CN102600456B - 一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开是一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓及其制备方法。本发明的治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓组成为主药和生物黏附阴道栓基质，其中：主要每粒阴道栓成分中包含苦豆子总碱100～300mg、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子50～150IU；所述的生物黏附阴道栓基质包含N-琥珀酰壳聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明胶、注射用水，其中N-琥珀酰壳聚糖∶聚乙烯醇-1788∶甘油∶明胶∶注射用水的质量比为1.7～1.9∶1～1.4∶16～20∶18～22∶54.7～63.3，辅料总质量为2.65-2.9g。

Description

一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物新制剂或新剂型，尤其是一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓及其制备方法。

背景技术：

阴道炎是由于阴道微生态环境菌群与分泌物生化性质变化所引起的一种阴道炎症，包括细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎等。阴道炎主要由妇女不良的卫生和生活习惯，滥用广谱抗菌素、皮质类固醇激素、雌激素、免疫抑制剂，以及不规范阴道炎治疗等因素而导致。目前，阴道炎治疗主要以口服、局部或注射抗菌素、皮质类固醇激素和雌激素药物为主。这些药物往往易发生不良反应和并发症，产生耐药性，造成阴道菌群失调，破坏了阴道正常的生理环境，加重炎症。

宫颈炎是女性的常见病、多发病，主要包括宫颈糜烂、急慢性宫颈炎等。主要由分娩、流产、产褥期感染，或手术操作，或机械刺激损伤宫颈，病原体侵入等引起感染所致，可引起白带增多、白带带血或性交后出血。严重的宫颈糜烂如不及时治疗，少数可发生子宫颈癌前病变或子宫颈癌。宫颈炎的治疗主要以口服、局部或注射抗菌素、皮质类固醇激素和雌激素药物为主，另外尚有激光、微波治疗法。这些药物往往易发生不良反应和并发症，产生耐药性，激光、微波易造成宫颈严重损伤，出血、孕育困难等不良后果，给妇女的身心带来极大损害。另外，阴道炎与性接触有关，女方患有此病其性伙伴13％～85％有感染，而男方患有此病其性伙伴80％～100％有感染，近年来由于我国性病的传播，本病又有上升趋势。

由于女性特殊的病理生理结构，从而使细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎、急慢性宫颈炎成为妇科临床最常见多发的疾病，不但严重损害了女性的身体健康，同时也给女性患者造成了极大的心理负担和精神压力，也带来了很大的经济负担，目前尚无良好的治疗药物和剂型，临床仅以局部或全身给以激素或抗菌素治疗。由于这些治疗药物的不良反应、毒副作用和并发症，导致患者的治疗依从性差，而且患者易于产生耐药性，得不到良好的临床治疗效果。

苦豆子(Sophora alopecuroides L.)属豆科槐属植物，广泛生长在我国西北地区，药用资源丰富，味苦性寒，有清热解毒、驱风燥湿和止痛杀虫等作用。苦豆子总碱是其的干燥全草或种子提取而得的总生物碱，其成分主要包括：苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐胺碱、莱曼碱、野啶碱和苦豆碱等。苦豆子为多年生豆科草本植物，为西北特有药用资源，具有清热解毒，抗菌消炎、止痛杀虫等作用。苦豆子总碱是从苦豆子的全草或种子中提取得到的生物碱。现代药理、药效学研究证明，苦豆子总碱具有抗病毒、抗肿瘤、抗心律失常、抗炎、抗变态反应、抗溃疡、升高白细胞、平喘、清热、止痛、杀虫、镇静、镇痛功效。苦豆子总碱、氧化苦参碱在400、200μg/ml时对体外阴道毛滴虫的生长繁殖有一定的抑制作用。其中苦参碱也是治疗宫颈糜烂的有效成分，具有消炎杀菌作用。临床上采用苦参碱制成阴道栓剂治疗慢性宫颈炎，有效率达95.96％，治愈率为49.78％，治疗宫颈糜烂有效率97.33％，并无腹痛、出血、感染、复发等副作用，另外苦豆子总碱对霉菌性阴道炎等亦有一定的治疗作用。苦豆子总碱对病原体侵袭引起的阴道炎、宫颈炎有着较好的疗效。目前，苦豆子用于治疗阴道炎、宫颈炎的制剂主要有医院制剂普通栓剂、注射液、泡腾栓剂和外用中药复方洗液、喷雾剂、气雾剂，洗剂和一次性湿巾。

