CN102579473B - 一种硝呋太尔-制霉素凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝呋太尔-制霉素凝胶及其制备方法。所述凝胶由硝呋太尔、制霉素、水性凝胶剂基质以及其他辅料制备而成。本发明能够使药物成份在凝胶基质中充分溶解、混匀,使药物成份与阴道壁充分接触,使药物的抑菌作用得到充分发挥,使用安全、舒适、无异物感和油腻感,本发明可用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染,有效维护阴道生理环境,提供阴道有益菌群适宜的生存条件,促进疾病康复。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,具体地说,涉及一种硝呋太尔-制霉素凝胶及其制备方法。
背景技术
妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病,而滴虫性阴道炎、细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌病是较为典型的妇科阴道疾病,其发病率逐年上升。阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症,是妇科门诊常见的疾病。正常健康妇女,由于解剖学及生物化学特点,阴道对病原体的侵入有自然防御功能,当阴道的自然防御功能遭到破坏,则病原体易于侵入,导致阴道炎症,幼女及绝经后妇女由于雌激素缺乏,阴道上皮薄,细胞内糖原含量减少,阴道pH高达7左右,故阴道抵抗力低下,比青春期及育龄妇女易受感染。阴道炎根据年龄和感染源的不同,可分为滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、淋病性阴道炎、阴道嗜血杆菌阴道炎、非特异性阴道炎等。
目前临床上使用最普遍的药物是甲硝咪唑和抗生素,其中甲硝咪唑对滴虫和厌氧菌感染有良好效果,但该药很易透过胎盘进入胎儿,对啮齿类动物有致癌作用,对细菌也有致突变作用,故对人类有一定危害或可致畸,孕妇应慎用,而妊娠期正是阴道感染的高发期,另一方面,抗生素的广泛、大量应用,减少了阴道内有正常防御力的细菌丛,导致菌群失调而发病,有报道在正常肠道粪便中白色念珠菌培养的阳性率为17~40%,应用抗生素后阳性率可达100%,反而成为阴道感染的来源。鉴于上述原因,开发低毒、高效、具有针对性治疗阴道感染的药物很有必要。
硝呋太尔是硝基呋喃衍生物,为广谱抗生素,对妇女革兰阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体感染有强杀菌作用,对革兰阴性细菌比革兰阳性菌更有效,对有益的乳酸杆菌无任何影响。硝呋太尔目前己上市的有口服片剂、阴道片、复方阴道软胶囊、复方阴道软膏剂型,但目前各剂型存在污染衣物,副作用较大,不良反应较多,相对效果比较差,生物利用度低的缺点,临床上使用受限。
目前存在有含硝呋太尔和制霉素的复方制剂,如普通栓剂、泡腾片和软胶囊等。硝呋太尔-制霉素通过抑制病原体的丙酮酸脱氢酶体系,阻断三羧酸循环,对真菌、细菌以及原虫有抑制或杀灭作用,能促进阴道乳酸杆菌的生长繁殖,维持阴道微生态平衡,对于预防炎症复发有重要的作用。该复方制剂采用阴道给药的途径,虽然有效地避免了口服给药产生的副作用,但仍然存在不良反应,临床主要表现为出现轻度的外阴灼热、阴道干涩和恶心,而且也依然存在药物的生物利用度低、药物吸收较低、药效作用短暂、不平稳、需要多次给药的特点。
CN 1927215A公开了一种硝呋太尔制霉菌素阴道凝胶,它主要由下列原料制成的:硝呋太尔-制霉素(500毫克:20万单位)300~600份、甘油200~400份、凝胶基质100~500份。其制备方法是:将硝呋太尔、制霉素与甘油研磨均匀;制备凝胶基质;将基质加入硝呋太尔、制霉素与甘油的混悬液中,搅拌均匀,调节pH为6-7,得到硝呋太尔制霉素阴道凝胶。
CN 101332192A涉及一种妇科用抗菌消炎的新药硝呋太尔制霉素阴道片制备。硝呋太尔制霉素在治疗混合性阴道感染(念珠菌、滴虫及细菌),无法和不能及时明确诊断病原体,防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后复发时,可提供更完全的作用。
