CN101569628B - 一种盐酸头孢甲肟组合物粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针组分为盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份，优选为盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份。所述的盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目。所述盐酸头孢甲肟组合物粉针可以按如下方法制备：将盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份分别过筛，混合均匀后粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目，然后将得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞。本发明提供的盐酸头孢甲肟组合物粉针质量好，溶解迅速，且配制溶液后稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种盐酸头孢甲肟组合物粉针及其制备方法。
背景技术
头孢甲肟系日本武田药品公司研制的第三代孢菌素，1983年首次在日本上市，并进入欧、美等国家最新版本药典。头孢甲肟属第三代头孢菌素，革兰氏阳性菌谱较第二代头孢菌素为广，具有与第三代头孢菌素如头孢唑肟、头孢哌酮等相同的抗菌力，对各种细菌的有效率为：革兰氏阳性菌89.6％，革兰氏阴性菌83.2％，厌氧菌93.6％。对绿脓杆菌有高效作用。
头孢甲肟通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。
文献“国产盐酸头孢甲肟的制备”(《中国抗生素杂志》2005年7月第30卷第7期，p396)公开了一种盐酸头孢甲肟无菌粉的制备方法：向头孢甲肟酸中加入水配制悬浮液，加碳酸钠搅拌溶解，针用炭脱色后无菌过滤，滤液滴加盐酸，并搅拌结晶，过滤后水洗。
文献“盐酸头孢甲肟合成工艺的改进”(《山东化工》2007年第36卷，p19)也公开了一种类似的制备方法：将头孢甲肟酸加入水、乙醇溶液中配制悬浮液，加入碳酸钠水溶液。溶液澄清后活性炭脱色，过滤、水洗。滤液合并后无菌过滤，无菌液滴加盐酸溶液，搅拌结晶，干燥后即得。
上述方法制备的都是盐酸头孢甲肟粉，由于盐酸头孢甲肟在水中溶解性差，药物在临床使用时，往往溶解困难，使用起来很不方便。由于盐酸头孢甲肟溶解慢，导致其暴露在碱性环境下时间较长，增加了β-内酰胺环开环的几率，对患者的用药安全具有严重威胁。
而专利申请03117380.2公开了一种盐酸头孢甲肟粉针，其具体为采用了碱性氨基酸，特别是L精氨酸替代无水碳酸钠作为盐酸头孢甲肟的助溶剂，以提高盐酸头孢甲肟的溶解性能。然而L精氨酸具有一定的药理生理作用，在作为其它药物的辅料方面的安全性还有待实验考证。此外，精氨酸具有羟基基团，长期储存容易导致头孢甲肟分子重排，从而加速药物的分解。
鉴于上述原因，特提出本发明。
发明内容
本发明首要目的在于提供一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针具有更好的稳定性和溶解性能。
本发明再一目的在于提供所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的制备方法，所述的制备方法能够进一步提高所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的质量。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针组分为盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份，优选为盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份。
根据前面所述的盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目。
一种前面所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)备料：将盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份分别过筛，优选盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份；
(2)粉碎：将过筛后的盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠混合均匀后粉碎，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目；
(3)分装：将步骤(2)得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述过筛为过200目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述粉碎为使用球磨机粉碎。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述粉碎后还使用三维混合机进行混合，所述混合为转速50～70转/min，混合20～30min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述的粉碎时，在粉碎设备中通入惰性气体，优选为氮气。
根据前面所述的制备方法，在备料前对盐酸头孢甲肟进行重结晶，所述重结晶步骤为：将盐酸头孢甲肟溶解于8～12倍35～45℃灭菌处理的丙酮中，溶解后搅拌速度为70～90转/min，缓慢滴加0.5～1.5倍灭菌处理的注射用水，滴毕，搅拌下降温，静置过夜，过滤后干燥即得，其中优选为将盐酸头孢甲肟溶解于10倍40℃灭菌处理的丙酮中，搅拌速度为80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水；
其中所述滴加为其中速度单位为min，m表示盐酸头孢甲肟质量，单位为g。
