KR970008126B1 - 결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산[신 이성체] - Google Patents

결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산[신 이성체] Download PDF

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Abstract

요약없음

Description

결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산[신 이성체]
제1도는 화합물(I)의 크리스탈 A의 분말 X-선 회절 패턴의 챠트를 나타낸다.
제2도는 화합물(I)의 크리스탈 A의 적외선 흡수 스펙트럼의 챠트를 나타낸다.
본 발명은 하기 구조식(I)의 신규한 결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산[신(syn) 이성체][이하, 본 명세서에서는 "화합물(I)"로서 언급한다]에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
매우 유용한 항균제인 화합물(I)은 공지된 화합물이며, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,559,334호에 실시예 14 및 16의 목적 화합물로서 기술되어 있다.
본 발명자의 실험적인 추가 관찰에 따라, 언급한 미합중국 특허에 언급된 실시예 14 및 16에 따라 제조된 각각의 화합물(I)은 결정성 생성물이 아닌 결정성-유사 무정형 생성물임이 밝혀졌다. 그러나, 무정형 생성물은 용적이 크고, 순수하지 않으며, 불안정하고 여과속도가 불충분한 단점을 가지므로, 이는 약제학적 제품용으로 부적당하거나 약제학적 제조에는 이를 대규모로 제조하거나 저장시 취급하기가 용이하지 않다.
집중적인 연구후에, 본 발명의 발명자는 화합물(I)을 특정의 결정형 즉 크리스탈 A로서 수득하는데 성공했으며 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명은 하기와 같이 상세히 설명된다.
화합물(I)의 크리스탈 A의 물리화학적 성질
본 발명에 의해 제공되는 화합물(I)의 크리스탈 A의 물리화학적 성질은 다음과 같이 설명된다.
(1) 결정형
프리즘
(2) 분말 X-선 회절 패턴
화합물(I)의 크리스탈 A는하기표에 나타낸 바와 같이 회절각[2θ(°)]에서 이의 독특한 피크를 나타낸다.
Figure kpo00002
제1도에서, 이후에 기술한 실시예 4에서 수득한 화합물(I)의 크리스탈 A의 분말 X-선 회절 패턴의 챠트를 나타낸다.
그러나, 이러한 회절 패턴은 단지 참조용이며 실제적으로 동일한 회절 패턴을 나타내는 특정의 화합물(I)의 결정은 화합물(I)의 크리스탈 A로서 확인된다.
3) 적외선 흡수 스펙트럼
제2도에서, 이후에 기술할 실시예 4에서 수득한 화합물(I)의 크리스탈 A의 적외선 흡수 스펙트럼의 챠트를 나타낸다.
그러나, 이러한 스펙트럼은 오직 참조용이며, 실제적으로 동일한 스펙트럼을 나타내는 특정의 화합물(I)의 결정은 화합물(I)의 크리스탈 A로서 확인된다.
화합물(I)의 크리스탈 A의 제조방법
하기에서, 본 발명의 화합물(I)의 크리스탈 A의 제조방법을 자세히 설명한다.
화합물(I)의 크리스탈 A는 화합물(I)을 함유하는 용액을 실온에서 또는 가온하에서 산화시키고, 용액으로부터 결정을 분리함으로써 수득할 수 있다.
"화합물(I)을 함유하는 용액"의 적절한 예는 예를 들면 화합물(I)의 알칼리 금속염의 수용액을 포함할 수 있다.
화합물(I)을 함유하는 용액을 경우에 따라, 언급한 용액을 활성탄, 비이온성 흡착 수지, 알루미나, 산성 산화 알루미늄상에서 컬럼 크로마토그라피한 후 산성화시킨다. 이러한 산성화 방법은 염산 등이 산을 바람직하게 실온 내지 40℃, 더욱 바람직하게 15 내지 40℃의 온도 범위에서 첨가시킴으로써 수행할 수 있다. 첨가될 산의 양은 바람직하게는 용액의 pH값을 1 내지 4로 만드는 양이다.
화합물(I)의 크리스탈 A는 또한 알코올(바람직하게 메탄올)중에 화합물(I)을 용해시키고, 바람직하게는 언급한 용액과 거의 동일한 온도에서 가온시킨 물을 첨가한 후에 이 용액을 가온(바람직하게 40℃ 이하)하에서 서서히 계속 교반시킨 다음, 이 용액을 냉각시키고 방치해둔다.