CN 101199474A提供了一种硝呋太尔凝胶及其制备方法,该药由原料硝呋太尔、凝胶基质卡波姆及其他相应的辅料制成,用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染,具有疗效显著、质量相对稳定,携带、服用方便,安全、卫生等优点。
发明内容
本发明针对现有治疗妇科阴道疾病的各种药物存在的副作用较大,不良反应较多,相对效果比较差,生物利用度低的问题,提出了一种质量稳定、制作工艺易操作、使用方便,安全的硝呋太尔-制霉素凝胶及其制备方法。
为了实现上述目的,本发明是通过如下技术方案实现的:
本发明首先提供了一种硝呋太尔-制霉素凝胶,按重量份数包括以下原料:
硝呋太尔:3~20,例如3.5,5,7.3,8,13.5,17,19.8等重量份与其他原料相组合均可用于制备本发明产品;
制霉素:10~30万IU/500g硝呋太尔,意指制霉素和硝呋太尔的比例为:10-30万IU制霉素:500g硝呋太尔。例如,当硝呋太尔的量取500g时,制霉素可选择11万IU,13万IU,16万IU,19万IU,21万IU,25万IU,29万IU等用于实施本发明。
水性凝胶剂基质:0.2~2.3,例如0.26,0.35,0.48,1,1.7,2.05,2.29等重量份与其他原料相组合均可用于制备本发明产品;
凝胶辅料:2.2~15.6,例如2.3,4,8,9.4,10.5,12,14.3,15.57等重量份与其他原料相组合均可用于制备本发明产品;
乙醇:2~13,例如2.1,3.9,6,8.5,9,10.7,12,12.9等重量份与其他原料相组合均可用于制备本发明产品;
水:45~95,例如50,57.5,68,74,81,85.9,87,90,91.5,92.9,94.89等重量份与其他原料相组合均可用于制备本发明产品。
制霉菌为黄色或棕黄色粉末;有类似谷物气味,有引湿性,对光,空气,酸和碱均不稳定。制霉素有广谱抗真菌作用,是膜渗透性增强剂,对念珠菌最敏感。曲菌,毛发癣菌,稳球菌,表皮癣菌和小孢子菌对本品敏感。通常最小抑菌浓度(MIC)为1.56~6.25微克/毫升。对球孢子菌,组织胞浆菌也有抗菌活性,对滴虫也有抑制作用。作用机理是与真菌细胞膜上的特异甾醇相结合,导致原生质膜破坏,通透性改变,以致重要的细胞内容物外漏而死亡,从而杀灭真菌。
制霉菌素是熟知的具有杀灭霉菌活性的抗菌素,尤其是其对念珠菌属真菌的作用更为显著。硝呋太尔是硝基呋喃衍生物,是一种广谱抗菌素,尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有较强的杀灭作用,对有益菌乳酸杆菌无抑制作用。两种成分之间无任何负性相互作用,为在治疗越来越常见的混合性阴道感染(念珠菌、滴虫菌及细菌),无法或不能及时明确诊断原体,防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后的复发,均提供了更完全的作用。
凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液形的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有油性和水性之分。水性凝胶剂基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆等构成。水性凝胶剂是近年来发展较快的剂型,因其具有美观、使用舒适、生物利用度高、稳定性好、不良反应少、不污染衣着等优点。水性凝胶剂按使用部位的不同可分为皮肤外用凝胶、鼻用凝胶、眼用凝胶、阴道凝胶、直肠凝胶、口服凝胶等。目前国内上市的水性凝胶主要有抗菌药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。
作为优选技术方案,本发明所述的一种硝呋太尔-制霉素凝胶,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:4~16、制霉素:15~28万IU/500g硝呋太尔、水性凝胶剂基质:0.4~1.6、凝胶辅料:2.52~10.08、乙醇:2.3~9.1、水:60~93。
本发明所述水性凝胶剂基质优选卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或至少两种的混合物;所述纤维素衍生物优选羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或至少两种的混合物。