文献报道了以苦豆子总碱，碳酸氢钠，枸橼酸，硬脂酸聚烃氧(40)酯组成，用于治疗妇女阴道炎的苦豆子总碱泡腾栓的制备方法及质量标准研究(王婷，乔华，梁莉，李琳，闵光宁，郭小冬.苦豆子总碱泡腾栓的制备及质量标准研究.中国药房，2007，18(18)：1376-1378)，也报道了用于治疗妇科阴道炎、附件炎等疾病的医院制剂苦豆子总碱注射液(乔华，王婷，梁莉，张晓云，常威.苦豆子总碱注射液中苦参碱和槐果碱的含量测定.兰州大学学报(医学版)，2007，33(3)：59-61)。

现有技术中也有采用苦参碱与其它药物配伍制成复方药物，用于治疗妇科炎症或阴道炎，如：中国发明专利201010258405.7发明的“双层结构的苦参碱阴道泡腾片及制备方法”，他使用干淀粉，柠檬酸，硬脂酸镁，苦参碱，羧甲基纤维素纳，碳酸氢钠和聚维酮K30制备成泡腾片剂，用于预防和治疗妇女阴道中的细菌、念珠菌、或滴虫感染带来的妇科病症。但该制剂同时具有碱性颗粒和酸性颗粒，会造成制剂的不稳定；而且一部分崩解出来的酸性颗粒或碱性颗粒直接与阴道黏膜接触，会造成对人体的刺激性；由于该制剂是泡腾片，就注定该药会在短时间内释放出来，短时间内达到很高的血药浓度，有可能对阴道黏膜和宫颈造成伤害，且不能持久的杀菌消炎。

韦英杰、周立新和陆步实的发明“一种抑菌消炎止痛药物组合物及其应用”(200510094060.5)，他们把苦参碱和冰片以质量比为1∶0.1-4加入到甘油明胶之中，制成阴道栓，用于治疗阴道炎，盆腔炎，宫颈炎等妇科炎症疾病。该制剂只是一般阴道栓制剂，其中冰片易对阴道黏膜产生刺激性和致敏性，且具不良气味，患者依从性差。

中国发明专利00132854.9发明的“妇洁液”，是以石榴皮、苦豆子、珊瑚、没食子、川椒、蛇床子、冰片等组成，采用粉碎，浸漉，过滤，浓缩，超临界CO2萃取，灭菌对不同药材采取不同的提取方法制成的一种中药外用药，用于治疗妇科疾病。但该制剂成分众多，过多的活性成分给质量管理带来很大的难度，且易混入不易分离的毒性物质和异种蛋白，因而易对阴道黏膜产生刺激性和过敏反应，且具不良气味，患者依从性差。并且在该药制备中不同的药材采用不同的制备工艺，制备工艺复杂这将使该药在实际生产中困难重重，生产成本高，药品价昂贵，这些制约因素将导致该技术难以得到实际推广应用。

毛宇，李少游，吴凯等发明了“一种用于预防或治疗人类生殖道炎症的复方茶树油药物组合”(中国发明200410022317.1)，该组合以茶树油提取物为主要活性成分，并配有苦参或苦豆子生物碱提取物(苦参碱)，或者黄连或黄柏提取物(小檗碱)，或者黄藤生物碱提取物(黄藤素)，制成喷雾剂，气雾剂，洗剂和一次性湿巾，用于成年男女生殖道炎症等疾病的预防和治疗，也作为日常外生殖道器官和性行为前后的清理护理。这些制剂均有油相的茶树油提取物和其他水相的生物碱加吐温80乳化而成黄色乳液，而乳液是有两相组成的，所以该制剂易发生分层，酸败等药物变质的现象，故药品的保存条件比较苛刻，并且保质期也不长。

乌尼尔琪琪格发明了一种“皮肤和生殖器外用消毒蒙药洗剂”(中国发明200410097698.X)，该洗剂由苦豆子，柯子，川莲子，蛇床子，白矾，珍珠，冰片组成。使用时配水10倍煎煮，滤液再稀释20倍后使用，浸泡或擦洗患处。此洗剂是中药水煎液，易发生霉变，不宜保存，制剂内在质量难以控制，需要现用现熬制，并且使用时需要再次稀释，病人不好掌握体积比，过浓或过稀均会影响疗效，易被微生物污染，发生多重感染，病人使用该药十分不便，且易产生刺激性和过敏性。

