CN101780035B

CN101780035B - 一种盐酸头孢甲肟混悬制剂及其新应用

Info

Publication number: CN101780035B
Application number: CN2010101283118A
Authority: CN
Inventors: 王明
Original assignee: Hainan Yongtian Pharmaceutical Institute Co Ltd
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-22
Filing date: 2010-03-22
Publication date: 2011-09-14
Anticipated expiration: 2030-03-22
Also published as: CN101780035A

Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢甲肟混悬制剂，其包括盐酸头孢甲肟、生物降解剂、乳化剂和乳化稳定剂，其中盐酸头孢甲肟与生物降解剂的重量比为1∶1-5，优选1∶2。本发明还公开了所述盐酸头孢甲肟混悬制剂的制备方法及其在制备用于治疗淋菌性宫颈炎的药物中的应用。本发明的盐酸头孢甲肟混悬制剂具有稳定性高、保存期长、靶向性好、复溶性好等优点。

Description

一种盐酸头孢甲肟混悬制剂及其新应用

技术领域

本发明涉及一种混悬制剂，具体而言涉及一种盐酸头孢甲肟混悬制剂、其制备方法以及其在制备用于治疗淋菌性宫颈炎的药物中的新应用。

背景技术

宫颈炎是育龄妇女的常见病，有急性和慢性两种。急性宫颈炎常与急性子宫内膜炎或急性阴道炎同时存在，但以慢性宫颈炎多见。主要表现为白带增多，呈粘稠的粘液或脓性粘液，有时可伴有血丝或夹有血丝。长期慢性机械性刺激是导致宫颈炎的主要诱因。如性生活过频或习惯性流产，分娩及人工流产术等可损伤宫颈，导致细菌侵袭而形成炎症，或是由于化脓菌直接感染，或是高浓度的酸性或碱性溶液冲洗阴道，或是阴道内放置或遗留异物感染所致。慢性宫颈炎多于分娩、流产或手术损伤子宫颈后，病原体侵入而引起感染。慢性宫颈炎有多种表现。如宫颈糜烂、宫颈肥大、宫颈息肉、宫颈腺体囊肿、宫颈内膜炎等，其中以宫颈糜烂最为多见。淋菌性宫颈炎，即淋菌性子宫颈内膜炎，发病率较尿道炎高。自觉症状为白带增多，外阴部瘙痒，阴道内轻微的疼痛和灼热感。少数病人伴全身症状，如发热、腹痛，因常和尿道炎并见，故也可有尿频尿急等泌尿系统症状。淋菌性宫颈炎查体可见阴道口及舟状窝充血、水肿，阴道口有大量脓性分泌物，味臭，子宫颈口充血、糜烂或水肿，触痛，以手指从阴道前壁向上压迫尿道时，还可见尿道旁腺开口处有脓性分泌物外溢。

目前用于治疗淋菌性宫颈炎的常用药物有阿奇霉素、大观霉素和甲磺酸帕珠沙星等，但这些药物效果并不好，很容易产生抗药性，而且副作用较大。

头孢甲肟，英文名为：Cefmenoxime，分子式为：C₁₆H₁₇N₉O₅S₂，化学名称为：7-[α-(2-氨基-4-噻唑-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基]硫甲基]-头孔孢烯-4-羧酸，为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，抗菌谱与其它第三代头孢菌素类似。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对各种阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定，具有杀菌作用。对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷均属、流感杆菌、肠杆菌属及枸橼酸杆菌属等均有效。对绿脓杆菌的抗菌活性比头孢哌酮及头孢唑肟强。临床上主要用于各种敏感菌所致的败血症、烧伤感染、上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手术后感染等。

目前使用的头孢甲肟主要是其盐酸盐形式，即盐酸头孢甲肟(Cefmenoxime hydrochloride，缩写CMX)，但临床应用的盐酸头孢甲肟制剂存在杂质较多、其稳定性较差、副作用相对较大、安全性存在问题等缺点，特别是盐酸头孢甲肟的注射用粉针剂存在复溶性差、稳定性差和有效期短等缺点，从而严重影响其应用。