水性凝胶基质大多在水中溶胀成水性凝胶而不溶解,易涂展和洗除,无油腻感,能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能。还由于粘滞度较小而利于药物,特别是水溶性药物的释放。
卡波姆是水性凝胶剂最常用的基质,此基质对酸、碱、醇都有一定的耐受性;能耐受低温贮存和高压湿热灭菌,但不能耐受盐类;有良好的生物相容性,对眼和皮肤没有刺激。卡波姆美观且制备工艺简单。卡波姆系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物,是一种引湿性很强的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基团,与聚丙烯酸有非常类似的理化性质,可以在水中迅速溶胀,但不溶解。其分子结构中的羧酸基团使其水分散液呈酸性,粘性较低。当用碱中和时,随大分子逐渐溶解,粘度也逐渐上升,在低浓度时形成澄明溶液,在浓度较大时形成半透明状的凝胶。羟丙甲纤维素(HPMC)也是一种优良的凝胶剂基质,其特点为制备工艺简单,稳定性好,生物相容性好,刺激性小,产品美观,涂展舒适。甲基纤维素(MC)也常用做凝胶剂基质。甲基纤维素不溶于热水,在冷水中可溶胀至透明,所制凝胶一般为无色透明,稳定性好。壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化产物,属大分子阳离子聚合物,在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物,既可减轻对皮肤及胃肠道的刺激,又可控制药物的释放速度。
本发明所述凝胶辅料包括溶剂、防腐剂、中和剂;所述凝胶辅料优选由1.8~12重量份的溶剂、0.1~0.6重量份的防腐剂、0.3~3重量份的中和剂组成;进一步优选由2~8重量份的溶剂、0.12~0.48重量份的防腐剂、0.4~1.6重量份的中和剂组成。溶剂量可选用2.5,4,6.3,8,9.2,10.4,11,11.99等重量份与其他原料任意组合用于制备本发明产品;防腐剂可选用0.11,0.15,0.2,0.26,0.31,0.4,0.42,0.478等重量份与其他原料任意组合用于制备本发明产品;中和剂选用0.33,0.48,0.8,1.6,1.88,2.3,2.75,2.96等重量份与其他原料任意组合用于制备本发明产品。
本发明所述溶剂优选甘油和/或丙二醇,进一步优选丙二醇。防腐剂为尼泊金酯类,优选尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或至少两种的混合物,例如尼泊金乙酯/尼泊金丙酯,尼泊金乙酯/尼泊金丙酯/尼泊金丁酯,尼泊金丁酯等任意组合皆可用作凝胶防腐剂,进一步优选尼泊金乙酯;中和剂为胺类碱,优选三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一种或至少两种的混合物,例如三乙醇胺,乙二胺/月桂胺,三乙醇胺/乙二胺/月桂胺,进一步优选三乙醇胺。三乙醇胺是卡波姆凝胶制备中常用的中和剂。
本发明所述凝胶辅料还可以包括0.04重量份的亚硫酸盐和0.04重量份的乙二胺四乙酸二钠。卡波姆基质制成的凝胶通常需加入抗氧剂。常用抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾等,并常配以乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。抗氧剂以亚硫酸盐为最常用,使用时要考虑它含有阳离子,加入量不可过多。
作为优选技术方案,本发明所述一种硝呋太尔-制霉素凝胶,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:8.5~13、制霉素:18~22万IU/500g硝呋太尔、卡波姆:0.7~1.24、丙二醇:5~7、尼泊金乙酯:0.2~0.42、三乙醇胺:0.56~1、乙醇:5~6.8、水:73~84。
本发明最优选技术方案为:一种硝呋太尔-制霉素凝胶,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:12、制霉素:20万IU/500g硝呋太尔、卡波姆:1.08、丙二醇:6.3、尼泊金乙酯:0.35、三乙醇胺:0.75、亚硫酸氢钠:0.04、乙二胺四乙酸二钠:0.04、乙醇:6、水:80。