根据前面所述的制备方法，所述降温为降温至-10～0℃，优选为-5℃。
根据前面所述的制备方法，注射用水滴毕后所述搅拌速度为42～52转/min，优选47转/min。
下面对上述技术方案进行详细阐述：
一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针组分为盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份。
本发明采用了性质更加稳定的无水碳酸钠作为助溶剂，其作为药用辅料更加安全，不会对人体产生任何不良影响。也不会对盐酸头孢甲肟的稳定性产生负面效应。
本发明经过实验，发现当采取上述比例的盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠后，粉针产品的溶解性能大大提高，盐酸头孢甲肟溶解迅速，便于医务人员的临床使用。无水碳酸钠用量如果超出上述范围，其粉针使用时配制的溶液pH值过高，不但不能进一步提高盐酸头孢甲肟的溶解性，反而对盐酸头孢甲肟的稳定性造成了一定的影响。
为了更进一步提高所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的质量，本发明可以进一步优选盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份。
本发明还发现，在上述技术方案的基础上，如果将盐酸头孢甲肟粒径控制在一定范围，可以进一步加快使用时溶解速度。实验发现，盐酸头孢甲肟颗粒较大，超出制剂通常过筛尺寸时，溶解非常困难，当颗粒粒径减小时，溶解速度略有加快。当粒径减小到本领域制剂通常习惯的过筛尺寸时，一般为100～200目左右，溶解速度可以达到能够接受的程度。
但当颗粒粒径减至400～600目时，溶解速度则迅速加快，尤其在500目，达到最快速度。颗粒尺寸再缩小，则溶解速度反而降低，甚至出现难溶的情况。
上述情况的出现，应该是由于当盐酸头孢甲肟颗粒粒径开始缩小时，增加了颗粒同溶剂的接触面积，使得溶解的速度有所加快。在特定的粒径范围内，能够达到最大的溶解速度。但是如果粒径过小，其颗粒质量过轻，难以突破水表面张力作用，反而大大增加了溶解的困难程度。
因此，本发明在前面所述的盐酸头孢甲肟组合物粉针技术方案基础上，可进一步优选所述盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，更优选为500目。
本发明所提供的盐酸头孢甲肟组合物粉针可以参考现有技术任何类似粉针的制备方法，本领域技术人员根据本发明所公开的所述盐酸头孢甲肟组合物粉针处方，再结合现有技术类似粉针的合成方法，或者再通过有限次实验，即可制备出达到国家药品要求的粉针产品。然而本发明为了进一步提高所述粉针的质量，优选采用如下的制备方法：
一种前面所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)备料：将盐酸头孢甲肟100～150份、无水碳酸钠30～35份分别过筛，优选盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份；
备料时将盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠过筛，能够使得后面的粉碎更加容易，提高了生产效率。其中所述的过筛可参考本领域类似操作，通常为过100～300目筛，然而本发明优选的是过200目筛。
(2)粉碎：将过筛后的盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠混合均匀后粉碎，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目；
本发明实验发现，将盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠混合后一起粉碎，可以更好的将二者分散均匀。当药物溶解在注射用水中时，不但进一步加快了溶解速度，而且溶解时盐酸头孢甲肟周围溶液pH值更加均衡一致，更加降低了头孢甲肟分解的几率。
其中所述的粉碎可以为现有技术的粉碎，譬如流能磨、球磨机或者冲击式粉碎机，但本发明优选使用球磨机粉碎。
当粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目，优选为500目时，即可停止粉碎进行下一步操作。
由于盐酸头孢甲肟易于分解，本发明还可优选采用在粉碎设备中通入惰性气体的方法，来更进一步提高产品质量。其中更优选为通入氮气。
(3)分装：将步骤(2)得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞。
根据前面所述的制备方法，还可进一步优选在步骤(2)所述粉碎后使用三维混合机进行混合，以使得盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠分散更加均匀。所述混合为转速50～70转/min，混合20～30min。
本发明所采用的盐酸头孢甲肟可以是现有技术任何符合国家原料药质量要求的盐酸头孢甲肟。本领域技术人员均知道应该采用何种质量的盐酸头孢甲肟来生产本发明所述的粉针产品。譬如可以是购买的原料药直接生产粉针，也可以是自己合成制备的。
但本发明优选将上述购买的或者自己合成的符合国家原料药质量要求的盐酸头孢甲肟还进行如下重结晶操作，以进一步提高产品质量。
根据前面所述的制备方法，在备料前对盐酸头孢甲肟进行重结晶，所述重结晶步骤为：将盐酸头孢甲肟溶解于8～12倍35～45℃灭菌处理的丙酮中，溶解后搅拌速度为70～90转/min，缓慢滴加0.5～1.5倍灭菌处理的注射用水，滴毕，搅拌下降温，静置过夜，过滤后干燥即得，其中优选为将盐酸头孢甲肟溶解于10倍40℃医用无水乙醇中，搅拌速度为80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水；
其中所述滴加为
其中速度单位为min，m表示盐酸头孢甲肟质量，单位为g。
其中静置过夜可以解释为待溶液降温结束后，即停止搅拌静置至次日。
根据前面所述的制备方法，所述降温可以优选为降温至-10～0℃，更优选为-5℃。
