CN103012433B - 头孢地尼晶型b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以头孢地尼合成中间体头孢地尼结晶酸盐制备头孢地尼晶型B的方法。以酸式盐制备头孢地尼水合物的一个优点在于纯度较高，该方法路线中经过三次特异性析晶，所得的头孢地尼晶型B具有极高的纯度，一般可以获得纯度99.6％以上的样品。
Description
技术领域
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的水合物形式的制备方法。
背景技术
头孢地尼(cefdinir)是优秀的第三代口服头孢菌素品种之一，于1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市。其化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，结构式如下：
头孢地尼对内酰胺酶高度稳定，抗菌谱广、抗菌活性高、毒性低、副作用小。头孢地尼对甲氧西林敏感的金葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌等G菌具有很强的抗菌活性，高于头孢克肟、头孢克罗和头孢氨苄。对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和粪链球菌也有中等活性。对大肠杆菌、肺炎杆菌等G一菌有较强的活性，高于头孢克罗和头孢氨苄，与头孢克肟相当，对耐头孢克罗和头孢氨苄的肺炎克雷伯氏菌、耐甲氧西林的大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血菌和黏膜炎布兰汉氏球菌也敏感。头孢地尼在临床上可用于治疗皮肤感染、手术后感染、呼吸道感染、尿道感染、妇科感染、口腔感染、眼科及耳鼻喉科感染等。
头孢地尼的原研晶型为晶型A，由日本藤泽制药公司开发，其晶体结构中不含结晶水，原料药水分含量通常在2％以内。头孢地尼可以以晶型B入药，头孢地尼晶型B晶体结构中含结晶水，原料药水分含量通常在4％-8％之间。头孢地尼晶型B在稳定性以及溶解速率方面优于晶型A，参看专利文献US20050137182。药物稳定性和溶解速率直接影响药效。
头孢地尼晶型B现有制备方法主要有：
方法1.头孢地尼湿品溶于水后加入不超过10％的一种或多种有机溶剂，在0-6℃调节pH值至1.5-3得头孢地尼水合物。如美国专利US20030204082A1所描述的头孢地尼水合物制备方法。
方法2.使头孢地尼与二环己胺成二环己胺盐，二环己胺盐用酸调节pH值得头孢地尼水合物。如：美国专利US6350869，中国专利CN1251590A所描述的头孢地尼水合物制备方法。
以上制备头孢地尼晶型B的方法均以头孢地尼作为原料，收率较低。其中方法1的收率极低，只有不到1％；方法2制备头孢地尼晶型B的收率也只有67％-76％。因此急需一种收率高、纯度高的制备头孢地尼晶型B的方法。
发明内容
本发明提供了一种以头孢地尼合成中间体头孢地尼结晶酸盐制备头孢地尼晶型B的方法。
以酸式盐制备头孢地尼晶型B的一个优点在于纯度较高，该方法路线中经过三次特异性析晶，所得的头孢地尼晶型B具有极高的纯度，可以获得纯度99.6％以上的样品。
具体的，本发明的方法包括以下步骤：
A、将7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯加入到N，N-二甲基乙酰胺中，加入三乙胺、甲醇，反应混合物0-20℃搅拌反应4-20小时，以完成反应。在0-10℃加入甲磺酸、甲苯，获得沉淀物。将获得的沉淀物过滤、并用甲苯和环己烷洗涤，干燥后得三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物。
B、将步骤A所制备的三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物加入到乙腈中，滴加磷酸，20-50℃搅拌反应4-10小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)。
C、头孢地尼晶型B的制备：
a法、将头孢地尼磷酸盐分散于水中，加入三氟乙酸，充分反应后降温至0-10℃冷冻，搅拌结晶，过滤得头孢地尼三氟乙酸盐；将头孢地尼三氟乙酸盐用适量水洗后分散于水中，用碱调节pH值，降温至0-10℃，搅拌结晶，过滤，干燥得头孢地尼晶型B。
或b法、将头孢地尼磷酸盐分散在水，并冷却至0-20℃，用碱调节pH后，将所得的悬浊液冷却至0-5℃，并搅拌1-2小时以完成结晶。过滤、干燥后得头孢地尼晶型B。上述步骤中，DMAC是指N，N-二甲基乙酰胺。
上述步骤A中所述的反应温度为0-20℃，优选为5-10℃。
上述步骤B中所述的磷酸浓度为50-100％，优选为80-90％；反应温度为20-50℃，优选为35-45℃。
上述步骤C(a法)中所述的水的加入量为磷酸盐质量的10-100倍，优选为20-50倍；所述三氟乙酸的加入量为磷酸盐质量的1-10倍，优选为2-5倍；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，优选为氨水；所述pH值为2.5-5.0，优选为3.5-4.0。
上述步骤C(b法)中所述的水的加入量为10-50倍，优选为15-25倍；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，优选为氨水；所述的pH中为2.0-4.0，优选为3.0-3.2。
本发明提供的头孢地尼水合物的制备方法具有如下优点：
1.以合成中间体头孢地尼结晶酸盐制备头孢地尼水合物，缩减合成步骤，提高收率。
2.经过多步特异性析晶，能获得纯度极高的头孢地尼水合物。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的化学原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：制备三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物