本发明所述的“包括”,意指其除所述组分外,还可以包括其他组分,这些其他组分赋予所述凝胶不同的特性。除此之外,本发明所述的“包括”,还可以替换为封闭式的“为”或“由……组成”。
本发明还提供了一种硝呋太尔-制霉素凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)按所述处方量称取原料;
(2)制备凝胶基质:将水性凝胶剂基质溶于水中形成基质溶液;所述溶剂溶于水中后与基质溶液混合,加入防腐剂、中和剂,得到凝胶基质;
(3)将硝呋太尔、制霉素溶于乙醇中,加入剩余量的水,在搅拌下将其加入到凝胶基质中,搅拌均匀后即形成硝呋太尔-制霉素凝胶。
本发明所述步骤(2)可以先将亚硫酸盐和乙二胺四乙酸二钠溶于水中后再将水性凝胶剂基质溶于其中。
本发明产品pH值为5.2~7.0,进一步优选6~7。
硝呋太尔抑制细菌的生长主要由于干扰其酶系统,与磺胺及抗生素没有交叉耐药性,如口服后经胃肠道吸收,大部分通过肾脏排泄,在血、尿、生殖器组织浓度较高,故在泌尿系统中可产生强烈的抗菌作用,其代谢产物仍有抗菌活性,且自尿中排出。硝呋太尔制成凝胶,使用后只有微量的硝呋太尔被人体吸收,血浆中的浓度基本为零,可在不被吸收的情况下局部发挥抗真菌、抗滴虫和抗细菌的广谱治疗作用,对治疗混合性阴道感染,无法或不能及时明确诊断病原体的阴道感染患者均可使用。
本发明能够使药物成份在凝胶基质中充分溶解、混匀,使药物成份与阴道壁充分接触,使药物的抑菌作用得到充分发挥,使用安全、舒适、无异物感和油腻感,用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染,有效维护阴道生理环境,提供阴道有益菌群适宜的生存条件,促进疾病康复。
下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子,并不代表或限制本发明的权利保护范围,本发明的权利范围以权利要求书为准。
具体实施方式
为更好地说明本发明,便于理解本发明的技术方案,本发明的典型但非限制性的实施例如下:
实施例1
将0.2g卡波姆在高速搅拌下加入适量水中形成卡波姆溶液;将2g丙二醇溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.1g尼泊金乙酯、0.4g三乙醇胺,得到凝胶基质;将4g硝呋太尔,0.08万IU制霉素溶于2.3g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为60g。
实施例2
首先将0.04g亚硫酸氢钠和0.04g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液,将1.08g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液;将6.3g丙二醇溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.35g尼泊金乙酯、0.75g三乙醇胺,得到凝胶基质;将12g硝呋太尔,0.48万IU制霉素溶于6g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为80g。
实施例3
将2.3g羧乙基纤维素在高速搅拌下加入适量水中形成羧乙基纤维素溶液;将12g丙二醇溶于适量水中,并与羧乙基纤维素溶液混合均匀,再加入0.48g尼泊金乙酯和尼泊金丙酯、3g乙二胺,得到凝胶基质;将3g硝呋太尔,0.18万IU制霉素溶于2g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为93g。
实施例4
将0.7g卡波姆在高速搅拌下加入适量水中形成卡波姆溶液;将5g丙二醇溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.42g尼泊金乙酯、1g三乙醇胺,得到凝胶基质;将20g硝呋太尔,0.6万IU制霉素溶于13g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为73g。
实施例5