本发明人经过反复研究发现，将盐酸头孢甲肟与本发明所选用的特定赋形剂按照一定的比例制备成盐酸头孢甲肟混悬剂，可解决现有制剂所存在的问题，并且将该制剂用于治疗淋菌性宫颈炎取得了意想不到的治疗效果，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种盐酸头孢甲肟混悬制剂，其包括盐酸头孢甲肟、生物降解剂、乳化剂和乳化稳定剂。

在本发明的混悬制剂中，其中所述生物降解剂选自明胶、白蛋白、淀粉、壳聚糖、谷氨酸多肽、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物和单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种，优选明胶、壳聚糖或聚乳酸中的一种或多种；其中所述乳化剂选自氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、果胶、琼脂、海藻酸钠、阿拉伯胶、磷脂、脂肪酸山梨坦、平平加中的一种或多种，优选果胶、琼脂或海藻酸钠中的一种或多种；其中所述乳化稳定剂选自PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种，优选PVP。

在本发明的混悬制剂中，其中盐酸头孢甲肟与生物降解剂的重量比为1∶1-5，优选1∶2；其中盐酸头孢甲肟与乳化剂的重量比为1∶0.5-2，优选1∶0.5；其中盐酸头孢甲肟与乳化稳定剂的重量比为1∶0.2-1.5，优选1∶0.25。

在本发明的盐酸头孢甲肟混悬制剂中，其还可进一步包括冻干赋形剂和抗氧化剂。其中所述冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇和乳糖中的一种或多种，所述抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或多种。其中盐酸头孢甲肟与冻干赋形剂的重量比为1∶0.3-1，优选1∶0.5；其中盐酸头孢甲肟与抗氧化剂的重量比为1∶0.2-0.7，优选1∶0.3。

在本发明的混悬制剂的一个优选实施方案中，所述混悬制剂各组分按重量份计为：盐酸头孢甲肟5份、聚乳酸10份、果胶2.5份、PVP1.25份、氯化钠2.5份和维生素E1.5份。

在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中，所述混悬制剂各组分按重量份计为：盐酸头孢甲肟10份、壳聚糖10份、琼脂5份、聚乙二醇2份、甘露醇3份和亚硫酸钠2份。

在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中，所述混悬制剂组分为：盐酸头孢甲肟20份、明胶100份、海藻酸钠40份、泊洛沙姆30份、乳糖20份和硫脲14份。

本发明的另一个目的是提供所述的盐酸头孢甲肟混悬制剂的制备方法，其包括如下步骤：

a.先将生物降解剂和乳化剂溶于适量有机溶剂中制备溶液1，将盐酸头孢甲肟溶于适量水中制备溶液2，接着混合溶液1和溶液2；之后加入乳化稳定剂，然后将其置于高速乳匀机中旋转1-2小时，得到乳化液；

b.将乳化液进行蒸发洗脱至完全除去有机溶剂后，将得到的物质与冻干赋形剂和抗氧化剂混合，再将该混合物溶于适量注射用水中，溶解均匀，调节PH为6.0-7.5，分装；

c.压半塞，进行常规冻干，获得盐酸头孢甲肟混悬剂成品。

在本发明的制备方法中，其中制备溶液1所用的水为注射用水，优选高温60℃以上的注射用水；制备溶液2所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，优选乙醇或异丙醇；调节PH所用的溶液可以采用本领域已知能够调节PH至所需PH范围的任何溶液，比如，优选1mol/L的磷酸氢二钠溶液、1mol/L的枸橼酸钠溶液或1mol/L的碳酸氢钠溶液。

在本发明的制备方法中，所述的蒸发洗脱所用的设备为旋转蒸发仪和离心机，在第一次蒸发后，为了能够完全除尽有机溶剂，可以再次加入适量的注射用水溶解后，在离心机内进行第二次洗脱。实践证实，通过两次蒸发洗脱，可极大地保证产品的纯度。

本发明的还一个目的是提供本文所述的盐酸头孢甲肟混悬制剂或根据本文所述的制备方法制备得到的盐酸头孢甲肟混悬制剂在制备用于治疗淋菌性宫颈炎的药物中的应用。

在本文中，“一种或多种”是指可以是所列物质中的一种，也可以是所列物质中的任意两种或多种以任意比例的混合物。

在本文中，特别地在制备方法中，“适量”是指本领域技术人员根据本领域常规技术可判断的用量，比如“适量注射用水”、“适量有机溶剂”分别指能够将需要溶解的物质溶解在注射用水或有机溶剂中形成稳定溶液的用量。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量或重量份计；如果没有特别地说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本发明的描述结合现有技术可以获得的。