将7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)20g与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯60g加入到N，N-二甲基乙酰胺150mL中，加入三乙胺26mL，加入甲醇24mL，反应混合物于5-10℃搅拌反应6小时，以完成反应。在低于10℃加入18mL甲磺酸，随后加入甲苯200mL，反应混合物温度升至35-40℃，加入甲苯200mL。由此获得的沉淀物过滤并用甲苯，环己烷洗涤，干燥后得三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物79g(收率：98％)，为白色结晶。
实施例2：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加30％磷酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐7.9g，为白色结晶，收率较低，只有28.8％，低于30％，不利于生产应用。
实施例3：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加50％磷酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐15.6g(收率：57.4％)，为白色结晶。
实施例4：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加70％磷酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐19.8g(收率：72.9％)，为白色结晶。
实施例5：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加80％磷酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐26g(收率：95.7％)，为白色结晶。
实施例6：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐(头孢地尼磷酸盐)
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加90％磷酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐26.7g(收率：98.3％)，为白色结晶。
实施例7：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到400mL水中，加入三氟乙酸20mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由此所得的沉淀物过滤并用冷冻水洗涤。
将沉淀物加入至200mL水中，用5％氨水调节pH值至3.5-3.6，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)6.5g(收率38.8％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.7％。
实施例8：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到800mL水中，加入三氟乙酸60mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由此所得的沉淀物过滤并用冷冻水洗涤。
将沉淀物加入至200mL水中，用5％氨水调节pH值至3.5-3.6，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)13.8g(收率82％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.8％。
实施例9：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到1000mL水中，加入三氟乙酸80mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由此所得的沉淀物过滤并用冷冻水洗涤。
将沉淀物加入至200mL水中，用5％氨水调节pH值至3.5-3.6，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)14.6g(收率87％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.8％。
实施例10：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到2000mL水中，加入三氟乙酸100mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由此所得的沉淀物过滤并用冷冻水洗涤。
将沉淀物加入至200mL水中，用5％氨水调节pH值至3.5-3.6，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)5.3g(收率31.6％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为98.7％。
实施例11：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到4000mL水中，加入三氟乙酸150mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由于水量过高，反应得到不到晶体。
实施例12：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到200mL水中，冷却至15℃后用氨水调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)13.3g(收率79.4％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.6％。
实施例13：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到300mL水中，冷却至15℃后用氨水调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)12.7g(收率75.8％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.6％。