谢荣增，吴子申发明了一种“苦豆豆抑菌洁阴洗液的生产方法”(中国发明200810191749.3)，该洗液处方以苦豆子为君药，辅以黄柏，蛇床子，青川椒，当归，紫花地丁，连翘，冰片，薄荷等中草药组成。制备工艺采取蛇床子，青川椒，当归，紫花地丁，连翘用水加热回流提取，用80％乙醇沉淀，过滤，得滤液。苦豆子总碱加入滤液中，最后加入冰片和薄荷得到苦豆豆抑菌洁阴洗液。该洗液对外阴，阴道和尿道病菌感染等妇科疾病有治疗和预防作用。该制剂成分众多，质量控制较困难，药品的品质不易保证，并且该洗液含有乙醇，会对阴道黏膜造成刺激，致敏性，患者不易接受，也不能直接用于阴道黏膜给药。

中国发明201110186339.1发明了一种“苦豆子洁阴抑菌洗液及其制备方法”，该洗液包括以下成分：黄柏，土荆皮，红藤，黄芩，大黄，百部，当归，花椒，薄荷，冰片，吐温80，甘油，苦豆子，蒸馏水和乙醇。该洗液为水和乙醇的混合物，包括黄柏，土荆皮，红藤，黄芩，大黄，百部这6种药材的水提物，苦豆子的乙醇提取物，当归和花椒的挥发油和滤液，再加薄荷，冰片，甘油，吐温80制成。该洗剂清热解毒，抑菌消炎，燥湿止痒，活血化瘀，化腐生新。该洗液成分复杂，质量控制较难，并且分散相过多会造成制剂的不稳定，很容易造成分层，沉淀等变化，而且该制剂中含有挥发油，故保存条件也较苛刻，高温，日照等会造成药效的降低。由于成分复杂，制备工艺难以稳定，内在质量难以控制，因而疗效很难实现连续性。

顾政一，邢建国，刘砥威，杨伟俊和徐芳发明了一种“阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其方法”(中国发明200610201432.4)。该泡腾片含有苦豆子，蛇床子，花椒，石榴皮，莫食子，冰片，珊瑚，β-环糊精，碳酸氢钠，聚乙二醇6000，枸橼酸，乳糖，硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮。用于治疗妇女阴道各种炎症。但泡腾片作用迅速，药效起效快，但消除也快，故使用频繁才能达到疗效，病人如有遗忘或不便，造成使用间隔过长会影响治疗的效果。再者由于泡腾片中具有酸性物质和碱性物质，这会造成阴道内的酸碱环境变化，易引发菌群的失调，产生刺激性和过敏性，反而不利于阴道炎症的治疗。

经注射途径给药，药物大都分布在人体全身，药物最终只有少量药物到达病灶部位黏膜，局部药物浓度较低，临床疗效差。普通阴道栓剂由于不具备生物黏附性，药物容易从阴道黏膜脱落，融化流出，患者适应性差；泡腾栓剂除了具有普通栓剂的缺点外，而且由于其pH中和释药机制和产气作用，药物释放迅速，作用时间短，患者需频繁给药，且易对阴道的pH自然生理环境产生破坏，对阴道黏膜产生损伤，造成多重感染和并发症。一些阴道黏膜所用的外用洗液或冲洗液、喷雾剂、气雾剂和一次性湿巾，由于受中药饮片提取工艺所限，一些毒性物质和异种蛋白不易去除，制剂质量难以控制，因而极易对阴道黏膜产生刺激性和过敏性，导致药物毒副作用、不良反应和并发症的发生，不具实际应用价值和推广应用前景。