크리스탈 A를 결정화시키는 동안은, 약간의 과포화상태를 유지시키는 것이 바람직하다.
상기 방법에 따라서 수득한 화합물(I)의 크리스탈 A를 여과하여 수거하여 통상적인 방법으로 건조시킬 수 있다.
상기에서 수득한 화합물(I)의 크리스탈 A의 물 함량은 약 0.8%[칼 피셔(karl Fisher)방법에 의해 측정]이다.
화합물(I)의 크리스탈 A의 장점
화합물(I)의 크리스탈 A는 용적이 크지 않고 매우 순수하며 열, 광선 등에 대하여 매우 안정하다. 그러므로, 화합물(I)의 크리스탈 A는 약제학적 제품용으로 적합하며 약제학적 제제시 및 저장시 취급하기가 용이하다.
더우기, 화합물(I)의 크리스탈 A는 여과 속도가 충분하고, 제조할때의 작동 효율이 매우 높다. 그러므로 화합물(I)의 크리스탈 A는 실험적 규모등의 대규모에서 조차 제조하기가 매우 적당하다.
더우기, 여과하기가 용이하므로, 불순물은 정체 단계에서 혼합되기가 어렵다. 그러므로, 질이 높은 화합물(I)을 제조할 수 있다.
상기에서 설명한 대로, 화합물(I)의 크리스탈 A는 매우 우수한 장점을 소유하며 화합물(I)의 무정형 생성물보다 훨씬 우수하다.
언급한 화합물(I)의 크리스탈 A의 장점을 나타내기 위하여, 화합물(I)의 크리스탈 A 및 상기한 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4559334호]에 주어진 화합물(I)간의 안정성에 대한 비교 시험 결과를 하기에 나타낸다.
시험 샘플
샘플 1-상기한 미합중국 특허의 실시예 14에서 수득한 화합물(I)
샘플 2-상기한 미합중국 특허의 실시예 16에서 수득한 화합물(I)
샘플 3-본 발명의 화합물(I)의 크리스탈 A
시험방법
시험 샘플 각각의 안정성은 폐쇄된 용기내에서 50℃의 조건하에 조사한다.
샘플 각각의 용액의 색은 분광광도계로 510nm에서 투과율(1% NaHCO3수용액중의 1% 용액을 사용한다)을 측정함으로써 결정한다.
샘플 각각의 효능은 액체 크로마토그라피로 결정하고 초기 값에 대한 잔사율을 계산한다.
시험결과
Figure kpo00003
Figure kpo00004
시험결과에서 나타낸 바대로, 샘플 1 및 2의 외관에서 약간의 변화가 있지만 샘플 A의 외관에서는 어떠한 변화도 없다.
더우기, 샘플 1 및 2의 경우에 투과율(T%)이 매우 저하되지만 샘플 A의 경우에는 어떠한 저하도 거의 없다.
이러한 결과는 샘플 1 및 2가 샘플 A보다 탈색하기가 더욱 용이함을 나타낸다.
더우기, 시험 결과에서 나타낸 바대로, 샘플 1 및 2의 효능은 명백히 감소되지만 샘플 A의 효능은 거의 무변이다.
상기에서 서술한 대로, 오직 7일후에도 화합물(I)의 크리스탈 A 및 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4559334호]에 의해 주어진 화합물(I) 사이의 안정성에 대해 큰 차이가 나타난다.
즉, 이는 화합물(I)의 크리스탈 A가 언급한 미합중국 특허에 의해 주어진 화합물(I)보다 매우 우수함을 나타낸다.
이후에, 본 발명에서 사용되는 화합물(I)을 제조하는 방법을 상세히 설명한다.
화합물(I)의 제조방법
화합물(I) 또는 이의 염을 상기한 바대로 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4559334호]에서 기술한 방법에 의해 제조할 수 있지만, 고수율로 화합물(I)을 수득하기 위하여 하기의 반응도식에서 나타낸 바대로 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R은 보호된 카복시 그룹이다.
상기한 R에서 적합한 "보호된 카복시 그룹"은 통상적으로 세팔로스포린 화합물에서 사용되는 것(예를들면, 에스테르화 카복시등)을 포함한다.
