WO2013010296A1

WO2013010296A1 - 盐酸头孢甲肟化合物的新制法

Info

Publication number: WO2013010296A1
Application number: PCT/CN2011/001331
Authority: WO
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: 海南灵康制药有限公司
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2013-01-24
Also published as: US20140121370A1; CN102329329A; CN102329329B; US8895728B2

Abstract

一种盐酸头孢甲肟的纯化方法，具体包括以下步骤：1）向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，过滤去除杂质，2）采用氨水进行处理，进一步减少杂质，3）用盐酸调节pH值，低温结晶得到盐酸头孢甲肟精品，4）任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3）。本发明方法提高了盐酸头孢甲肟的纯度，降低杂质含量，提高制剂产品的质量，减少毒副作用。

Description

盐酸头孢甲肟化合物的新制法技术领域

本发明涉及一种純化盐酸头孢甲肟的新制法，属于医药技术领域。背景技术

盐酸头孢曱 ( cefmenoxime hydrochloride ) 化学名称为 (6R,7 )-7-[(Z)-2-(2-氨基 -4-噻唑基）-2-曱氧亚氨基乙酰氨基] -3-[[( 1 -曱基 - 1 H-四唑 -5-基） -硫]曱基] -8-氧代 -5-硫杂 - 1 -氮杂双环 [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸盐酸盐（2 ： 1 )，中文别名众多，诸如倍司特克；噻肟唑头孢菌素；头孢曱肟；盐酸氨噻肟唑头孢菌素和头孢氨噻肟唑等。分子式为（C₁₆H₁₇N₉0₅S₃)₂ HC1，分子量为 1059.58，结构式为：

头孢菌素类抗生素属于 β-内酰胺抗生素，是近年来国内外发展最迅速、新品种最多的一类抗生素，是一种高效低毒的抗生素。盐酸头孢曱肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株式会社首先研制而成，于 1983年在日本上市，并进入欧美等国家最新版本药典， 2000年在我国上市。盐酸头孢曱肟化学结构特点主要在 C7位氨基侧链进行酰化，并在 7a位引入甲氧基，使盐酸头孢曱肟具有广泛抗菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对 β-内酰胺酶稳定，对细菌感染而引起的各种炎症的治疗，有显著的疗效（参见：刘妹晶，陈耀祖. 头孢菌素 C3位功能化及合成中间体的研究进展 [ J ] . 国外医药抗生素分册， 1999 , 20(6) : 241起；以及 Nishimura T, Tabuki K， Hiromatsu K等人, Laboratory and clinical studies of cefmenoxime in the pediatric field [ J ] . Jpn J Antibiot, 1982, 35( 1 1 ):2535 ~ 2544 )。

目前国内合成盐酸头孢曱肟的工艺路线主要有两条：一、先修饰 7-ACA的 C3位上的侧链，然后修饰 C7位氨基侧链；二、先修饰 7-ACA的 C7位氨基上的侧链，再修饰 C3位上的侧链。这两种合成路线都是制备好头孢曱肟后先分离出来，真空干燥后得到头孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成盐，最后得到盐酸头孢曱肟成品

郑一美在中国抗生素杂志 5月 33卷 5期（ 2008年）报道了盐酸头孢曱肟一锅法合成技术，以国内很多厂家大量生产的 3-( 1 - 甲基 - 1 H-四唑 -5-基）甲基 -7-氨基 -头孢烷酸盐酸盐（即 7-ATCA.HC1)为起始原料，以之为中间体，与 2-(2-氨基 -4-噻唑基） -2-曱氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（即 AE活性酯）缩合反应得头孢甲肟酸，然后不经分离直接在反应液中进行一锅法成盐、得到盐酸头孢曱肟。虽然简化了处理过程，但反应中间产物和反应试剂容易带入最终产品中。

海南天煌制药有限公司在 CN101555251 A中公开了一种盐酸头孢曱肟的制备方法，是以 7-ATCA为起始原料，与活性酯 ( AE ) 进行缩合反应，生成 7-[α-(2-氨基噻唑 -4- 基） -Ζ-2-曱氧亚氨基乙酰胺基 ]-3-( 1 -曱基 - 1 Η-5-四唑基-硫甲基） -3-头孢烯 -4-羧酸钠盐（即头孢甲肟钠盐），最后与 10 %盐酸作用生成盐酸头孢曱肟。但该方法制备的盐酸头孢曱肟的收率和纯度并不高，而且制备过程中使用三乙胺以及二氯乙烷等，其残留量对人体不利。