将0.4g卡波姆在高速搅拌下加入适量水中形成卡波姆溶液;将1.8g丙二醇溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.2g尼泊金乙酯、1.6g三乙醇胺,得到凝胶基质;将8.5g硝呋太尔,0.306万IU制霉素溶于6.8g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为84g。
实施例6
将1.6g卡波姆在高速搅拌下加入适量水中形成卡波姆溶液;将8g甘油溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.12g尼泊金乙酯、0.3g月桂胺,得到凝胶基质;将13g硝呋太尔,0.728万IU制霉素溶于9.1g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为45g。
实施例7
首先将0.04g亚硫酸氢钠和0.04g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液,将1.24g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液;将7g丙二醇溶于适量水中,并与卡波姆溶液混合均匀,再加入0.6g尼泊金丁酯、1.6g三乙醇胺,得到凝胶基质;将16g硝呋太尔,0.704万IU制霉素溶于5g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为95g。
实施例8
将2g甲基纤维素在高速搅拌下加入适量水中形成甲基纤维素溶液;将7g甘油溶于适量水中,并与甲基纤维素溶液混合均匀,再加入0.6g尼泊金乙酯、3g月桂胺,得到凝胶基质;将7g硝呋太尔,0.28万IU制霉素溶于8g乙醇中,加入适量水,在不断搅拌下将其加入凝胶基质中,搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为65g。
对比例
取适量蒸馏水,在高速搅拌下,将卡波姆撒入水中,继续搅拌直到完全分散;丙二醇用适量蒸馏水溶解后,与卡波姆溶液混合均匀,在低速搅拌下加入三乙醇胺,使成凝胶基质;将尼泊金乙酯溶于适量热蒸馏水中,放至室温;将硝呋太尔用乙醇溶解后,溶于少量蒸馏水中,在搅拌下将此溶液加入凝胶基质中,加入尼泊金乙酯溶液,加水至足量,搅拌均匀,即得pH值为4.5-7.0的硝呋太尔凝胶。
对比例制得的硝呋太尔凝胶与本发明产品的对比分析在下文进行了详细说明。
申请人声明,所属技术领域的技术人员在上述实施例的基础上,将上述实施例某组分的具体含量点值,与发明内容部分的技术方案相组合,从而产生的新的数值范围,也是本发明的记载范围之一,本申请为使说明书简明,不再罗列这些数值范围。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法,但本发明并不局限于上述制备步骤,即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
本发明产品稳定性试验及临床试验过程及结果如下:
一、稳定性试验
试验样品:实施例1、2、3方法制得的凝胶剂
考虑条件:高湿、强光、高温、低温等
试验方法:将三种样品在温度40±2℃,相对湿度为70±5%条件下进行6个月加速试验,在温度25±2℃,相对湿度为60±5%条件下进行12个月长期留样试验。按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量、微生物限度等)检测。
试验结果:本发明三个实施例中的样品质量稳定,无明显变化,所使用的包装方法也是正确的。
二、临床试验
1、病例选择:
入选标准:已婚女性,年龄25-65岁,患有滴虫性阴道炎、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病,就诊前1个月内未服用过其他同类药物。
排除标准:对硝呋太尔-制霉菌素有过敏史;有长期使用抗菌素及避孕药物史;有严重肝、肾、糖尿病史者(超过正常值20%以上);疑有生殖道肿瘤病史者;依从性差或生命垂危,不能完成疗程者。
剔除标准:试验过程中自行加用或换用其他影响本品疗效的药物者;用药不足72h或因故中断治疗,无法评价疗效者;因严重药物不良反应停药者,不纳入疗效分析,但纳入药物不良反应统计;依从性差,未按临床试验方案完成试验者。