这里所述的降温可以参考现有技术任何方法的降温，只要将反应容器置于温度低于目标温度的环境中即可，降温方式对于发明目的的实现并无影响。
根据前面所述的制备方法，注射用水滴毕后所述搅拌速度优选为42～52转/min，优选47转/min。
经过上述的重结晶操作，发现不但药品质量有所提高，且药品储存的稳定性大大提高，使得所述盐酸头孢甲肟组合物粉针可以长期储存。
综上所述，本发明所述的技术方案具有如下优势：
本发明提供的盐酸头孢甲肟组合物粉针质量好，溶解迅速，且配制溶液后稳定性好。
本发明所提供的制备方法能够进一步提高产品的质量，所制备的粉针制剂稳定性更高。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
将盐酸头孢甲肟250g、无水碳酸钠66g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合25min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.2min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至-5℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率93％，HPLC含量99.85％，再用于粉针的制备。
实施例2
将盐酸头孢甲肟500g、无水碳酸钠132g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为50转/min，混合30min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为4.5min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至0℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率92％，HPLC含量99.83％，再用于粉针的制备。
实施例3
将盐酸头孢甲肟1000g、无水碳酸钠264g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为50转/min，混合25min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为6.3min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至0℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率93.5％，HPLC含量99.78％，再用于粉针的制备。
实施例4
将盐酸头孢甲肟2000g、无水碳酸钠528g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合20min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为8.9min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至0℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率92.8％，HPLC含量99.85％，再用于粉针的制备。
实施例5
将盐酸头孢甲肟250g、无水碳酸钠66g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合20min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.2min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至-5℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率93.5％，HPLC含量99.76％，再用于粉针的制备。
实施例6
将盐酸头孢甲肟250g、无水碳酸钠66g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合25min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.2min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至0℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率93.2％，HPLC含量99.77％，再用于粉针的制备。
实施例7
将盐酸头孢甲肟500g、无水碳酸钠132g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为600目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合30min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在11倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为4.5min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至-5℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率92.2％，HPLC含量99.89％，再用于粉针的制备。
实施例8
将盐酸头孢甲肟1000g、无水碳酸钠264g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为60转/min，混合20min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍35℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度70转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为6.3min，滴毕，调节搅拌速度50转/min，降温至-5℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率92.8％，HPLC含量99.85％，再用于粉针的制备。
