CN101332192A - 硝呋太尔制霉素阴道片制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药硝呋太尔制霉素阴道片制备。硝呋太尔制霉素在治疗混合性阴道感染(念珠菌、滴虫及细菌)，无法和不能及时明确诊断病原体，防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后复发时，可提供更完全的作用；用于细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、念珠菌性外阴阴道炎、阴道混合感染；优点在于其加入的pH值缓冲体系使药物的pH与阴道生理pH相近的3.5～4.0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。

Description

硝呋太尔制霉素阴道片制备

技术领域

本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药硝呋太尔制霉素阴道片制备。

背景技术

细菌性阴道病(BV)和阴道滴虫病是妇产科常见的多发疾病，Hurley等报道，约有75％生育年龄的妇女曾有1次BV发病，约有5％可反复发作，全世界阴道毛滴虫感染者约有2亿多人，BV常与滴虫性阴道炎同时合并存在，有报道滴虫培养阳性的妇女中有86％的患者合并BV。国内也有调查表明227例阴道分泌物增多或有异味的妇科门诊病人中BV患者120例，占43.33％，而这其中19.17％合并滴虫感染(23/120)；滴虫性阴道炎36例(13％)，念珠菌性阴道炎31例(11.1％)。可见阴道感染由两种或两种以上病原体所导致的混合感染已变得更常见，也更难治愈，是该病的一个新的特点。同时，现代的生活方式的变化如妇女流行穿的紧身尼龙裤，性的传播，随意服用广谱抗生素致阴道正常菌群失调等都使阴道感染的发病率有所上升，给广大妇女同志的生活事业带来了许多痛苦与不便，因此迅速控制治愈该病对提高生活质量有十分重要的意义。

目前临床上使用最普遍的药物是甲硝咪唑(灭滴灵)和抗生素，其中甲硝咪唑对滴虫和厌氧菌感染有良好效果，但该药很易透过胎盘进入胎儿，对啮齿类动物有致癌作用，对细菌也有致突变作用，故对人类有一定危害或可致畸，孕妇应慎用，而妊娠期正是阴道感染的高发期，原因是细胞免疫功能下降，雌激素增加致阴道上皮内糖原含量增多，成为有利于细菌生长的培养基，加快了致病菌的繁殖。另一方面，抗生素的广泛、大量应用，减少了阴道内有正常防御力的细菌丛，导致菌群失调而发病，有报道在正常肠道粪便中自色念珠菌培养的阳性率为17~40％，应用抗生素后阳性率可达100％，反而成为阴道感染的米源。鉴于上述原因，开发低毒、高效、具有针对性治疗阴道感染的药物很有必要。

硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，而对有益菌乳酸杆菌无抑制作用。硝呋太尔抑制细菌的生长主要由于干扰其酶系统，与磺胺及抗生素没有交叉耐药性，口服后经胃肠道吸收，大部分通过肾脏排泄，在血、尿、生殖器组织浓度较高，故在泌尿系统中可产生强烈的抗菌作用，其代谢产物仍有抗菌活性，且自尿中排出。硝呋太尔制成阴道使用的栓剂，使用后只有微量的硝呋太尔被人体吸收，血浆中的浓度基本为零，可在不被吸收的情况下局部发挥抗真菌、抗滴虫和抗细菌的广谱治疗作用，对治疗混合性阴道感染，无法或不能及时明确诊断病原体的阴道感染患者均可使用，对较为严重的病例，可在口服片剂的同时外用栓剂，取得更好效果。硝呋太尔外用制剂在治疗妇女阴道感染方面具有抗菌谱广，使用方便，疗程短，患者依从性高，保护乳酸杆菌，改善阴道生态环境等突出优点，尤其具备疗效显著，无耐药现象，安全性高，适合孕妇期妇女阴道感染之特点，是一个在该病患中具有较大应用前景的药物。制霉菌素为多烯类抗真菌药，对念珠菌属具较强活性。硝呋太尔制霉素在体外具有抗真菌，抗滴虫，抗细菌的广谱活性。两种成分之间无复性相互作用，在治疗混和性阴道感染(念珠菌、滴虫及细菌)，无法和不能及时明确诊断病原体，防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后复发时，可提供更完全的作用。