常规用于治疗创伤和溃疡是使用消炎杀菌，抗感染的药物，再利用人体自身的再生愈合能力达到治疗的效果。使用重组人碱性纤维细胞生长因子则可通过促进细胞的生长于繁殖主动修复伤口，大大缩短愈合时间。重组人碱性成纤维细胞生长因子是一种对多种细胞具有增殖、分化、刺激调节作用的活性多肽，有助于组织的再生和修复，可用于烧伤创面(包括浅II度、深II度、肉芽创面)、慢性创面(包括慢性溃疡等)和新鲜创面(包括外伤、手术伤等)的愈合。目前上市产品的剂型是外用冻干粉剂，如北京双鹭药业股份有限公司生产的外用重组人碱性成纤维细胞生长因子(商品名为扶济复，国药准字S20020025(3500IU/瓶)，S20020024(7000IU/瓶)，S20020023(35000IU/瓶))，这些剂型使用时需用注射用水或生理盐水溶解，直接涂抹患处，并用纱布包裹。这些外用冻干粉剂在临床上使用不太方便，为了加强药品的使用方便性和疗效，在不改变给药途径的前提下，研究者对制剂的剂型经行了改变。但其不具抑制炎症继续发展和抗炎抑菌作用，不利于创伤组织的结痂、修复、再生和愈合。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种具有生物黏附性的用于治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓及其制备方法。该制剂可以使药物在阴道黏膜滞留时间延长，使用者在站立或活动时药物不易脱落，增加了药物与黏膜接触的紧密性与持续性，有利于药物的吸收，提高药物的生物利用度，改善患者的依从性；此外，该制剂还具有一定的缓释作用，可降低药物毒副作用、药物不良反应和并发症，达到治疗阴道炎、宫颈炎的作用。

本发明的治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓组成为主药和生物黏附阴道栓基质，其中：主要每粒阴道栓成分中包含苦豆子总碱100～300mg、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子50～150IU；所述的生物黏附阴道栓基质包含N-琥珀酰壳聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明胶、注射用水，其中N-琥珀酰壳聚糖∶聚乙烯醇-1788∶甘油∶明胶∶注射用水的质量比为1.7～1.9∶1～1.4∶16～20∶18～22∶54.7～63.3，辅料总质量为2.65-2.9g。

本发明的具体制备方法如下：

(1)生物黏附阴道栓基质溶液制备

1)称取明胶5.4～6.6g，加至5～7mL的注射用水中，使其充分溶胀，置60℃水浴中加热，搅拌使溶解后，加入4.8～6.0g的甘油，搅匀，制得甘油明胶基质溶液，40℃～50℃保温备用。

2)称取聚乙烯醇-17880.51～0.57g加至5～6mL的注射用水中，待其自然溶胀后，置90℃水浴中加热使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40℃～50℃保温备用。

3)称取N-琥珀酰壳聚糖0.30～0.42g均匀撒入3～4mL的注射用水中，待其自然胶溶后，配制成N-琥珀酰壳聚糖溶液备用。

4)在无菌条件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液与N-琥珀酰壳聚糖溶液混合均匀，加至甘油明胶基质溶液中，搅拌均匀，制得生物黏附阴道栓基质溶液，40℃～50℃保温备用。

(2)生物黏附阴道栓制备

1)取苦豆子总碱1～3g，加至1～3mL的注射用水中，搅拌使溶解，配制成苦豆子总碱溶液备用。

2)取外用重组人碱性成纤细胞生长因子500～1500IU，加至0.5～1.5mL的注射用水中，搅拌使溶解，配制成外用重组人碱性成纤细胞生长因子溶液备用。

3)在无菌条件下，将苦豆子总碱溶液、外用重组人碱性成纤细胞生长因子溶液加入到上述生物黏附阴道栓基质溶液中，搅拌均匀，趁热灌入已涂有适量液体石蜡的鸭嘴型阴道栓栓剂模具中，放冷，取出，紫外线照射灭菌30分钟，塑封包装，即得。每粒生物黏附阴道栓重约3g，含苦豆子总碱约200mg，含外用重组人碱性成纤细胞生长因子约100IU。

本发明采用的主药苦豆子总碱，是从豆科槐属植物苦豆子中提取分离得到，其广泛分布于我国西北地区，为西北特有药用植物资源，具有消炎、杀菌、抗癌、杀灭滴虫等的药理作用，可用于各种阴道炎、宫颈炎的治疗，本发明有利于充分利用我国西北丰富的苦豆子药用植物资源。

