔓２目ｉニア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，５ｇ）を
メタノ−ＪＬ、　（２ｍＭ　）に懸濁した液に、メタン
スルホン酸（０，１５８ｇ）のメタノール（Ｑ、５ｍＭ
）中溶液を０〜５℃にて加えた後、同温度で１時間攪拌
する０反応液をエタノール中に滴下し、得られる析出物
を濾取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキンイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の
メタンスルホン酸塩（０，５６ｇ）を得た。

ＩＲ（スジョール）　　：　　１７６０−１７８０．　
１６３０−１６７０．　１５９０゜１５２０　ａｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　’　２．４０　（３
Ｈ，ｓ）、　３．７２　（２Ｈ１ＡＢｑ、Ｊ＝１８）１
ｚおよび２６Ｈｚ）、　５．２２　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．５９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　５．６０−５．９０　（ＩＨ，ｍ）
、　６．８６　（ＬＨ，ｓ）。

６．６７−７．１７　　（２Ｈ，ｎ＋）、　　９．６７
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１２．２　　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）監２目礼玉３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピル
ホスホン酸（０，４３ｇ）の水溶液（４０１１１）に７
−ｃ２−ｅ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（１，０ｇ）を激しく攪拌しなが
ら加えた後、室温にて５時間撹拌する０反応液を凍結乾
燥すると吸湿性の固体を得る。この固体をメタノール（
ｔｏｍｕ　）に溶解し、ジエチルエーテル（５００ｆｆ
ｌＱ　）中に冷却下に滴下し、生じた沈殿を濾取して、
粉末状の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボンａ２（シン異性体）の３
−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホ
スホン酸塩（０，５０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．３９−２．２０　（４
Ｈ，ｍ）、　３．４７−３．８７（４Ｈ，ｍ）、　５．
２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’５Ｈｚ）、　５．３０−５．７
３（２Ｈ，ｍ）、５．８０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５）１
ｚ）、６．９５　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１７）１ｚおよびＪ＝２０Ｈｚ）、　７．１１　（
ＬＨ，ｓ）。

７．９４．８．２９　（合計ＩＨ，各々ｓ）

【図面の簡単な説明】

第１図は、粉末Ｘ線回折パターンを示し、第２図は、赤
外吸収スペクトルを示す。平成元年４月４日１．事件の表示　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５昭和６３年特許願第２０２５２７号２、発明の名称７−［２−（２−アミノチアゾール　　　　　　　６′
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３７“−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶３、補正をする者事件との関係　特許出願人大阪市中央区道修町３丁目４番７号（平成元年２月１３旧住居表示変更）、代理人〒５３２大阪市淀用区加島２丁目１番６号藤沢薬品工業株式会社　大阪工場内平成元年３月９日（発送口：平成元年３月１４日）補正の対象図面、補正の内容十分に濃厚な黒色で鮮明に描いた第１図ならびに第２図
を別紙の通り提出します（内容に変更なし）。以上

Claims

【特許請求の範囲】１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の表に示される
回折角にピークを示すことを特徴とする７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の結晶： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む溶液
を室温ないし加温下で酸性となすことにより得ることが
できる７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の結晶。３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む溶液
が、該化合物のアルカリ金属塩の水溶液である特許請求
の範囲第２項記載の結晶。４）溶液の酸性化が、室温ないし４０℃の温度範囲で、
溶液のｐＨ値を１ないし４となすことにより行なわれる
特許請求の範囲第３項記載の結晶。５）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）をアルコー
ルに溶解させ、加温下でゆっくりと攪拌を続け、次いで
、これを室温にまで冷却した後放置することにより得る
ことができる７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の
結晶。６）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む溶液
を室温ないし加温下で酸性となすことにより結晶を得る
ことを特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）の結晶の製造法。７）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含む溶液
が、該化合物のアルカリ金属塩の水溶液である特許請求
の範囲第６項記載の製造法。８）溶液の酸性化が、室温ないし４０℃の温度範囲で、
溶液のｐＨ値を１ないし４となすことにより行なわれる
特許請求の範囲第７項記載の製造法。９）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）をアルコー
ルに溶解させ、加温下でゆっくりと攪拌を続け、次いで
、これを室温にまで冷却した後放置することにより結晶
を得ることを特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）の結晶の製造法。