本发明的目的是克服现有品种的不足，提供一种广谱、高效、速效、稳定、患者顺应性好的新型制剂。

发明内容

本发明是一种主要用于妇科感染的新药物，阴道片较之栓剂、洗液、阴道泡腾片使用便利、直接、迅速，药物与病灶局部接触后，微量生理性分泌物使阴道片润湿崩解，弥漫分布，直接与病灶接触能释放出药物发挥治疗作用。硝呋太尔制霉素组方成分硝呋太尔为硝基呋喃类衍生物，具有广谱抗微生物作用，对滴虫、细菌、白色念珠菌等均具有活性。制霉菌素为多烯类抗真菌药，对念珠菌属具较强活性。硝呋太尔制霉素在体外具有抗真菌，抗滴虫，抗细菌的广谱活性。两种成分之间无复性相互作用，在治疗混合性阴道感染(念珠菌、滴虫及细菌)，无法和不能及时明确诊断病原体，防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后复发时，可提供更完全的作用；用于细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、念珠菌性外阴阴道炎、阴道混合感染；使用方便，干净，不影响日常工作学习。

本发明优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，其加入的PH值缓冲体系使药物的PH与阴道生理PH相近的3.5～4.0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。

本发明是这样实现的：

(1)(1000个制剂单位)：硝呋太尔250～1000g制霉素10～40万单位，辅料主要由PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g，填充剂乳糖50～200g、淀粉30～200g，白陶土20～200g、崩解剂微晶纤维素50～350g、交联聚维酮80～300g，粘合剂聚维酮K302～30g、助流剂二氧化硅10～50g、硬脂酸镁2～12g，根据情况加入促渗透的表面活性剂吐温-80 0.1～1g。

本品的处方中辅料主要选自但不仅限于由填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、氢氧化铝干凝胶、白陶土、蒙脱石，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐，粘合剂胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐、白芨胶、瓜耳树胶、聚乙烯吡咯烷酮，和视情况加入的促渗透的表面活性剂如吐温-80、溴化十六烷基钾铵。

硝呋太尔制霉素阴道片优化处方为：硝呋太尔500g、制霉素20万单位、乳糖60g、淀粉100g、白陶土100g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅30.0g、微晶纤维素100g、交联聚维酮120g(外加40g)、聚维酮K₃₀ 6g、吐温-80 0.5g硬脂酸镁6.0g制成1000片

本品主要制备步骤：A预处理：必要情况下，将原辅料分别过7号筛。

B硝呋太尔制霉素阴道片颗粒制备：称取处方量的硝呋太尔、制霉素和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，用粘合剂制成溶液做粘合剂制粒，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将表面活性剂的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在4～8kg。

根据实际情况，使用聚乙二醇4000或6000包裹酸性组分，冷却粉碎后过80目筛，在制粒前或制粒后混入颗粒。当然也可以在本品组方中加入常规泡腾崩解剂制成泡腾片使用(必要时使用聚乙二醇4000或6000等高分子物质包裹酸或碱组分)，对于本专业技术人员对本发明做出与本发明技术实质相一致的改进是本发明的技术范畴。

(2)本品的质量标准主要包括：①酸度取本品适量(相当于1个制剂单位的药物)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为3.5～4.0。

②融变时限取本品3片，依法检查(中国药典2005年版二部附录X B)，均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。

③【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以PH4.1的醋酸铵缓冲液-甲醇-乙腈(160∶100∶70)，为流动相；检测波长为300nm，理论板数按硝呋呔尔峰计算应不低于2000。

测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于硝呋太尔50mg)，置25ml量瓶中，用二甲基甲酰胺使溶解稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取硝呋太尔对照品适量，同法制备对照品溶液，精密量取供试品和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪；记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本品含硝呋太尔应为标示量的90.0％～110.0％。

具体实施方式

实施例：硝呋太尔500g、制霉素20万单位、乳糖60g、淀粉100g、白陶土100g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅30.0g、微晶纤维素100g、交联聚维酮120g(外加40g)、聚维酮K₃₀ 6g、吐温-80 0.5g硬脂酸镁6.0g制成1000片。

(2)制法

A预处理：除制霉素、乳酸外，将硝呋太尔、乳糖、淀粉、白陶土、乳酸钙、二氧化硅、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过7号筛。

B硝呋太尔制霉素阴道片颗粒制备：称取处方量的硝呋太尔、制霉素和乳糖、淀粉、白陶土、乳酸钙、乳酸、微晶纤维素、交联聚维酮80g，用聚维酮K₃₀乙醇溶液为黏合剂，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将吐温-80的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅、外加的交联聚维酮40g，混匀；测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在5～6kg。

稳定性试验

1、主要试验仪器

高效液相色谱仪     SPD-10ATVP    岛津LC-10ATVP

分析天平           AY120         岛津

紫外可见分光光度计 FWZ800-D3B    岛津UV-2450

2、药品

供试样品：硝呋太尔制霉素阴道片 自制 批号为：070601 070602 070603

          硝呋太尔对照品 批号：441-2305，含量99.0％

          制霉素对照品   批号：

3、加速稳定性试验方法

将硝呋太尔制霉素阴道片(070601 070602 070603)双铝包装(拟上市售包装)，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、1个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)检测。