상기한, "에스테르화 카복시"의 적절한 예는 아르(저급) 알콕시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐 등)등을 포함한다.
적절한 화합물(I)의 염은 통상적인 비독성염이고 염기를 가진 염 또는 산 첨가염[예 : 무기 염기를 가진 염{예를들면, 알칼리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염등), 알칼리 토금속염[예 : 칼슘염, 마그네슘염 등], 암모늄염}; 유기 염기를 가진 염{예를들면, 유기 아민염(예 : 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-벤질에틸렌-디아민염 등)등}; 무기산 첨가염(예 : 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등); 유기산 첨가염{예를 들면, 유기 카복실산 또는 설폰산 첨가염(예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔-설포네이트 등)}; 유기 포스폰산 첨가염{예. 3-(N-포르밀-N-히드록시아미노)프로필포스포네이트, 2-히드록시-8-(N-히드록시아미노)프로필포스페이트 등} 등; 염기성 또는 산성 아미노산을 가진 염(예 : 아르기닌, 아스파트산, 글루탐산 등) 등]을 포함한다.
상기한 화합물(I)의 제조방법을 하기에서 상세히 설명한다.
단계 A
화합물(IV) 또는 이의 염은 화합물(II)또는 이의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(II)의 아미노 그룹에서의 적절한 반응성 유도체는 통상적인 것, 예를들면 실릴 화합물과 화합물(II)의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체[예 : 트리메틸실릴아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등]를 포함하며, 화합물(III)의 카복시 그룹에서의 적절한 반응성 유도체는 디케텐 및 할로겐의 반응에 의해 제조할 수 있는 산 할라이드(예 : 산 클로라이드, 산 브로마이드 등)를 포함한다.
화합물(II)의 적절한 염은 화합물(I)을 위해 예시된 바와 같은 산 첨가염을 포함하고, 화합물(III)의 적절한 염은 화합물(I)을 위해 예시된 바와 같은 염기를 가진 동일한 염을 포함한다.
본 반응은 반응에 역방향으로 영향을 끼치지 않는 통상적인 용매(예 : 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 사염화탄소, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 헥사메틸포스포르아미드 등 또는 이의 혼합물)중에서 대개 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 대개 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
단계 B
화합물(V)는 니트로소화제와 화합물(IV) 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적절한 니트로소화제는 아질산 및 이의 통상적인 유도체[예 : 니트로실 할라이드(예 : 니트로실 클로라이드, 니트로실 브로마이드 등), 알칼리 금속 니트라이트(예 : 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트 등), 알킬 니트라이트(예 : 부틸 니트라이트, 펜틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 등)등]를 포함한다.
아질산염, 예를 들면 이의 알칼리 금속염을 니트로소화제로서 사용할 경우에, 본 반응은 무기 또는 유기산(예 : 염산, 황산, 포름산, 아세트산 등)등의 산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응은 대개 본 반응에 역방향으로 영향을 끼치지 않는 통상적인 용매(예 : 물, 아세트산, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 이의 혼합물)중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 본 발명을 냉각 내지 주위온도의 범위내에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(V)를 분리 또는 정제단계없이 다음 단계인 단계 C에서의 초기 화합물로서 사용할 수 있다.
단계 C
화합물(VI) 또는 이의 염은 화합물(V)를 티오우레아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 대개 본 반응을 역방향으로 영향 끼치지 않는 통상적인 용매(예 : 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 물, 아세트산, 포름산 등 또는 이의 혼합물)중에서 수행한다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 대개 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
단계 D
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(VI) 또는 이의 염에 카복시-보호 그룹의 제거반응을 가함으로써 제조할 수 있다.
적절한 화합물(VI)의 염은 화합물(I)을 위해 예시한 것과 동일한 산 첨가염을 포함한다.