实施例9
将盐酸头孢甲肟500g、无水碳酸钠132g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为600目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为50转/min，混合20min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在8倍45℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度75转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为4.5min，滴毕，调节搅拌速度47转/min，降温至-2℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率94.2％，HPLC含量99.69％，再用于粉针的制备。
实施例10
将盐酸头孢甲肟2000g、无水碳酸钠528g分别过200目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为70转/min，混合20min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在9倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度90转/min，缓慢滴加0.5倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为8.9min，滴毕，调节搅拌速度42转/min，降温至-8℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率93.9％，HPLC含量99.72％，再用于粉针的制备。
实施例11
将盐酸头孢甲肟200g、无水碳酸钠60g分别过120目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为70转/min，混合25min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在8倍40℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度85转/min，缓慢滴加0.7倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为2.8min，滴毕，调节搅拌速度45转/min，降温至-10℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率94.0％，HPLC含量99.73％，再用于粉针的制备。
实施例12
将盐酸头孢甲肟200g、无水碳酸钠65g分别过120目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为50转/min，混合30min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在9倍45℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度80转/min，缓慢滴加1.2倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为2.8min，滴毕，调节搅拌速度49转/min，降温至10℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率94.6％，HPLC含量99.66％，再用于粉针的制备。
实施例13
将盐酸头孢甲肟300g、无水碳酸钠60g分别过100目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的球磨机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为70转/min，混合30min，混合完成后分装至1000瓶灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在10倍37℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度70转/min，缓慢滴加1.5倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.5min，滴毕，调节搅拌速度50转/min，降温至-9℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率94.1％，HPLC含量99.8％，再用于粉针的制备。
实施例14
将盐酸头孢甲肟300g、无水碳酸钠70g分别过125目筛，然后混合均匀后使用充入氮气的流能粉碎机粉碎，粉碎过程氮气保护，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为70转/min，混合25min，混合完成后分装至灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在11倍39℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度90转/min，缓慢滴加1.3倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.5min，滴毕，调节搅拌速度52转/min，降温至-5℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率92.1％，HPLC含量99.86％，再用于粉针的制备。
实施例15