4、长期稳定性试验方法

将硝呋太尔制霉素阴道片(070601 070602 070603)双铝包装(拟市售包装)在温度25±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)进行检测。

5、稳定性试验结果

硝呋太尔制霉素阴道片加速试验(相对湿度75％±5％，温度40℃±2℃)下试验，长期试验(相对湿度60％±10％，温度25℃±2℃)分别连续观察6个月，其对性状、融变时限、含量等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，硝呋太尔制霉素阴道片质量稳定，长期稳定性试验仍存进行中，已完成的12个月表明质量稳定。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月。

6、影响因素试验

根据中国药典2005年版附录XIXC“药物稳定性试验指导原则”规定，采用中试产品的一批样品(批号：070601)进行试验，试验条件分别为高温60℃、高湿90％(25℃)、强光(4500Lx±500Lx)，分别于5、10大取样进行测定，与0天测定结果相比较。

(1)高温试验

取本品适量置于培养皿中，置60℃恒温箱中放置10天，分别于第5、10天取样测定，与0天测定结果相比较。

(2)高湿试验

取样品适量置培养皿中，精密称定重量，再露置于恒湿的容器中，在温度25℃，相对湿度90％的条件下放置，于5、10天取样测定，与0天测定结果相比较。

(3)强光照射

取适量样品摊于培养皿中，露置于4500±500Lx照度放置，并于5、10天取样测定，与0天测定结果相比铰。

结果：依照药典规定，将硝呋太尔制霉素阴道片在高温、高湿、强光照射下裸露放置10天，并在第5天、10天对性状、片重、含量进行了考察，与0天结果相比较，除片重和高湿环境下的片吸湿增重外，含量无明显变化，符合质量标准的规定。硝呋太尔制霉素阴道片在高温、高湿、强光照射下质量稳定。

安全性试验

1、硝呋太尔制霉素阴道片粘膜刺激性试验

1.1试验目的：

观察硝呋太尔制霉素阴道片多次置入兔阴道后，对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况，提示药物临床应用后粘膜可能出现的炎症、组织变性等不良反应。

1.2试验材料

1.2.1受试药物

硝呋太尔制霉素阴道片批号：070601，阴性对照品：除不含治疗药物外，其余同硝呋太尔制霉素阴道片.

1.2.2实验动物

动物品种：日本大耳白兔，提供单位：河南省科学技术交流中心提供，许可证号：scxk2005-0002，动物级别：普通级，体重、性别：2.0～2.5kg，雌性、无孕。动物数：12只

饲养条件：普通级动物房，每笼1只，温度：20±3℃；湿度：50％-70％；光照时间：12小时。自由饮食。在实验室观察3天，未见异常。

1.3试验方法

将动物随即分成2组，每组6只，分别为用药组和阴性对照组。用特制的工具，缓慢将硝呋太尔制霉素阴道片置入家兔阴道深部，阴性对照组用相同方法给药。每天给药1次，连续给药7天。末次给药24小时、48小时分别处死半数动物，剖开阴道，温水冲去残留物，观察给药处粘膜变化情况并取材，置10％的甲醛中固定后，进行病理组织学检查。

1.4试验结果

给药期间，各组家兔全身状况良好，动物活动自如，毛发光泽，进食及大小便正常，阴道口处无异常分泌物，末见明显异常反应；各组家兔阴道黏膜组织肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果，用药组及阴性对照组各例阴道黏膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死，结果见表1。

表1硝呋太尔制霉素阴道片局部给药后对兔阴道黏膜组织肉眼及组织学检查结果

1.5评价与结论

在本试验条件下，硝呋太尔制霉素阴道片对受试动物阴道粘膜无刺激性作用。

2硝呋太尔制霉素阴道片皮肤过敏性试验

摘要 按试验要求，用健康豚鼠进行了硝呋太尔制霉素阴道片的皮肤过敏性试验，结果表明在本实验条件下，硝呋太尔制霉素阴道片对受试动物无致敏性。

2.1试验目的

通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。

2.2试验材料

2.2.1受试药物：硝呋太尔制霉素阴道片批号：070601；试验用药：将硝呋太尔制霉素阴道片研成粉末状，用0.9％氯化钠注射液调成糊状(浓度约40％)，用前配制；对照品：0.9％氯化钠注射液，07041522，河南竹林众生制药有限公司提供。