본 제거 반응을 위해 적합한 반응은 가수분해, 환원반응 등의 통상적인 것을 포함한다.
i) 가수분해에 대하여 :
가수분해는 산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
적절한 산은 무기산(예 : 염산, 브롬산, 황산 등), 유기산(예 : 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등), 산성이온-교환 수지 등이다. 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 본 반응에서 사용하는 경우에, 본 반응은 양이온 트래핑제(예 : 아니졸 등)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
더우기, 상기한 산 대신에, 루이스산(예 : 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 알루미늄 트리클로라이드, 안티모니 펜타클로라이드, 염화제2철, 염화제2주석, 4염화티타늄, 염화아연 등)을 본 반응에서 또한 사용할 수 있으며, 루이스산을 사용하는 경우에, 본 반응은 양이온 트래핑제(예 : 아니졸)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
가수분해는 대개 반응에 역방향으로 영향을 끼치지 않는 통상적인 용매(예 : 염화메틸렌, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산 또는 이의 혼합물)중에서 수행하며, 더우기 상기한 산은 또한 이들이 액체일때 용매로서 사용할 수 있다.
본 가수분해의 반응 온도는 중요하지 않으며, 본 반응은 대개 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
(ii) 환원반응에 대하여 :
환원반응은 화학적 환원 및 촉매 환원을 포함하는 통상적인 방법으로 수행한다.
화학적 환원에서 사용되는 적절한 환원제는 금속(예 : 주석, 아연, 철 등)의 혼합물 또는 금속성 화합물(예 : 염화크롬, 크로뮴 아세테이트 등) 및 유기 또는 무기산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬산등)이다.
촉매 환원에서 사용되는 적절한 촉매는 플라튬 촉매(예 : 플라티늄 판, 스폰지 플라티늄, 플라티늄 블랙, 콜로이드성 플라티늄, 산화 플라티늄, 플라티늄 선 등), 팔라듐 촉매(예 : 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등), 니켈 촉매(예 : 환원된 니켈, 산화니켈, 라네이 니켈 등), 코발트 촉매(예 : 환원된 코발트, 라네이 코발트 등), 철 촉매(예 : 환원된 철, 라네이 철 등), 구리촉매(예 : 환원된 구리, 라네이 구리, 울만 구리등)등의 통상적인 것이다.
환원반응은 대개 반응을 역방향으로 영향을 끼치지 않는 통상적인 용매(예 : 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행한다.
부가적으로, 화학적 환원반응에서 사용되는 상기한 산이 액체인 경우엔, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 더우기, 촉매 환원반응에서 사용되는 적절한 용매는 상기한 용매 및 다른 통상적인 용매(예 : 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물)일 수 있다.
본 환원반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 본 반응은 대개 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
단계 E
화합물(VII) 또는 이의 염을 화합물(V)에 카복시-보호 그룹의 제거반응을 가함으로써 제조할 수 있다.
화합물(VII)의 적절한 염은 화합물(I)에 대해 예시한 것과 동일한 염기를 가진 염을 포함한다.
본 단계에서 카복시-보호 그룹의 제거반응은 단계 D에서 설명한 겻과 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
단계 F
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(VII) 또는 이의 염을 티오우레아와 반응시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 단계 C에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기한 방법에 의해 수득한 화합물(I)의 유리형인 경우에, 이를 통상적인 방법에 따라 이의 염 형태, 특별히 이의 산 첨가염으로 전환시킬 수 있으며, 수득한 화합물(I)의 염 형태인 경우에는, 통상적인 방법(이후에 기술한 참조실시예 1 내지 4를 인용)에 따라서 이의 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
더우기, 상기한 방법에 따라서 수득한 화합물(I)을 이전에 기술한 상기한 결정을 제조하는 방법을 화합물(I)의 분리단계동안 적용함으로써 본 발명의 크리스탈 A로 전환시킬 수 있다.
고수율로 화합물(I)을 수득하는 상기에 설명한 방법 및 본 방법은 매우 안정하게 수행할 수 있다. 상기한 방법은 또한 대규모로 화합물(I)을 제조하기에 적당하다.
하기에, 본 발명을 제조실시예 및 실시예에 따라서 상세히 설명한다.
제조실시예1
벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트 히드로클로라이드(26.6kg)을 N,N-디에틸아세트아미드(78ι)중에 용해시키고난 다음, 이 용액을 -10℃로 냉각시킨다.
-25℃ 이하에서 염화메틸렌(130ι)중의 디케텐(7.6kg) 용액으로 염소(6.5kg)를 기포화시킴으로써 제조한 염화메틸렌중의 4-클로로아세토아세틸클로라이드 용액을 -10 내지 0℃이상에서 교반하면서 수득한 용액에 적가한다. 첨가후에, 교반을 동일한 온도에서 30분동안 계속한다.