实施例14：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到400mL水中，冷却至15℃后用氨水调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)12.1g(收率72.2％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.7％。
实施例15：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到500mL水中，冷却至15℃后用氨水调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)11.4g(收率68％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.7％。
实施例16：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到800mL水中，冷却至15℃后用氢氧化钾调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)9.8g(收率58.5％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.7％。
实施例17：制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)
将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐20g，加入到1000mL水中，冷却至15℃后用氢氧化钠调节pH至3.0，然后降温至0-5℃，快速搅拌2小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型B(头孢地尼晶型B)7.5g(收率44.8％)，为脱白色固体。高效液相色谱法检测，纯度为99.7％。
实施例18
将三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物50g加入到乙腈500mL中，30分钟内滴加化合物A酸26.5mL，35-40℃搅拌反应5-6小时以完成反应。反应混合物降温至0-5℃搅拌1小时进行结晶。由此获得的沉淀物过滤并用乙腈洗涤，干燥后得头孢地尼A酸盐。
将20g上述目标产物B，加入到800mL水中，加入三氟乙酸65mL，降温至0-5℃搅拌1小时结晶。由此所得的沉淀物过滤并用冷冻水洗涤。
将上述沉淀物加入至200mL水中，用5％氨水调节pH值至3.5-3.6，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤出沉淀物并用冷冻水洗涤，干燥得(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸晶型物质(头孢地尼晶型B)。
表a不同酸对头孢地尼晶型B的合成收率影响
| A酸 | 头孢地尼A酸盐收率 | 头孢地尼晶型B收率 | 反应总收率 |
| 85％磷酸 | 99％ | 96％ | 95.8％ |
| 85％硫酸 | 80％ | 75％ | 60.0％ |
| 85％甲磺酸 | 78％ | 73％ | 56.9％ |
结论：由上表可知，当选择磷酸作为原料，合成头孢地尼磷酸盐，继而由头孢地尼磷酸盐合成头孢地尼晶型B时，反应的总收率95.8％，达到最高。
Claims (7)
1.头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
A、将7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯加入到N,N-二甲基乙酰胺中，加入三乙胺、甲醇，搅拌完成反应，继而加入甲磺酸、甲苯，结晶得三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物；
B、将步骤A所制备的三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物加入到乙腈中，滴加磷酸，升温搅拌，降温至0-5℃，结晶得头孢地尼磷酸盐；
C、将步骤B所制备的头孢地尼磷酸盐分散于水中，加入1-10倍的三氟乙酸，降温至冷冻，过滤得沉淀物；将沉淀物干燥后，用适量水洗后分散于水中，用碱调节pH值至2.5-5.0，过滤、干燥得头孢地尼晶型B；
其中，步骤C中所述的水的加入量为10-100倍。
2.头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
A、将7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯加入到N,N-二甲基乙酰胺中，加入三乙胺、甲醇，搅拌完成反应，继而加入甲磺酸、甲苯，结晶得三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物；
B、将步骤A所制备的三苯甲基头孢地尼甲磺酸盐DMAC复合物加入到乙腈中，滴加磷酸，升温搅拌，降温至0-5℃，结晶得头孢地尼磷酸盐；
步骤C为：将步骤B所制备的头孢地尼磷酸盐分散在15-25倍的水中，冷却后用碱调节pH至3.0-3.2，搅拌以完成结晶，过滤、干燥后得头孢地尼晶型B。
3.根据权利要求1或2任一项所述的头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：步骤B中所述磷酸浓度为50-90％，所述升温温度为0-20℃。
4.根据权利要求1或2任一项所述的头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：步骤B中所述磷酸浓度为80-90％，所述升温温度为5-10℃。
5.根据权利要求1或2任一项所述的头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水。
6.根据权利要求1或2任一项所述的头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的碱为氨水。
7.根据权利要求1所述的头孢地尼晶型B的制备方法，其特征在于步骤C中将所述头孢地尼磷酸盐分散于20-50倍的水中，加入2-5倍的三氟乙酸，降温至冷冻，过滤得沉淀物；将沉淀物干燥后，用适量水洗后分散于20-50倍的水中，用碱调节pH值至3.5-4.0，过滤、干燥得头孢地尼晶型B。
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