根据本发明所制备的盐酸头孢甲肟混悬剂，特别是本发明中优选的实施方案，主要具有如下优点：稳定性更高，确保了在有效期内药品的稳定性，并延长了有效期；复溶性好；具有靶向性，提高了疗效；所用辅料简单廉价，利用度高，污染小，不仅经济阶值高，而且具有可观的环保价值，并且制备方法的设备简单，易于操作，极其有利于大生产推广；特别地，本发明的盐酸头孢甲肟混悬剂在对淋菌性宫颈炎治疗中，与传统药物相比较，复溶性好，同时具有了靶向性和缓释性，施药次数有所改善，方便了医患人员。

具体实施方式

本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1盐酸头孢甲肟混悬剂1的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 5g

聚乳酸 10g

果胶 2.5g

PVP 1.25g

氯化钠 2.5g

维生素E 1.5g

制备方法：

a将10g聚乳酸、2.5g果胶溶于150ml乙醇中制备溶液1，将5g盐酸头孢甲肟溶于100ml注射用水中制备溶液2，接着混合溶液1和溶液2，加入1.25g PVP，之后，将其转移至高速乳匀机中，设置转速1000r/min，旋转1小时，获得乳化液；

b将上述步骤得到的乳化液在旋转蒸发仪中进行第一次蒸发洗脱1小时后，再加入100ml注射用水，进行第二次蒸发洗脱至无有机溶剂蒸出，将所得物质与2.5g氯化钠和1.5g维生素E混合溶解在300ml注射用水中，用1mol/l的磷酸氢二钠溶液调节PH值为7.2，将溶液分装于西林瓶中，分装成100瓶；

c将西林瓶压半塞，转移至冻干机中进行冻干，获得盐酸头孢甲肟混悬剂成品。

实施例2盐酸头孢甲肟混悬剂2的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 10g

壳聚糖 10g

琼脂 5g

聚乙二醇 2g

甘露醇 3g

亚硫酸钠 2g

制备方法：

a将10g壳聚糖、5g琼脂溶于200ml乙醇中制备溶液1，将10g盐酸头孢甲肟溶于200ml注射用水中制备溶液2，接着混合溶液1和溶液2，加入2g聚乙二醇，之后，将其转移至高速乳匀机中，设置转速1000r/min，旋转1.2小时，获得乳化液；

b将上述步骤得到的乳化液在旋转蒸发仪中进行第一次蒸发洗脱1小时后，为了保证本品的纯度，再加入400ml注射用水，进行第二次蒸发洗脱至无有机溶剂蒸出，将所得物质与3g甘露醇和2g亚硫酸钠混合溶解在400ml注射用水中，用1mol/l的枸橼酸钠溶液调节PH值为7.1，将溶液分装于西林瓶中，分装成100瓶(规格：0.1g/瓶)；

实施例3盐酸头孢甲肟混悬制剂3的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 20g

明胶 100g

海藻酸钠 40g

泊洛沙姆 30g

乳糖 20g

硫脲 14g

制备方法：

a将100g明胶、40g海藻酸钠溶于500ml异丙醇中制备溶液1，将20g盐酸头孢甲肟溶于300ml注射用水中制备溶液2，接着混合溶液1和溶液2，加入30g自洛沙姆，之后，将其转移至高速乳匀机中，设置转速1000r/min，旋转2小时，获得乳化液；

b将上述步骤得到的乳化液在旋转蒸发仪中进行第一次蒸发洗脱1小时后，为了保证本品的纯度，再加入600ml注射用水，进行第二次蒸发洗脱至无有机溶剂蒸出，所得物质与20g乳糖和14g硫脲混合溶解在600ml注射用水中，用1mol/l的碳酸氢钠溶液调节PH值为7.0，将溶液分装于西林瓶中，分装成100瓶；