本发明采用的另一成分外用重组人碱性成纤维细胞生长因子，可以促进炎症部位创面的再生、修复和愈合，从而协同苦豆子总碱达到治愈炎症的作用。与采用苦豆子总碱为主药的普通栓剂相比，其中的外用重组人碱性成纤维细胞生长因子能够能促进皮肤与黏膜创面组织修复过程中DNA、RNA和羟脯氨酸的合成，加速创面肉芽组织生长和上皮细胞增殖，从而缩短创面愈合时间，增强该制剂的疗效。

本发明中的N-琥珀酰壳聚糖具有很好的生物黏附性，且生物相容性好，无毒、无刺激、无过敏性，易生物降解，对环境友好，不污染环境。在复方苦豆子总碱生物黏附阴道栓制备过程中既作为生物黏附材料，又作为缓释材料，可以增强药物在阴道黏膜上的黏附力，延长药物在阴道黏膜病灶处的滞留时间，使用者站立或活动时药物不易脱落，改善患者的依从性。此外，还能延缓药物的释放，可以降低药物毒副作用、药物不良反应和并发症。

本发明中的聚乙烯醇-1788具有独特的强力黏附性、成膜性、柔韧性，且无毒，对黏膜无刺激性、过敏性。与生物黏附材料N-琥珀酰壳聚糖混合使用，可以明显改善栓剂的黏附性，有利于药物的充分释放和吸收。

本发明制备的用于治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓便于携带，使用方便，易于贮存。通过阴道黏膜局部用药，可避免肝脏首过效应和胃肠道生理关卡效应，同时其生物黏附作用可以使栓剂在患处滞留的时间延长，使用者站立或活动时药物不易脱落，有利于药物的充分释放和吸收，改善患者的依从性，增强治疗效果。此外，该制剂还具有一定的缓释作用，可以降低药物毒副作用、药物不良反应和并发症。

附图说明：

图1为本发明的实施例1所得的生物黏附阴道栓垂直黏附力测定装置。图2为本发明的实施例所得的生物黏附阴道栓切向黏附力测定装置。图3为由实施例1所制备的阴道栓在不同pH值(2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0)的磷酸盐缓冲溶液中的体外释放曲线；图4和图5为同一典型病例使用实施例1所制得的生物黏附阴道栓治疗前后电子阴道镜图。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，但本发明不仅限于实施例。

实施例1：

(1)生物黏附阴道栓基质溶液的制备：称取6.0g明胶加入到6mL的注射用水中，使其充分溶胀，置60℃水浴中加热，搅拌使溶解后，形成明胶胶体溶液，然后依次加入4.8g的甘油、5.4mL浓度为0.1g/mL的聚乙烯醇-1788溶液与3.0mL浓度为0.12g/mL的N-琥珀酰壳聚糖溶液，搅拌，混合均匀，得生物黏附阴道栓基质溶液，40～50℃保温。

(2)生物黏附阴道栓制备：取1mL浓度为2g/mL的苦豆子总碱溶液和1mL浓度为100IU/mL的外用重组人碱性成纤维细胞生长因子溶液加入到上述生物黏附阴道栓基质溶液中，搅拌，混合均匀，趁热灌入已涂有适量液体石蜡的鸭嘴型阴道栓栓剂模具中，放冷，取出，紫外线照射灭菌30分钟，塑封包装，即得。

实施例2：

(1)生物黏附阴道栓基质溶液制备：取6.6g的明胶加入到5mL的注射用水中，使其充分溶胀，置60℃水浴中加热，搅拌使溶解后，形成明胶胶体溶液，然后依次加入6.0g的甘油、5mL浓度为0.114g/mL的聚乙烯醇-1788溶液与3mL浓度为0.14g/mL的N-琥珀酰壳聚糖溶液，搅拌，混合均匀，得生物黏附阴道栓基质溶液，40～50℃保温。

(2)生物黏附阴道栓制备：取1mL浓度为2g/mL的苦豆子总碱溶液和0.5mL浓度为1000IU/mL的外用重组人碱性成纤维细胞生长因子溶液加入到上述生物黏附阴道栓基质溶液中，搅拌，混合均匀，趁热灌入已涂有适量液体石蜡的鸭嘴型阴道栓栓剂模具中，放冷，取出，紫外线照射灭菌30分钟，塑封包装，即得。