中国专利 CN101348494报道了一种精制盐酸头孢曱肟的提纯方法，采用大孔树脂吸附分离，然后用凝胶柱进行纯化，不过存在吸附洗脱不完全，收率和纯度不理想，也难以分离原料药中的固有杂质。

目前，盐酸头孢曱肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高。因此，如何提高盐酸头孢甲肟的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸头孢曱肟纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸头孢甲肟化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸头孢曱肟是目前已知的合成方法所制得的盐酸头孢曱肟粗品或者市售的或者进口的盐酸头孢甲肟原料药， .以下统称为本发明采用的原料盐酸头孢曱肟。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸头孢曱肟的纯度：

步骤 1 ), 向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过 30 °C，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 20 °C的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤 2 ), 将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制 pH值不超过 9 , 获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤 3 ) , 向头孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 0.5-4mol/L的盐酸, 温度控制在 30-60°C , 最终 pH控制在 0.5-3.0，保持 30分钟到 5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低 10°C , 静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢曱肟精品。具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化盐酸头孢甲肟的方法。

步骤 1 )，向原料盐酸头孢曱肟中加入盐酸头孢曱肟不溶性溶剂，控制温度不超过 30 °C , 剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 20°C的盐酸头孢曱肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

一般情况下，本发明要精制纯化的原料盐酸头孢甲肟中还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，如现有技术中使用的二氯曱烷溶剂， 7-ATCA.HC1或 7-ATCA和 AE活性酯的起始原料，制备过程中获得的头孢曱肟酸或头孢曱肟钠盐等，以及在后处理或存放期间生成的聚合物类物质，这些聚合物类物质在较高温度下处理或存放时更容易生成。

本发明人注意到 , 这些杂盾性物质是导致原料盐酸头孢曱肟纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料盐酸头孢曱肟混杂在一起。

本发明人发现，这些有机性杂盾在有机溶剂中溶解性较大，而盐酸头孢曱肟在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。根据本发明，经过步骤 1 )的处理，可以将这些杂质从盐酸头孢曱肟中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢曱肟不溶性溶剂，优选加入乙醇、丙酮或乙酸乙酯，更优选加入乙醇或乙酸乙酯，最优选加入乙酸乙酯。控制温度不超过 30°C，优选不超过 25 °C , 更优选不超过 20 °C , 在此过程中剧烈搅拌。

我们发现，在加入盐酸头孢曱肟不溶性溶剂时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于 80 °C , 盐酸头孢曱肟由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，盐酸头孢曱肟在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去。

经上述处理后，将溶有杂质的溶剂过滤掉，滤饼用温度不超过 20 °C , 优选不超过 15 °C , 更优选不超过 12°C的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯进行洗涤。

在本发明优选的实施方式中，洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸头孢曱肟所用的溶剂相同。

在干燥过程中，为了防止盐酸头孢曱肟分解，优选采用空气晾干或常温真空千燥方式进行千燥。步骤 2 )，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制 pH值不超过 9，获得头孢曱肟酸的氨水溶液，然后将盐酸头孢甲肟不溶性沉淀物过滤掉。

不受任何原理的束缚，本发明步骤 2 ) 采用氨水进行处理，是基于以下原因：

头孢曱肟是以头孢曱肟酸形式存在还是以盐酸头孢甲肟形式存在，主要取决于酸碱度的控制。在酸度值较高时，以盐酸头孢曱肟形式存在；在酸度值较低时以头孢曱肟酸形式存在。步骤 1 )获得的滤饼中除了盐酸头孢甲肟外，还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存放过程中产生的细菌内毒素。这些物质一般难以溶于有机溶剂中，因此不能在步骤 1 ) 中去除掉。通过加入氨水， pH逐渐升高，盐酸头孢曱肟转化为头孢甲肟酸，并溶于碱性水溶液中，而部分无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出，过滤除去，从而有效减少了杂质。

根据本发明一种优选的实施方式，向步骤 1 )获得的滤饼中加入浓度为 15-25%的氨水，处理时间优选为 30分钟 -6小时，更优选 1 -5小时，最优选 2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 9 , 更优选不超过 8.5 , 最优选不超过 8。为了充分混合，在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。

根据本发明一种优选的实施方式，在过滤沉淀后，将水溶液加热至 30-60°C，优选 35-55 °C，更优选 40-50 °C，一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成分，另一方面也有利于后续的结晶步骤。步骤 3 )，向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 0.5-4 mol/L的盐酸，温度控制在 30-60°C ,最终 pH控制在 0.5-3.0 , 保持 30分钟到 5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低 1 (TC，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢曱肟。