2、供试药品:
供试样品1:按本发明实施例2制备得到的凝胶剂,10mL/支;
供试样品2:按本发明实施例3制备得到的凝胶剂,10mL/支;
对照样品1:CN 101199474A中公开的凝胶剂(即对比例中制得的硝呋太尔凝胶),10mL/支;
对照样品2:硝呋太尔阴道片,由孟山度意大利有限公司提供,批号:K060201,规格:0.25g。
3、使用方法:
供试样品1,2,每日一次,一次0.5~1支,连续8天;对照样品1,2,每日一次,每次一片,连续8天。
4、观察项目及指标
1)临床观察:逐日观察并记录受试者的与阴道炎相关的临床症状和体征的变化,镜检、阴道pH,胺试验和念珠菌培养的结果。
2)实验室检查:治疗前后检查血尿常规、肝肾功能(包括:ALT,AST,BUN,总胆红素,肌醉,血糖)。
5、临床疗效判断标准
滴虫性阴道炎
痊愈:症状和体征完全消失、镜检滴虫阴性;
显效:症状和体征未完全消失、镜检滴虫阴性;
有效:症状和体征减轻、镜检滴虫阴性;
无效:症状和体征无改善、镜检滴虫阳性。
细菌性阴道病
痊愈:症状完全消失、白带外观正常、无鱼腥臭味、线索细胞少于20%、阴道pH值<4.5或胺试验阴索细胞少于20%、阴道pH值<4.5或胺试验阴性;
显效:症状和体征未完全消失、线索细胞少于20%、阴道pH值<4.5或胺试验阴性;
有效:症状和体征减轻、线索细胞仍多于20%以上、阴道pH值<4.5或胺试验阴性;
无效:症状和体征无改善、线索细胞仍多于20%以上、阴道pH值≥4.5、胺试验阳性。
外阴阴道念珠菌病
痊愈:症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性;
显效:症状和体征未完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性或症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性(带菌);
有效:症状和体征减轻、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性;
无效:症状和体征无改善、镜检菌丝阳性、念珠菌培养阳性。
6、药物不良反应评价
观察用药前后血压、脉搏等生命体征的变化;全身性药物不良反应:过敏反应;局部药物不良反应:阴道局部烧灼感,阴道干燥等;用药前后血、尿常规、肝肾功能的变化。
7、结果
1)一般临床情况
本试验480例病人,经脱落筛选后,4组完成治疗和随访病例共417例,试验组1)115例,试验组2)112例,对照组1)95例,对照组2)95例。4组病例的一般临床资料比较、治疗前病情轻重的比较均无显著性差异,无统计学差异,说明4组具有可比性。
2)治疗效果
滴虫性阴道炎试验组与对照组治疗后效果比较:
由上表可以看出,滴虫性阴道炎试验组1的痊愈+显效+有效共38例,总有效率100%;试验组2的痊愈+显效+有效共37例,总有效率97.37%;对照组1的痊愈+显效+有效共30例,总有效率93.75%;对照组2的痊愈+显效+有效共28例,总有效率87.5%。各组之间差异明显。
细菌性阴道病试验组与对照组治疗后效果比较:
由上表可以看出,细菌性阴道病试验组1的痊愈+显效+有效共37例,总有效率97.37%;试验组2的痊愈+显效+有效共35例,总有效率97.22%;对照组1的痊愈+显效+有效共30例,总有效率96.77%;对照组2的痊愈+显效+有效共28例,总有效率93.33%。各组之间差异明显。
外阴阴道念珠菌病试验组与对照组治疗后效果比较:
由上表可以看出,外阴阴道念珠菌病试验组1的痊愈+显效+有效共39例,总有效率100%;试验组2的痊愈+显效+有效共37例,总有效率97.37%;对照组1的痊愈+显效+有效共31例,总有效率96.88%;对照组2的痊愈+显效+有效共29例,总有效率90.63%。各组之间差异明显。
在临床试验过程中,对照组患者还表现出了外阴灼热、阴道干涩、恶心等不良反应。而试验组患者没有表现出任何不良反应,说明本发明产品不会在使用过程中对患者产生副作用,安全性好。
另外,从试验结果分析可以看出,试验组1明显好于试验组2,在一定程度上说明以卡波姆做凝胶基质疗效好于羧乙基纤维素。试验组1药品中加入抗氧剂,也能够使得药品的有效期延长,提高了药品质量。