实施例3：

(1)生物黏附阴道栓基质溶液制备：取5.4g的明胶加入到6mL的注射用水中，使其充分溶胀，置60℃水浴中加热，搅拌使溶解后，形成明胶胶体溶液，然后依次加入5.4g的甘油、5mL浓度为0.102g/mL的聚乙烯醇-1788溶液与3mL浓度为0.10g/mL的N-琥珀酰壳聚糖溶液，搅拌，混合均匀，得生物黏附阴道栓基质溶液，40～50℃保温。

(2)生物黏附阴道栓制备：取1mL浓度为1.4g/mL的苦豆子总碱溶液和2mL浓度为750IU/mL的外用重组人碱性成纤维细胞生长因子溶液加入到上述生物黏附阴道栓基质溶液中，搅拌，混合均匀，趁热灌入已涂有适量液体石蜡的鸭嘴型阴道栓栓剂模具中，放冷，取出，紫外线照射灭菌30分钟，塑封包装，即得。

本发明的治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓体外黏附力测定试验：

取6粒本发明的阴道栓和普通阴道栓保妇康栓分别置于模拟阴道环境的生理溶液中浸润1min，取出，用滤纸吸去表面溶液，按图1和图2装置依次测定垂直黏附力和切向黏附力。将生物黏附阴道栓平铺于a板中央，迅速压上b薄板，用400g砝码施压5min，移去砝码，用装置B向装置C中匀速滴加水，至a与b板完全脱离。称取b薄板，挂钩，C以及C中的水的总重量m，按N＝mg计算供试栓剂表面积的黏附力大小。结果显示，生物黏附阴道栓的垂直黏附力为70.6×10^-3N，切向黏附力为122.5×10^-3N；普通阴道栓保妇康栓的垂直黏附力为14.3×10^-3N，切向黏附力为25.5×10^-3N。说明生物黏附阴道栓具有良好的生物黏附性，可延长药物在阴道黏膜处的滞留时间，不但使患者在站立或活动时黏附栓不易脱落，而且增加了药物与黏膜接触的紧密性与持续性，有利于药物的充分释放和吸收，从而提高了药物生物利用度，增强了临床疗效。而普通阴道栓保妇康栓显然不具明显的生物黏附性，因而其在阴道黏膜的滞留时间短，易脱落，不利于药物的充分释放和作用，临床疗效不及生物黏附阴道栓。

本发明的阴道栓体外释放试验：

取生物黏附阴道栓6粒，精密称定其重量，照中国药典2010年版二部释放度测定法(附录X D第一法方法1)，采用溶出度测定法(附录X C)第一法装置，以不同pH值(2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0)的磷酸盐缓冲溶液300mL为释放介质(正常状态下，阴道环境pH为3.8～4.5，在炎症状态下，pH为5～6)，转速为每分钟60转，温度为37±0.5℃条件下依法测定，分别于20、40、60、80、110、140、170、200、230、260分钟定点精密量取释放介质6mL，同时补充相同温度、相同体积的空白释放介质，用0.22μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液10μL，采用HPLC(Agilent 1200型，美国)进行测定释放度，结果见表1。并根据测定结果绘制释放曲线，见图3。结果显示，生物黏附阴道栓在不同pH条件下200分钟内累计释放率均大于76.43％。释药模型拟合结果见表2，表明生物黏附阴道栓的体外释药以零级动力学方程释放。因此，该栓剂的体外释药动力学符合控释制剂的要求。为了进一步阐明药物从生物黏附阴道栓中的释放机理，采用peppas方程对药物释放机制进行讨论，Mt/M∞＝ktⁿ。n为释放参数，当0.43＜n＜0.85时，药物释放机制为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)；当n＜0.43时，为Fick扩散；当n＞0.85时，为骨架溶蚀机制。结果见表3，表明在pH7.0、6.0、5.0、4.0和3.0时，药物从生物黏附阴道栓中释放机制为骨架溶蚀机制；在pH2.0时，药物从生物黏附阴道栓中释放机制为非Fick扩散。