我们研究发现，酸度值较低，即 pH较高的碱性环境下，头孢曱肟以头孢曱肟酸或头孢曱肟酸碱性盐形式存在，此时无需分离和干燥，只需提高酸度值，即调节 pH值为酸性，就会形成盐酸头孢甲肟。

虽然盐酸头孢曱肟在曱酰胺中易溶，在甲醇中微溶，但溶于这些溶剂或悬浮于其它常用溶剂中回流搅拌，都难以很好地结晶。而直接用良性-不良溶剂析出法处理盐酸头孢曱肟粗品也不能达到预期的纯度。

令人惊讶地发现，经过本发明上述步骤 1 )和 2 )处理之后，通过合理选择盐酸浓度并控制合适的 pH , 即可使盐酸头孢曱肟从水中结晶析出，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤 1 ) 和 2 ) 已经去除了对结晶有不利影响的杂盾性物质，提高了结晶母液的纯度，而且经氨水处理过的头孢曱肟在加入盐酸后形成的盐酸头孢曱肟更适合于从水中直接结晶析出。

根据本发明一种优选的实施方式，向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 0.5-4 mol/L , 优选 0.8-3 mol/L , 更优选 1 .0-2 mol/L的盐酸，温度控制在 30-60°C , 优选 40-55 °C , 更优选 45-50°C，最终 pH控制在 0.5-3.0 , 优选 0.8-2.5 , 更优选 1.0-2.0，保持 30分钟到 5小时，优选 50分钟至 3小时，更优选 1小时至 2小时，慢慢有晶体析出。

然后逐步将温度降低至最低 10°C , 优选最低 12°C，更优选最低 15 °C，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟。

通常而言，温度降得越低，就有更多的盐酸头孢曱肟析出，但本发明人发现，低于 10°C，盐酸头孢曱肟更多以粉末而非晶体析出，而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。

在降温过程中任选投入盐酸头孢曱肟晶种。在降温过程中，尤其是快要开始结晶时，易造成过饱和度高，添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核，抑制初级成核，减少聚结，有利于晶体生长。

根据本发明优选的实施方式，在结晶过程中添加有机溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮或乙酸乙酯，不但提高了结晶速度，而且还提高产品收率。这些溶剂可单独使用，或使用其中多种的混合物。这些溶剂的添加量占结晶母液体积的 10 - 20% , 优选 12 - 18%，最优选 1 5%。

经放置 2-24小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干。

根据本发明一种优选的实施方式，对盐酸头孢甲肟水溶液进行浓缩可以在步骤 2 )中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行，也就是说，步骤 2 ) 中最后加热水溶液时，一方面除去了剩余的氨气成分。另一方面也利于对盐酸头孢曱肟水溶液进行浓缩，不需降温即可直接进行步骤 3 ) 的结晶过程。步骤 4 )，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤 3 )。

由于该结晶母液是在步骤 3 )中降温直至最低 10°C , 优选最低 12°C，更优选最低 15 °C时析出晶体或获得的，其中含有一定量未析出的盐酸头孢甲肟，将其返回步骤 3 ) , 继续进行结晶，大大提高了盐酸头孢曱肟的收率。

上述实施方案所得的盐酸头孢曱肟精制品，按照高效液相色谱法（中国药典 2005版二部附录 V D ) 测定，换算成盐酸头孢甲肟的纯度不低于 99.2 % , 大部分不低于 99.4 %。其中四氢呋喃含量低于 0.03% , Ν,Ν-二曱基乙酰胺含量低于 0.05%，二氯曱烷含量低于 0.02%; 灼烧残渣低于 0.02% , 重金属低于百万分之十，高分子杂质含量大部分低于 0.06 %。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

鉴于盐酸头孢曱肟的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸头孢甲肟在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的盐酸头孢曱肟完全适合配制成用于治疗细菌感染而引起的各种炎症的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的盐酸头孢曱肟和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂或注射用制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗细菌感染而引起的各种炎症的用途。优选地，所述感染包括肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染。

本发明从根本上改变了国内外盐酸头孢曱肟原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸头孢曱肟和盐酸头孢曱肟原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。一、 HPLC测定盐酸头孢曱肟的纯度：