반응후에, 반응 혼합물을 5℃에서 염화메틸렌(130ι)으로 교반하면서 희석시킨 다음, 6% 중탄산나트륨 수용액(260ι)을 교반하면서 이에 첨가하고, 유기층을 분리시킨다. 유기층을 5℃에서 물(156ι)로 세척시킨다. 유기층을 진공하에서 부피 182ι로 농축시킨 다음, 아세톤(130ι)을 이에 첨가하고 본 용액을 진공하에서 부피 182ι로 재농축시킨다. 농축용액에, 아세톤(78ι)을 첨가한 다음, 메탄올(130ι)을 20℃에서 적가한다. 10분동안 교반한 후, 물(260ι)을 이에 첨가하고 이 용액을 5℃로 교반하면서 냉각시킨 다음, 밤새 방치시킨다.
수득한 결정물을 여과로 수거하고, 30% 수성 메탄올(130ι)로 세척하고난 다음 건조시켜 벤즈히드릴 7-(4-클로로아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(31.3kg)를 수득한다.
mp : 171℃
IR(뉴졸) : 3260,1775,1713,1661,1224,698cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.18(1H,d,J=8Hz), 7.6-7.1(10H,m), 6.98(1H,s), 6.76(1H,dd,J=18Hz 및 11Hz), 5.80(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 5.63(1H,d,J=18Hz), 5.30(1H,d,J=11Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 4.59(2H,s), 3.93 및 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 3.61(2H,s)
제조실시예2
벤즈히드릴 7-(4-클로로아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(30.8kg)를 염화메틸렌(290ι)중에 현탁시키고, 이 현탁액을 -5℃로 냉각시킨다. 냉각후에, 테트라히드로푸란 용액(267ml)중의 10.6N 염화수소를 이에 적가하고난 다음, 이소아밀 니트라이트(7.1kg)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 60분동안 교반시킨다.
염화메틸렌중의 벤즈히드릴 7-(4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트인 수득한 용액을 N,N-디메틸아세트아미드(78ι)중의 티오우레아(6.5kg)용액에 진공하에서 반응용액을 농축시키면서 1시간동안 첨가한다. 염화메틸렌을 제거한 후, 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반시킨다. 반응이 끝난후에, 아세톤(145ι) 및 5% 중탄산나트륨을 수용액(73ι)을 20℃에서 이에 첨가하고, 수득한 용액을 용액의 온도를 20℃로 유지시키면서 20분동안 물(290ι)에 적가한다. 이런 첨가후에, 수득한 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 pH6까지 조절하고, 교반하면서 5℃로 냉각시킨 다음, 밤새 방치시킨다.
수득한 침전물을 여과로 수거하고, 40% 수성 아세톤(145ι)으로 세척하여 건조시켜서 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아마도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(36.9kg)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3320,1782,1720,1670,1618,1528,1220,698cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 11.31(1H,s), 9,58(1H,d,J=8Hz), 7.6-7.2(10H,m), 7.14(2H,넓은 s), 6.98(1H,s), 6.79(1H,dd,J=18Hz 및 J=11Hz), 6.72(1H,s), 5.92(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 5.67(1H,d,J=18Hz), 5.31(1H,d,J=11Hz), 5.29(1H,d,J=5Hz), 3.93 및 3.60(2H,ABq,J=18Hz).
제조실시예3
벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트 히드로클로라이드(68.9g) 및 비스(트리메틸실릴)우레아(103g)를 테트라히드로프란(700ml)중에 용해시키고, 이 용액을 -25℃로 냉각시킨다. 이 용액에 염화메틸렌(50ml)중의 디케텐(17.9g) 용액을 사염화탄소(100ml)중의 염소(14.9g)용액과 -40 내지 -30℃에서 반응시켜 수득한 4-클로로아세토아세틸클로라이드를 -25℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(900ml) 및 물(900ml)의 혼합물에 따라 붓는다. 유기층을 분리시키고 염화나트륨 수용액(700ml)으로 세척시킨다. 용매를 제거하고, 이 수득한 결정물에 이소프로필 에테르(700ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음-냉각하에서 1시간동안 교반시킨다. 결정물을 여과로 수거하고, 건조시켜 벤즈히드릴 7-(4-클로로아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(72.5g)를 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 3.60(2H,s), 4.17(2H,s), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.27(1H,d,J=11Hz), 5.42(1H,d,J=17Hz), 5.81(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.95(1H,s), 7.00(1H,dd,J=11Hz 및 17Hz), 7.10-7.53(10H,m).