色谱条件：

流动相：甲醇∶0.1％磷酸(55∶45，V/V，三乙胺调pH至6.8)；

检测波长：220nm；

柱温：30℃；

流速：1mL/min。

表1复方苦豆子生物黏附阴道栓在不同pH条件下的累计释药量

表2复方苦豆子生物黏附阴道栓在不同pH条件下的释药模型

表3复方苦豆子生物黏附阴道栓在不同pH条件下的释药机制

一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓临床疗效观察：

病例选择：所有的患者来自兰州大学第二医院妇科自2008年5月～2009年5月按同一标准于门诊收集阴道炎、宫颈炎和并发阴道炎、急慢性宫颈炎患者，共计86例，年龄46～72岁，入选病例均有不同程度的外阴阴道不适，阴道黄色或脓性分泌物增多，妇科检查及阴道镜下均有不同程度的阴道黏膜潮红、出血点及宫颈糜烂、剥脱出血等急慢性宫颈炎。

治疗方法：将上述患者随机分为两组：对照组与治疗组，对照组为34人，治疗组为52人。对照组采用保妇康栓(主要成分为莪术油和冰片等，海南碧凯药业有限公司，批号：20080201；20090414)，睡前温水清洗外阴后，置入阴道深处，每天一次，每次一粒，连续用药14天；治疗组睡前温水清洗外阴后，将生物黏附阴道栓放入阴道深部，每天一次，每次一粒，置入阴道深处，连续用药14天。14天为一个疗程，疗程结束后一周内复查。两药使用期间避免性生活。

对照组与治疗组的疗效比较如表4所示，表明生物黏附阴道栓的疗效明显强于保妇康栓。同一患者使用生物黏附阴道栓治疗前后电子阴道镜比较如图4，结果显示用药前阴道黏膜萎缩变薄，阴道及宫颈点状充血；治疗后阴道黏膜红润光滑，阴道及宫颈充血明显减轻，出血点消失，宫颈糜烂、剥脱出血等宫颈炎明显好转或创伤黏膜明显再生、修复和愈合。表明该生物黏附阴道栓疗效确切，未观察到过敏性、刺激性等明显不良反应。

表4对照组与治疗组的疗效比较

Claims (2)

1.一种治疗阴道炎、宫颈炎的生物黏附阴道栓，其特征在于组成为主药和生物黏附阴道栓基质，其中：主要每粒阴道栓成分中包含苦豆子总碱100～300mg、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子50～150IU；所述的生物黏附阴道栓基质包含N-琥珀酰壳聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明胶、注射用水，其中N-琥珀酰壳聚糖∶聚乙烯醇-1788∶甘油∶明胶∶注射用水的质量比为1.7～1.9∶1～1.4∶16～20∶18～22∶54.7～63.3，辅料总质量为2.65-2.9g。

2.根据权利要求1所述的生物黏附阴道栓的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)生物黏附阴道栓基质溶液制备

1)称取明胶5.4～6.6g，加至5～7mL的注射用水中，使其充分溶胀，置60℃水浴中加热，搅拌使溶解后，加入4.8～6.0g的甘油，搅匀，制得甘油明胶基质溶液，40℃～50℃保温备用；

2)称取聚乙烯醇-17880.51～0.57g加至5～6mL的注射用水中，待其自然溶胀后，置90℃水浴中加热使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40℃～50℃保温备用；

3)称取N-琥珀酰壳聚糖0.30～0.42g均匀撒入3～4mL的注射用水中，待其自然胶溶后，配制成N-琥珀酰壳聚糖溶液备用；

4)在无菌条件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液与N-琥珀酰壳聚糖溶液混合均匀，加至甘油明胶基质溶液中，搅拌均匀，制得生物黏附阴道栓基质溶液，40℃～50℃保温备用；

(2)生物黏附阴道栓制备

1)取苦豆子总碱1～3g，加至1～3mL的注射用水中，搅拌使溶解，配制成苦豆子总碱溶液备用；

2)取外用重组人碱性成纤细胞生长因子500～1500IU，加至0.5～1.5mL的注射用水中，搅拌使溶解，配制成外用重组人碱性成纤细胞生长因子溶液备用；

3)在无菌条件下，将苦豆子总碱溶液、外用重组人碱性成纤细胞生长因子溶液加入到生物黏附阴道栓基质溶液中，搅拌均匀，趁热灌入已涂有适量液体石蜡的鸭嘴型阴道栓栓剂模具中，放冷，取出，紫外线照射灭菌30分钟，塑封包装，每粒生物黏附阴道栓重约3g，含苦豆子总碱约200mg，含外用重组人碱性成纤细胞生长因子约100IU。

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