将盐酸头孢甲肟280g、无水碳酸钠62g分别过100目筛，然后混合均匀后使用冲击粉碎机粉碎，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400目，粉碎完毕，使用三维混合机进行混合，混合机转速为50转/min，混合30min，混合完成后分装至灭菌消毒的西林瓶并加塞，检验合格后压塞、轧盖包装即得。
或者在粉针制备前先将盐酸头孢甲肟进行重结晶：将HPLC含量99.5％的盐酸头孢甲肟溶解在9倍42℃无菌处理的丙酮中，调节搅拌速度88转/min，缓慢滴加1.4倍灭菌处理的注射用水，滴加时间为3.3min，滴毕，调节搅拌速度45转/min，降温至10℃，静置过夜，次日过滤干燥得盐酸头孢甲肟晶体，收率94.8％，HPLC含量99.70％，再用于粉针的制备。
本发明还提供如下试验例，以说明本发明的工艺条件的筛选：
试验例1、处方对于溶解性影响的考察
本试验例考察助溶剂对于盐酸头孢甲肟溶解的影响，为消除其它因素的影响，本试验例采用相同条件下相同的方法制备，区别仅仅在于助溶剂的比例和种类的不同。当采用本发明所实施例1所述的制备方法制备时，粉针的溶解情况也具有下表所示的趋势。
表1、助溶剂对于盐酸头孢甲肟溶解的影响
以上试验说明，采用本发明技术方案的盐酸头孢甲肟溶解性最好，且放置时间长也不析出固体。而无水碳酸钠用量较少时，溶解缓慢，且放置一段时间后即析出固体。而主料颗粒大小对于溶解性亦有影响，当采用本发明技术方案溶解速度最好，颗粒大小符合制剂通常颗粒大小时，譬如常用的120目筛，溶解情况也能接受，但当颗粒直径再大时，譬如当达到50目时，即出现溶解困难的情况。
在溶解试验中，本发明标准为0～5s内溶清为溶解迅速，5～10s内溶清为可以接受，10～30s内溶清为较难溶解，30s以上为难以接受。
试验例2、助溶剂对于产品稳定性影响
本试验例考察了不同种类助溶剂对于产品稳定性的影响，制备方法按照实施例1所述。以中国药典2005版附录XIX C关于药物制剂稳定性考察的标准进行。考察的是1、2、3、6个月后盐酸头孢甲肟的含量变化及溶液澄清情况，加速试验和稳定性试验结果见下，表格其中编号与表1中编号相一致：
表2、助溶剂对于产品稳定性影响(加速试验)
表3、助溶剂对于产品稳定性影响(稳定性试验)
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.8％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.5％ |
| 2 | 99.8％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.6％ | 99.3％ |
| 6 | 99.8％ | 99.8％ | 99.6％ | 99.2％ | 99.0％ |
| 7 | 99.8％ | 99.7％ | 99.1％ | 98.8％ | 98.1％ |
| 9 | 99.8％ | 99.5％ | 99.2％ | 99.0％ | 98.8％ |
将实施例2～15的产品进行上述试验检测，结果与上表类似，其中实施例11、12加速试验和长期试验结果最差，但也符合国家要求，且高于其它助溶剂的结果。这说明当加入助溶剂和主料比例较高时，产品稳定性较差。
试验例3、制备方法对于产品性能的影响
本试验例所采用的对照方法是按照如下制备：将处方量盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠分别过筛，然后置混合机中混合40min，待混合均匀后，分装灭菌处理过的西林瓶，加塞、轧盖制得。
为了排出其它因素影响，对比试验中仅仅是制备方法的不同，原料质量、主辅料配比、主辅料颗粒大小均相同。
(1)溶解性
表4、制备方法对于盐酸头孢甲肟溶解的影响
| 样品 | 方法 | 溶解情况 | |
| 1 | 实施例1 | 振摇2s溶清，放置30min不析出 | |
| 2 | 对照方法 | 过筛为过500目 | 振摇5s溶清，放置30min不析出 |
| 3 | 实施例6 | 振摇3s溶清，放置30min不析出 | |
| 4 | 对照方法 | 过筛为过400目 | 振摇7s溶清，放置30min不析出 |
| 5 | 实施例12 | 振摇2s溶清，放置30min不析出 | |
| 6 | 对照方法 | 过筛为过500目 | 振摇6s溶清，放置30min不析出 |
| 7 | 实施例14 | 振摇6s溶清，放置30min不析出 | |
| 8 | 对照方法 | 过筛为过100目 | 振摇10s溶清，放置30min不析出 |
本试验证明，采取本发明所述的制备方法，由于主辅料相对分散更为均匀，溶解性能可以有明显的提升。然而采取其它方法制备，溶解速度也达到了可以接受的程度。其它实施例，以及对照方法进行调整，譬如采用不同类型的混合机，及混合时间不同，得出的结论也符合上表的趋势，本发明不再一一列举。
(2)稳定性
本试验考察的是将制备的组合物粉针溶解在注射用水后，放置2、5、10、30、60min后检测溶液中盐酸头孢甲肟的纯度变化。
表5、制备方法对于产品稳定性影响(稳定性试验)
| 放置时间(min) | 2 | 5 | 10 | 30 | 60 |
| 实施例1纯度 | 99.8％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.6％ | 98.9％ |
| 对照方法纯度 | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.5％ | 98.6％ |
本试验证明，采取本发明所述的制备方法，由于主辅料相对分散更为均匀，使得溶解后溶液pH环境更加均匀，溶解后盐酸头孢甲肟分解几率有所降低。然而采取其它方法制备，溶解速度也达到了可以接受的程度。其它实施例，以及对照方法进行调整，譬如采用不同类型的混合机，及混合时间不同，得出的结论也符合上表的趋势，本发明不再一一列举。
(3)重结晶方法对于产品稳定性的影响
本试验例考察了对于原料采用重结晶方法对产品稳定性的影响。本试验例采用相同的原料，可以是购得的质量合格的原料药或者本厂自产原料，一部分采用本发明提供的重结晶方法，然后分别按照相同方法制备盐酸头孢甲肟组合物粉针，再考察其稳定性影响。
表6、制备方法对于盐酸头孢甲肟溶解的影响
| 序号 | 样品 | 方法 | 溶解情况 |
| 1 | 实施例1 | 重结晶 | 振摇2s溶清，放置30min不析出 |