色谱条件和系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-醋酸（ 10: 50 : 1 )为流动相，检测波长 254nm , 理论板数按盐酸头孢甲肟峰计算应不低于 1000 , 盐酸头孢曱肟与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法：取盐酸头孢曱肟样品适量，精密称定，加磷酸盐緩沖液（pH6.8 ) 适量溶解，用流动相制成每 1毫升中含 0.1毫克的溶液。取 20微升注入液相色谱仪，记录色谱图，另取盐酸头孢甲肟对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出样品中头孢曱肟的含量，换算成盐酸头孢曱肟的纯度。采用 Sephadex G- 10凝胶色谱系统检查测定盐酸头孢甲肟中的高分子杂质含量。三、有关物质含量的测定：

按郭嘉食品药品监督管理局发布的标准 YBH09262006中描述的方法进行测量。实施例 1

取 100g按照 CN10155525 1 A制得的盐酸头孢甲肟粗品，高效液相色谱法测得盐酸头孢曱肟的含量为 89 %，凝胶色谱系统测定聚合物含量为 4%。向原料盐酸头孢曱肟中加入乙醇，控制温度不超过 28 °C，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 20 °C的乙醇进行洗涤，空气晾干。

将滤饼放入浓度为 20%的氨水，处理时间为 2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 40 °C，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢曱肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 2 mol/L的盐酸，温度控制在 40 °C，最终 pH控制在 2.0 , 保持 1小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低 12 °C，静置结晶，抽滤，真空千燥，得白色盐酸头孢曱肟 88g。 H NMR数据为质子化学

序号 _ . ^M(^H _H ^pgp——^m)多重性及赓子位

^于数置指定

供试品文献'

a, 3-70 3.67 2H q.

3.89 3.89 s.

e. 3,94 3.91 3H s.

d. 4.29 4,27 2H Ψ

e. 5.14 5.09 IH a.

f. 5 Π 5,71 IH

I- 1H 5.

h. 8.01 - 2H D_∑0交换消失

D 0交换

i. 9.71 65 1H

未完全消失

)· 13.60 - 1H D_∑0交换消失

*J. Antib s 34(2) P171(1 «l)

如式示

对应结构 ^下式所示 t、所

高效液相色谱测得头孢曱肟的纯度为 99.2%, 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06%, 四氢呋喃含量 0.03%, N，N-二曱基乙酰胺含量 0.05%，二氯曱烷含量 0.02%; 灼烧残渣 0.02%，重金属检测不到。取精制品加水制成每 lml中约含 O.lg的溶液，溶液澄清无色。

比较实施例 1 按照中国专利 CN101348494中描述的精制方法，对实施例 1 中采用的盐酸头孢曱肟粗品进行纯化，高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 92% , 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 2%。实施例 2

取 100g盐酸头孢曱肟原料药（浙江尖峰药业有限公司生产，批号 20110203 ), 高效液相色语法测得头孢甲肟的纯度为 91 %，凝胶色谱法测定高分子杂质含量 1.5%。向原料盐酸头孢曱肟中加入乙酸乙酯，控制温度不超过 25 °C , 剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 16°C的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为 23%的氨水，处理时间为 3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 9。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 45 °C，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 3 mol/L的盐酸，温度控制在 50°C，最终 pH控制在 2.5，保持 2小时，在此过程中添加乙醇，添加量占结晶母液体积的 15%。緩慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低 15 °C , 静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸头孢曱肟 90g。

高效液相色潘测得头孢曱肟的纯度为 99.4% , 凝胶色语法测定高分子杂盾含量 0.05%，四氢呋喃含量 0.02%, N，N-二曱基乙酰胺含量 0.04%，二氯曱烷含量 0.02%; 灼烧残渣 0.02% , 重金属检测不到。取精制品加水制成每 lml中约含 O. l g的溶液，溶液澄清无色。实施例 3 取 l OOg生产日期较长的盐酸头孢甲肟原料药（浙江尖峰药业有限公司生产，批号 20080701 )，高效液相色谱法测得头孢曱肟的纯度为 85%，凝胶色谱法测定高分子杂质含量 9%。向原料盐酸头孢曱肟中加入乙酸乙酯，控制温度不超过 25 °C , 剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 15 °C的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为 20%的氨水，处理时间为 4小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 8。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 50°C , 除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 4 mol/L的盐酸，温度控制在 45 °C，最终 pH控制在 1.5，保持 2小时，在此过程中添加异丙醇，添加量占结晶母液体积的 10%。緩慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢曱肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低 12°C , 静置结晶，抽滤，将结晶母液返回结晶过程中，晶体真空干燥，最终得白色盐酸头孢曱肟 84g。