2.2.2实验动物

动物品种：健康Hartley豚鼠。提供单位：河南省科学技术交流中心提供。体重、性别：300～350g，雌雄各半。动物数：40只

饲养条件：普通级动物房，每笼5只，温度：20±3℃；湿度：30％-70％；光照时间：12小时，自由饮食。在实验室观察5天，未见异常。

阳性致敏物：2，4-二硝基氯代苯(DNCB)，天津市光复精细化工研究所生产，批号：20030217。

致敏：用70％乙醇配成1％溶液备用。

激发：将上液稀释成0.1％备用。

2.3试验方法

2.3.1试验分组：将豚鼠按体重性别随机分成三组，第一组20只，给受试物硝呋太尔制霉素阴道片，第二组10只，为空白对照(给生理盐水)，第三组10只，为阳性物对照组(给DNCB)。

2.3.2试验主要步骤：

2.3.2.1.于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛用电动剃刀去除，去毛范围每侧约4×6平方厘米。

2.3.2.2.致敏接触：取硝呋太尔制霉素阴道片糊状物0.2ml均匀涂在动物左侧脱毛区。用薄膜覆盖，外敷纱布，而后用胶布粘贴固定，持续6小时。第7天和第14天，以同样方法重复一次。空白对照组给生理盐水0.2ml；阳性对照组给1％二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。

2.3.2.3激发接触：于末次给受试物致敏后14天，将硝呋太尔制霉素阴道片糊状物0.2ml涂于豚鼠背部右侧脱毛区，空白对照组用生理盐水0.2ml、阳性对照组用0.1％二硝基氯代苯0.2ml，给药方法同上。6小时后去掉受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。

表1皮肤过敏反应评分标准

反应平均值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

2.4、结果判断与评价：

根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表1判断硝呋太尔制霉素阴道片对皮肤过敏反应性质。结果：首次致敏后6小时，除去覆盖物后观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5只出现轻度红斑，72小时后逐渐消退；第二次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有6只出现中度只出红斑2只出现轻度水肿；第三次致敏后，对照生理盐水组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5现中度红斑3只水肿。激发后不同时间观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无红斑及水肿，无皮肤过敏反应；阳性组不同时间观察结果见表2

表2硝呋太尔制霉素阴道片皮肤过敏试验反应评价

2.5结论：各组动物按上述方法给药后，用药组、生理盐水组均未有红斑和水肿形成，硝呋太尔制霉素阴道片皮肤过敏反应呈阴性。

Claims (5)

1硝呋太尔制霉素阴道片制备，其特征在于处方为(1000个制剂单位)：硝呋太尔250～1000g制霉素10～40万单位，辅料主要由PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g，填充剂乳糖50～200g、淀粉30～200g，白陶土20～200g、崩解剂微晶纤维素50～350g、交联聚维酮80～300g，粘合剂聚维酮K302～30g、助流剂二氧化硅10～50g、硬脂酸镁2～12g，根据情况加入促渗透的表面活性剂吐温-80 0.1～1g。辅料主要选自但不仅限于由填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、氢氧化铝干凝胶、白陶土、蒙脱石，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐，粘合剂胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐、白芨胶、瓜耳树胶、聚乙烯吡咯烷酮，和视情况加入的促渗透的表面活性剂如吐温-80、溴化十六烷基钾铵。

2权利要求1所述的硝呋太尔制霉素阴道片制备，其特征在于硝呋太尔制霉素阴道片优化处方为：硝呋太尔500g、制霉素20万单位、乳糖60g、淀粉100g、白陶土100g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅30.0g、微晶纤维素100g、交联聚维酮120g(外加40g)、聚维酮K₃₀ 6g、吐温-80 0.5g硬脂酸镁6.0g制成1000片

3权利要求1所述的硝呋太尔制霉素阴道片制备，其特征在于主要制备步骤：A预处理：必要情况下，将原辅料分别过7号筛。

B硝呋太尔制霉素阴道片颗粒制备：称取处方量的硝呋太尔、制霉素和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，用粘合剂制成溶液做粘合剂制粒，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将表面活性剂的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在4～8kg。

4权利要求1所述的硝呋太尔制霉素阴道片的制备，其特征在于可以使用聚乙二醇4000或6000包裹酸性组分，冷却粉碎后过80目筛，在制粒前或制粒后混入颗粒。

5权利要求1所述的硝呋太尔制霉素阴道片制备，其特征在于质量标准主要包括：①酸度取本品适量(相当于1个制剂单位的药物)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH)，pH值应为3.5～4.0。

②融变时限取本品3片，依法检查(中国药典2005年版二部附录XB)，均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。

③【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以PH4.1的醋酸铵缓冲液-甲醇-乙腈(160∶100∶70)，为流动相；检测波长为300nm，理论板数按硝呋呔尔峰计算应不低于2000。

测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于硝呋太尔50mg)，置25ml量瓶中，用二甲基甲酰胺使溶解稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取硝呋太尔对照品适量，同法制备对照品溶液，精密量取供试品和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪；记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本品含硝呋太尔应为标示量的90.0％～110.0％。