| 2 | 实施例1 | 未重结晶 | 振摇2s溶清，放置30min不析出 |
表7、产品加速试验考察
| 样品 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 |
| 实施例1重结晶纯度 | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.5％ | 99.2％ |
| 实施例1未重结晶纯度 | 99.5％ | 99.4％ | 99.2％ | 99.0％ | 98.5％ |
表8、产品稳定性影响
| 样品 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 |
| 实施例1重结晶纯度 | 99.8％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.5％ |
| 实施例1未重结晶纯度 | 99.5％ | 99.5％ | 99.3％ | 99.0％ | 98.6％ |
上述试验说明，对原料药进一步采取重结晶，不但可以提高产品质量，还可以大大减缓盐酸头孢甲肟分解的趋势，这可能是由于重结晶可以进一步除去某些能够诱使盐酸头孢甲肟分解的杂质，从而更增强了盐酸头孢甲肟的稳定性。
但是从表中数据可以发现，采用合格的原料药直接按照本发明技术方案制备所述的盐酸头孢甲肟组合物粉针，仅仅是稳定性较经过重结晶的稍差，但也为可以接受的程度。而重结晶对于溶解性能并无影响。
本发明其它实施例应用于上述试验例亦可得出相类似的结论，本发明不再一一赘述。
Claims (7)
1.一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，其特征在于，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针组分为盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份；所述盐酸头孢甲肟粒度为500目；
所述盐酸头孢甲肟组合物粉针制备方法包括如下步骤：
(1)备料：将盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份分别过筛；
(2)粉碎：将过筛后的盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠混合均匀后粉碎，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目；
(3)分装：将步骤(2)得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞；
步骤(2)所述粉碎后还使用三维混合机进行混合，所述混合为转速50～70转/min，混合20～30min；
在备料前对盐酸头孢甲肟进行重结晶，所述重结晶步骤为：将盐酸头孢甲肟溶解于10倍40℃灭菌处理的丙酮中，搅拌速度为80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴毕，搅拌下降温，静置过夜，过滤后干燥即得；
其中所述滴加为
其中速度单位为min，m表示盐酸头孢甲肟质量，单位为g；
所述降温为降温至-5℃；注射用水滴毕后所述搅拌速度为42～52转/min。
2.一种权利要求1所述盐酸头孢甲肟组合物粉针的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)备料：将盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份分别过筛；
(2)粉碎：将过筛后的盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠混合均匀后粉碎，粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400～600目；
(3)分装：将步骤(2)得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞；
步骤(2)粉碎为粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为500目；
步骤(2)所述粉碎后还使用三维混合机进行混合，所述混合为转速50～70转/min，混合20～30min；
将盐酸头孢甲肟溶解于10倍40℃灭菌处理的丙酮中，搅拌速度为80转/min，缓慢滴加1倍灭菌处理的注射用水，滴毕，搅拌下降温，静置过夜，过滤后干燥即得；
其中所述滴加为其中速度单位为min，m表示盐酸头孢甲肟质量，单位为g；
所述降温为降温至-5℃；注射用水滴毕后所述搅拌速度为42～52转/min。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为过200目筛。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述粉碎为使用球磨机粉碎。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的粉碎时，在粉碎设备中通入惰性气体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，注射用水滴毕后所述搅拌速度为47转/min。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933334A (en) * | 1987-12-04 | 1990-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic composition |
| CN1526396A (zh) * | 2003-03-03 | 2004-09-08 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研 | 一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型 |
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