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.3 %，胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06% , 四氢呋喃含量 0.02%， Ν,Ν-二曱基乙酰胺含量 0.04%，二氯甲烷含量 0.01 %; 灼烧残渣 0.02%。取精制品加水制成每 l ml中约含 O. l g的溶液，溶液澄清无色。实施例 4

取 10g过期的盐酸头孢曱肟原料药，高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为 82%，凝胶色谱法测定高分子杂质含量 10%。向原料盐酸头孢甲肟中加入丙酮，控制温度不超过 22°C，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 13 °C的丙酮进行洗涤，将滤饼放入浓度为 18%的氨水，处理时间为 2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 45 °C , 除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢曱肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 3 mol/L的盐酸，温度控制在 40°C , 最终 pH控制在 1 .2，保持 3小时，在此过程中添加丙酮，添加量占结晶母液体积的 12%。緩慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢曱肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低 14°C，静置结晶，抽滤，将结晶母液返回结晶过程中，晶体真空干燥，最终得白色盐酸头孢曱肟 81 g。

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.2%，凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06%, 四氢呋喃含量 0.03% , N，N-二甲基乙酰胺含量 0.04%，二氯曱烷含量 0.02%; 灼烧残渣 0.02%。取精制品加水制成每 lml中约含 O. l g的溶液，溶液澄清无色。根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

权利要求书

1、一种纯化如下所示的盐酸头孢甲肟化合物的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤 1 )，向原料盐酸头孢曱肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过 30 °C , 剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过 20 °C的盐酸头孢曱肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步驟 2 ) , 将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制 pH值不超过 9，获得头孢曱肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤 3 ) , 向头孢曱肟酸的氨水溶液中緩慢加入浓度为 0.5-4mol/L的盐酸, 温度控制在 30-60 °C , 最终 pH控制在 0.5-3.0，保持 30分钟到 5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低 10°C，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品；步驟 4 ), 任选将析出结晶后的结晶母液返回步驟 3 )。

2、根据权利要求 1的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，步骤 1 ) 中，所述盐酸头孢曱肟不溶性溶剂为乙醇、丙酮或乙酸乙酯，更优选乙醇或乙酸乙酯，最优选乙酸乙酯；控制温度不超过 30°C，优选不超过 25 °C，更优选不超过 20°C，在此过程中剧烈搅拌。

3、根据权利要求 1或 2的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤 1 ) 中，将获得的滤饼用温度不超过 20°C , 优选不超过 15°C，更优选不超过 12°C的盐酸头孢曱肟不溶性溶剂，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯进行洗涤，优选洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸头孢曱肟所用的溶剂相同；在干燥过程中，采用空气晾干或常温真空干燥方式进行千燥。

4、根据权利要求 1至 3之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，在步骤 2 ) 中，向步骤 1 ) 获得的滤饼中加入浓度为 15 - 25 %的氨水，处理时间优选为 30分钟 - 6小时，更优选 1 - 5小时，最优选 2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选 pH值不超过 9，更优选不超过 8.5, 最优选不超过 8，在处理过程中进行搅拌。

5、根据权利要求 1至 4之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，步骤 2) 中，在过滤沉淀后，将水溶液加热至 30-60°C, 优选 35-55°C，更优选 40-50°C。

6、根据权利要求 1至 5之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，在步骤 3) 中，向步骤 2) 获得的氨水溶液中緩慢加入浓度为 0.5-4 mol/L, 优选 0.8-3 mol/L, 更优选 1.0-2 mol/L的盐酸，温度控制在 30-60°C，优选 40-55°C, 更优选 45-50°C, 最终 pH控制在 0.5-3.0，优选 0.8-2.5，更优选 1.0-2.0, 保持 30分钟到 5 小时，优选 50分钟至 3小时，更优选 1小时至 2小时；然后逐步将温度降低至最低 10°C, 优选最低 12°C, 更优选最低 15°C, 静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢曱肟。

7、根据权利要求 1至 6之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，步骤 3) 中，在降温过程中任选投入盐酸头孢甲肟晶种

8、根据权利要求 1至 7之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，步骤 3) 中，在结晶过程中添加有机溶剂，如醇类溶剂，如曱醇、乙醇、异丙醇；丙酮或乙酸乙酯，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的 10- 20%，优选 12- 18%，最优选 15%。

9、根据权利要求 1至 8之一的盐酸头孢曱肟的制法，其特征在于，在步骤 4) 中，将在步骤 3 ) 中降温直至最低 10°C, 优选最低 12°C，更优选最低 15 °C时析出晶体后获得的母液返回步骤 3)。