제조실시예4
염화메틸렌(45ml) 및 아세트산(16.5ml)중의 벤즈히드릴 7-(4-클로로아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(5.0g) 용액에 물(2.5ml)중의 아질산나트륨(1.35g) 용액을 -20℃에서 적가하고 난 다음, 이 혼합물을 8분동안 교반시킨다. 에틸아세토아세테이트(1.27g)를 이에 첨가하고, 이 혼합물을 5분동안 교반시킨 다음, 반응 용액을 물로 3회 세척시킨다. 유기 용매를 제거하여, 잔사를 수득하고 디이소프로필 에테르로 저작시킨다. 수득한 고체물을 여과로 수거하고, 건조시켜 벤즈히드릴 7-(4-클로로-2-히드록시아미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(4.36g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 3260,1765,1705,1650,1540cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.60(2H,넓은 s), 4.74(2H,s), 5.09(1H,d,J=5Hz), 5.33(1H,d,J=11Hz), 5.49(1H,d,J=17Hz), 5.80(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.99(1H,s), 7.10(1H,dd,J=11Hz 및 17Hz), 7.18-7.57(10H,m), 9,38(1H,d,J=8Hz).
제조실시예5
벤즈히드릴 7-(4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(25.0g)를 염화메틸렌(150ml) 및 아니솔(15ml)의 혼합물에 용해시킨다. 수득한 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(500ml)을 교반시키면서 5℃에서 적가하고난 다음, 혼합물을 30분동안 교반시킨다.
반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 수득한 잔사를 디이소프로필 에테르(250ml)로 저작시켜 고체 생성물(16.5g)을 수득한다. 본 생성물을 이소프로필 알코올(80ml)중에 용해시켜 활성탄(1.6g)으로 처리시킨 다음, 요액을 5℃에서 3시간 동안 방치시킨다. 수득한 침전물을 여과로 수거하여, 무색 결정물(7.8g)을 수득한다(이 결정물은 이소프로필 알코올 1분자를 함유한다.)
수득한 결정물(6.0g)을 에탄올(25ml) 및 물(50ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 7-(4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(3.4g)을 수득한다.
mp : 134-138℃(분해)
IR(뉴졸) : 3350,3450,3250,1770,1700,1665,1540cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.83 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 5.80(2H,s), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,d,J=11Hz), 5.57(1H,d,J=17Hz), 5.78(1H,dd,J=8Hz 및 J=5Hz), 6.88(1H,dd,J=17Hz 및 J=11Hz), 9.28(1H,d,J=8Hz), 13.08(1H,s).
화합물(I)의 크리스탈 A의 제조
실시예1
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(무정형 생성물)(29.55g)을 물(300ml)에 첨가하고 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 6.0까지 조절한다. 수득한 용액을 활성탄위에서 관크로마토그라피하고, 20% 수성 아세톤으로 용리한다. 분획을 합하고 부피 500ml로 농축시킨다. 수득한 용액을 4N 염산으로 35℃에서 pH 1.8로 조절한다. 수득한 침전물을 여과로 수거하고 물로 세척하여 건조시켜 결정물(크리스탈 A)로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(19.29g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1760,1670,1620cm-1
실시예2
메탄올(10ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(무정형 생성물)(0.5g) 용액에 온수(35℃ : 1.5ml)를 35℃에서 적가하고, 수득한 용액을 3분동안 서서히 교반시킨 다음 실온에 방치시킨다. 수득한 결정을 수거하고, 물로 세척하고 난 다음 건조시켜 결정물(크리스탈 A)(0.4g)로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)을 수득한다.
하기에, 본 크리스탈 A의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
측정 조건은 다음과 같다.