实施例4盐酸头孢甲肟混悬制剂4的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 5g

谷氨酸多肽 15g

聚氨基酸 10g

阿拉伯胶 2.5g

泊洛沙姆 7.5g

甘露醇 3g

乳糖 2g

硫脲 1g

制备方法：

按照类似于实施例1的制备方法制备该混悬剂4。

实施例5盐酸头孢甲肟混悬制剂5的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 10g

聚丙烯酸酯 8g

聚乳酸/乙醇酸共聚物 2g

脂肪酸山梨坦 12g

平平加 8g

聚乙二醇 2g

乳糖 3g

维生素E 7g

制备方法：

按照类似于实施例2的制备方法制备该混悬剂5。

实施例6盐酸头孢甲肟混悬制剂6的制备

组分用量

盐酸头孢甲肟 20g

聚乙二醇/聚乳酸共聚物 40g

白蛋白 20g

磷脂 15g

硬脂酸镁 5g

PVP 16g

氯化钠 12g

亚硫酸钠 10g

制备方法：

按照类似于实施例3的制备方法制备该混悬剂。

试验例一稳定性研究

将上述实施例所制备的盐酸头孢甲肟和一组上市制剂注射用盐酸头孢甲肟(浙江尖峰药业有限公司)按照中国药典(2005版)进行影响因素，加速试验，长期试验，实验条件和结果如下：

影响因素试验的条件：高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行各项检测指标的考察

加速试验条件：在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月进行各项检测指标的考察

长期试验条件：在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下放置18个月进行各项检测指标的考察

实验结果统计如下表：

表1影响因素结果

表2加速试验结果

表3长期试验结果

以上统计数据说明了本发明所制备的盐酸头孢甲肟混悬剂各项检测数据均符合要求，且变化较小；而上市制剂变化较大，特别是在澄明度检测项目中，加速试验的3个月和6个月以及长期试验的12个月和18个月已经不符合规定；与上市样在有关物质和含量的变化中更能充分证实：本发明所制备的的混悬剂具有更高的稳定性，也体现了本品的优越性。

试验例二毒性研究

按照本领域常规方法，对本发明所提供的盐酸头孢甲肟混悬制剂进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，证明了本发明制剂的良好安全性。

试验例三用于治疗淋菌性宫颈炎的应用

●临床试验前准备

1.病例选择：

114例患者分别来自3家医院皮肤科门诊，符合诊断标准：患者大多有尿痛，尿道口红肿发痒，尿道口脓性分泌物，尿道口潮红水肿，或宫颈有程度轻重不等的红肿、触痛和出现脓性分泌物；并经尿道或宫颈淋球菌涂片镜检阳性，淋球菌培养阳性，沙眼衣原体McCoy细胞培养和解脲脲原体培养均阴性；同时排除前列腺炎和盆腔炎，而确诊为淋球菌性宫颈炎。排除对对抗生素过敏者和预期不能合作或不能服从要求(顺应性差)的患者。所有患者治疗前1周内未用过任何抗生素。

将114例患者随机分成两组，头孢甲肟组59例，年龄18～56岁，平均32.6岁。大观霉素组55例，年龄19～53岁，平均33.1岁。所有患者病程1～8天，平均5天。两组患者的性别、年龄和病程检验差异无显著性。

2.实验室检查：采用涤棉无菌拭子，插入宫颈管取材。

(1)涂片检查：分泌物涂片革兰染色后作滴虫及念珠菌检查，1000倍油镜下作淋球菌检查及多核白细胞计数。

(2)培养检查：淋球菌培养用英国Oxiod公司M-T培养基，并以琼脂稀释法测定头孢甲肟和大观霉素的敏感性：沙眼衣原体用McCoy细胞培养法：解脲脲原体用解脲脲原体培养法。结果头孢甲肟和大观霉素114例患者的淋球菌菌株最小抑菌浓度MIC90分别为≤1.35mg/L和≤32mg/L，均敏感。