从患者临床表现及实验室检查方面评价治疗效果,分别与治疗前各项观察指标进行比较。统计结果显示,试验组与对照组比较有显著性差异,说明本发明的硝呋太尔-制霉素凝胶,对妇女细菌性阴道病、滴虫性阴道炎及外阴阴道念珠菌病有更显著的治疗效果,且试验过程中未发生任何不良反应,说明本品疗效确切,安全可靠,服用方便,更易于广大患者接受,具有很好的临床使用前景。
Claims (14)
1.一种硝呋太尔-制霉素凝胶,其特征在于,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:3~20、制霉素:10~30万IU/500g硝呋太尔、水性凝胶剂基质:0.2~2.3、凝胶辅料:2.2~15.6、乙醇:2~13、水:45~95。
2.如权利要求1所述的凝胶,其特征在于,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:4~16、制霉素:15~28万IU/500g硝呋太尔、水性凝胶剂基质:0.4~1.6、凝胶辅料:2.52~10.08、乙醇:2.3~9.1、水:60~93。
3.如权利要求1或2所述的凝胶,其特征在于,所述水性凝胶剂基质为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或至少两种的混合物;所述纤维素衍生物为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或至少两种的混合物。
4.如权利要求1或2所述的凝胶,其特征在于,所述凝胶辅料包括溶剂、防腐剂、中和剂;所述凝胶辅料由1.8~12重量份的溶剂、0.1~0.6重量份的防腐剂、0.3~3重量份的中和剂组成。
5.如权利要求4所述的凝胶,其特征在于,所述凝胶辅料由2~8重量份的溶剂、0.12~0.48重量份的防腐剂、0.4~1.6重量份的中和剂组成。
6.如权利要求4所述的凝胶,其特征在于,所述溶剂为甘油和/或丙二醇;防腐剂为尼泊金酯类;中和剂为胺类碱。
7.如权利要求6所述的凝胶,其特征在于,所述溶剂为丙二醇;所述防腐剂为尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或至少两种的混合物;所述中和剂为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一种或至少两种的混合物。
8.如权利要求7所述的凝胶,其特征在于,所述防腐剂为尼泊金乙酯;所述中和剂为三乙醇胺。
9.如权利要求1或2所述的凝胶,其特征在于,所述凝胶辅料还包括0.04重量份的亚硫酸盐和0.04重量份的乙二胺四乙酸二钠。
10.如权利要求1所述的凝胶,其特征在于,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:8.5~13、制霉素:18~22万IU/500g硝呋太尔、卡波姆:0.7~1.24、丙二醇:5~7、尼泊金乙酯:0.2~0.42、三乙醇胺:0.56~1、乙醇:5~6.8、水:73~84。
11.如权利要求1所述的凝胶,其特征在在于,按重量份数包括以下原料:硝呋太尔:12、制霉素:20万IU/500g硝呋太尔、卡波姆:1.08、丙二醇:6.3、尼泊金乙酯:0.35、三乙醇胺:0.75、亚硫酸氢钠:0.04、乙二胺四乙酸二钠:0.04、乙醇:6、水:80。
12.一种如权利要求4-11之一所述的硝呋太尔-制霉素凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)按所述处方量称取原料;
(2)制备凝胶基质:将水性凝胶剂基质溶于水中形成基质溶液;所述溶剂溶于水中后与基质溶液混合,加入防腐剂、中和剂,得到凝胶基质;
(3)将硝呋太尔、制霉素溶于乙醇中,加入剩余量的水,在搅拌下将其加入到凝胶基质中,搅拌均匀后即形成硝呋太尔-制霉素凝胶。
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)首先将亚硫酸盐和乙二胺四乙酸二钠溶于水中后再将水性凝胶剂基质溶于其中;所述方法得到的硝呋太尔-制霉素凝胶pH值为5.2~7.0。
14.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于,所述pH为6~7。
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