목표물 : Cu필터 : Ni
전압 : 30kV전류 : 10mA
검출기 : 섬광계수기
Figure kpo00008
실시예3
벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(35kg)를 아니솔(239ι)중에 현탁시키고 이 현탁액을 -10℃로 냉각시킨다. 98% 포름산(3.3kg) 및 47% 보론 트리플루오라이드 에테레이트(54kg)를 이에 동일한 온도에서 첨가하고 난 다음, 혼합물을 40분동안 -1 내지 1℃에서 교반시킨다.
반응 용액에 -10℃(199ι)로 냉각된 아세톤을 첨가한다. 이 용액 및 12% 수산화 나트륨 수용액 둘다를 -10℃로 냉각된 물(265ι) 및 아세톤(212ι)의 혼합물에 동시에 교반시키면서 적가시킴으로써, 중화반응을 pH 4 내지 6의 범위로 -10 내지 0℃에서 수행한다.
중화반응후에, 혼합물을 방치시킨 다음 수성층을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(106ι)로 세척시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(106ι)로 재세척시킨 후에, 이를 진공하에서 부피 557ι로 농축시킨다. 농축용액을 17.5% 염산으로 20℃에서 pH3.7로 조절하여 결정을 침전시킨다. 이러한 혼합물을 교반시키면서 5℃로 냉각시킨 다음 밤새 교반시킨다. 수득한 결정물을 여과로 수거하고, 물(133ℓ)로 세척시켜 건조시켜서 조생성물인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(크리스탈 A)(17.3kg)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 3295,1767,1683,1620,1518,1013cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 11.27(1H,넓은 s), 9,53(1H,d,J=8Hz), 7.11(2H, 넓은 s), 6.96(1H,dd,J=18Hz 및 11Hz), 6.70(1H,s), 5.80(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 5.60(1H,d,J=18Hz), 5.31(1H,d,J=11Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 3.87 및 3.53(2H, ABq,J=18Hz).
실시예4
상기한 실시예 3에서 수득한 물(255ι)중의 조결정물인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(크리스탈 A)의 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 중탄산나트륨(2.7kg)을 5℃에서 이에 첨가하고, 감압하에서 탈기체화하면서 용해시킨다. 수득한 용액을 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 HP-20"(51ι)(상품명 : 미쯔비시 케미칼 인더스트리조사 제조)상에서 컬럼 크로마토그라피한다. 그런 다음, 상기의 수득한 용리액을 τ-알루미나(25.5ι)상에서 컬럼 크로마토그라피하고 3% 아세트산 나트륨 수용액으로 용리시킨다. 수득한 용리액을 21 내지 25℃에서 17.5% 염산으로 조절하고 난 다음, 결정물을 용액의 pH를 3.5로 유지하면서 17.5% 염산의 첨가에 의해 용액으로부터 결정화시킨다. 결정물을 함유하는 수득한 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 밤새 건조시킨다. 결정물을 여과로 수거하고, 물(42.5ι)로 세척시켜 35℃에의 진공하에서 건조시켜서, 결정물(크리스탈 A)로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1765,1685,1620cm-1
하기에, 이 크리스탈 A의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 측정 조건은 실시예 2에서 사용된 것과 동일하다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
실시예5
7-(4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(373.8mg)을 티오우레아(76mg), 아세트산 나트륨(82mg) 및 물(5ml)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물의 pH값을 1.4% 수산화암모늄 수용액을 첨가시킴으로써 반응중에 5.5 내지 5.7로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 티오우레아(38mg)를 이에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 추가로 교반시킨다.
황색 반응 혼합물은 산성 산화알루미늄(5.0g)으로 충진된 컬럼을 통해 이를 통과시킴으로써 여과한다.[용리는 1% 아세트산 나트륨 완충용액(pH 6.0)을 사용함으로써 수행한다]. 용리액은 10% 염산으로 pH 3.3까지 조절하고 난 다음, 실온에서 1시간동안 서서히 교반시킨다. 수득한 결정물을 여과로 수거하고, 소량의 냉수로 세척시켜 진공하에 오산화인상에서 건조시켜 결정물(크리스탈 A)로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(239mg)을 수득한다.
mp : 182-187℃(분해)
IR(뉴졸):3350,3300,1770,1690,1630,1600,1560,1520cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):3.57 및 3.83(2H,ABqJ=18Hz), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.33(1H,d,J=11Hz), 5.60(1H,d,J=17Hz),5.80(1H,dd,J=8Hz and J=5Hz),6.70(1H,s),7.03(1H,dd,J=1Hz and J=17Hz),7.08(2H,넓은 s),9.43(1H,d,J=8Hz).