3.治疗方法

盐酸头孢甲肟组：以本发明实施例1制备的盐酸头孢甲肟0.1g+注射用水10ml缓慢静脉注射，每天2次；

大观霉素组：用大观霉素(商品名曲必星)2g肌内注射，每日2次。

用药后第4天、第7天记录症状和体征变化情况，同时做淋球镜检和培养，观察记录不良反应。

4.疗效判断标准

痊愈：症状、体征消失，淋球菌涂片及淋球菌培养均阴性；

显效：病情明显好转，淋球菌涂片及淋球菌培养均阴性；

有效：用药后病情好转，但不明显，淋球菌涂片及淋球菌培养阳性；

无效：用药后72h无好转或加重。

以痊愈与显效两项计算总有效率。

细菌学评价标准：消除为治疗结束时，淋球菌培养阴性。

●临床试验的结果

1临床疗效：盐酸头孢甲肟与大观霉素治疗淋菌性宫颈炎结果见表4，经χ₂检验(χ₂＝0.005)，P＞0.05。

表4盐酸头孢甲肟与大观霉素治疗淋球菌性宫颈炎疗效比较

2.细菌学评价：治疗后第4天、第7天细菌学消除率盐酸头孢甲肟组均为96.5％，大观霉素组均为97.8％。

3.不良反应：盐酸头孢甲肟组有3例觉头晕，1例恶心，大观霉素组有5例于注射后感注射部位明显疼痛，其余无明显不良反应，所有不良反应均未做特殊处理，自行缓解。头孢甲肟组和大观霉素组不良反应率分别为8％和10.9％，两组间毒副作用差异无显著性(χ₂＝0.23，P＞0.05)。

综上，盐酸头孢甲肟治疗淋菌性宫颈炎与大观霉素相比疗效具有显著性，不良反应少而轻微，主要为头晕和恶心，是一种安全有效的药物。

Claims

1.一种盐酸头孢甲肟混悬制剂，其包括盐酸头孢甲肟、生物降解剂、乳化剂和乳化稳定剂，其中盐酸头孢甲肟与生物降解剂的重量比为1∶1-5，盐酸头孢甲肟与乳化剂的重量比为1∶0.5-2，盐酸头孢甲肟与乳化稳定剂的重量比为1∶0.2-1.5，其中所述生物降解剂选自明胶、白蛋白、淀粉、壳聚糖、谷氨酸多肽、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物和单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种；所述乳化剂选自氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、果胶、琼脂、海藻酸钠、阿拉伯胶、磷脂、脂肪酸山梨坦和平平加中的一种或多种；所述乳化稳定剂选自PVP、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种。

2.根据权利要求1的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中盐酸头孢甲肟与生物降解剂的重量比为1∶2。

3.根据权利要求1的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中盐酸头孢甲肟与乳化剂的重量比为1∶0.5。

4.根据权利要求1的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中盐酸头孢甲肟与乳化稳定剂的重量比为1∶0.25。

5.权利要求1-4中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中所述生物降解剂选自明胶、壳聚糖和聚乳酸中的一种或多种。

6.权利要求1-4中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中所述乳化剂选自果胶、琼脂和海藻酸钠中的一种或多种。

7.权利要求1-4中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中所述乳化稳定剂为PVP。

8.权利要求1-4中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其进一步包括冻干赋形剂和抗氧化剂，冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇和乳糖中的一种或多种，抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫脲中的一种或多种；其中盐酸头孢甲肟与冻干赋形剂的重量比为1∶0.3-1；盐酸头孢甲肟与抗氧化剂的重量比为1∶0.2-0.7。

9.权利要求8的盐酸头孢甲肟混悬制剂，其中盐酸头孢甲肟与冻干赋形剂的重量比为1∶0.5；盐酸头孢甲肟与抗氧化剂的重量比为1∶0.3。

10.权利要求1-9中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂的制备方法，其包括如下步骤：

c.压半塞，进行常规冻干，获得盐酸头孢甲肟混悬剂成品。

11.权利要求10的盐酸头孢甲肟混悬制剂的制备方法，其中制备溶液1所用的水为注射用水；制备溶液2所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；调节PH所用的溶液为1mol/L的磷酸氢二钠溶液、1mol/L的枸橼酸钠溶液或1mol/L的碳酸氢钠溶液。

12.权利要求10或11的盐酸头孢甲肟混悬制剂的制备方法，其中制备溶液1所用的水为温度高于60℃的注射用水；制备溶液2所用的有机溶剂选自乙醇或异丙醇。

13.根据权利要求1-9中任一项的盐酸头孢甲肟混悬制剂或根据权利要求10-12中任一项所述的制备方法制备得到的盐酸头孢甲肟混悬制剂在制备用于治疗淋菌性宫颈炎的药物中的应用。