하기 참조실시예 1 내지 4에, 화합물(I)의 각종 염을 나타낸다.
참조 실시예 1
물(26ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(4.26g) 현탁액의 실온에서 농축된 염산(4.26ml)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 얼음-냉각하에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 디칸테이션에 의해 제거하고, 수득한 오일성 침전물을 디에틸에테르, 아세톤 및 n-헥산으로 저작한다. 수득한 분말은 여과로 수거하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 히드로클로라이드(신 이성체)(4.30g)를 수득한다.
IR(뉴졸): 3200,1760-1780,1720,1660-1680,1625cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):3.70(2H,ABq,J=18및26Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.30(1H,d,J=11Hz),5.75(1H,dd,J=8및 5Hz),5.59(1H,d,J=17Hz),6.85(1H,s), 6.70-7.17(2H,m),9.67(1H,d,J=8Hz), 12.3(1H,넓은 s).
참조 실시예 2
에틸 아세테이트(2ml) 및 에탄올(2ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(0.4g) 현탁액에 얼음-냉각하에서 황산을 10%(0.54ml)함유하는 에틸 아세테이트 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 얼음-냉각하에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르(40ml)를 첨가하고 혼합물을 얼음-냉각하에서 1시간동안 추가로 교반시킨다. 수득한 침전물을 여과로 수거하고 디에틸에테르로 세척하여 진공하에서 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시아미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(0.48g)의 황산염을 수득한다.
IR(뉴졸): 1765,1750,1720,1660,1640cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):3.73(2H,ABq,J=18Hz 및 26Hz), 5.21(1H,d,J=5Hz), 5.0-5,90(3H,m),6.89(1H,s),6.70-7.17(2H,m), 9.69(1H,d,J=8Hz).
참조 실시예 3
메탄올(2ml)중의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(0.5g) 현탁액의 메탄올(0.5ml)중의 메탄설폰산(0.158g) 용액을 0내지 5℃에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에탄올에 적가하고, 수득한 침전물을 여과로 수거하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(0.5g)의 메탄설폰산염을 수득한다.
IR(뉴졸):1760-1780, 1630-1670,1590,1520cm-1
NMR(DMSO-d6δ):2.40(3H,s),3.72(2H,ABq,J=18Hz및26Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.30(1H,d,J=11Hz),5.59(1H,d,J=17Hz),5.60-5.90(1H,m),6.86(1H,s),6.67-7.17(2H,m),9.67(1H,d,J=8Hz),12.2(1H, 넓은 s).
참조실시예 4
3-(N-포르밀-N-히드록시아미노)프로필포스폰산(0.43g)의 수용액(40ml)에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(1.0g)을 맹렬히 교반시키면서 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 흡수성 교체를 수득한다. 이러한 고체를 메탄올(10ml)중에 용해시킨 다음,수득한 용액을 디에틸에테르(500ml)에 냉각하에서 적가한다. 수득한 침전물을 여과로 수거하여 분말로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)(0.50g)의 3-(N-포르밀-N-히드록시아미노)프로필포스폰산염을 수득한다.
NMR(D2O,δ):1.39-2.20(4H,m),3.47-3.87(4H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.30-5.73(2H,m),5.80(1H,d,J=5Hz),6.95(1H,dd,J=17Hz및J=20Hz),7.11(1H,s),7.94,8.29(총 1H, 각각 s).

Claims (5)

  1. 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 표에 나타낸 회절각에서 피크를 나타내는 결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체).
    Figure kpo00011
  2. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)을 함유하는 용액을 실온 가온하에서 산성화시킴을 특징으로 하는, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카보실산(신 이성체)의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)을 함유하는 용액이 상기한 화합물의 알칼리 금속염 수용액인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용액의 산성화를 실온 내지40℃의 온도에서 1 내지 4의 pH에서 수행하는 방법.
  5. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)을 알코올에 용해시키고, 이어서 용액을 가온하에서 천천히 교반한 다음, 용액을 실온으로 냉각시켜 용액을 정치시킴을 특징으로 하는, 결정성 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)의 제조방법.
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