CN105232449A - 盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法 - Google Patents
盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法,具体的为,所述盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶其包括以下组分:0.4-0.6wt%的盐酸莫西沙星、1-1.5wt%的透明质酸钠凝胶、0.1-0.5wt%的壳聚糖季铵盐、0.03-0.15wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为4.9-8.1。本发明制备的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法,可应用于临床治疗眼部、腹腔、宫颈及阴道、皮肤等部位引起的细菌感染,且能够长效发挥药效作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法。
背景技术
我国眼科药市场每年呈现逐年增长趋势,目前国内临床应用的抗菌、消炎类眼用药有二十多种,市场上畅销的品牌也较多。氯霉素及其复方滴眼液制剂眼科样本医院抗感染用药中约占7%左右,在全国眼科抗感染市场约占12%~15%的份额。第三代喹诺酮类抗生素眼用制剂中,氧氟沙星滴眼液在医院中用药量最大,在喹诺酮类中占据85%以上的分量,左氧氟沙星滴眼液是比氧氟沙星滴眼液较新的喹诺酮类抗菌药,抗菌谱与氧氟沙星滴眼液相同,但其抗菌作用为氧氟沙星滴眼液的2倍。
莫西沙星(Avelox,Avalox)为第四代氟喹诺酮类抗生素,其原研厂家为德国拜耳公司,抗菌素较前三代喹诺酮类药物更广,商品名为“拜复乐”,于1999年9月在德国上市,同年12月在美国获FDA批准上市。2002年“拜复乐”的市场销售额超过3亿美元,成为世界十大畅销抗生素。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8亿美元,在全球畅销处方药排名129位;2007年其市场销售额高达10.34亿美元,较2006年增长25.8%;2008年其销售额已超过11亿美元。2002年,莫西沙星片在我国上市,由拜耳公司进行销售,重点市场是我国大中城市的主要医院。该药2004年进入国家医保目录,此后的3年呈现惊人的增长率;2003年到2007年莫西沙星的复合增长率为116%,2007年城市样本医院购药金额超2.16亿元,较2006年增长75.1%;2008年在我国的销售额超3亿元。莫西沙星在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有光谱抗菌活性。其抗菌作用机理为抑制细菌拓扑异构酶II、拓扑异构酶IV。拓扑异构酶是控制DNA拓扑异构、DNA复制、修复和转录中得关键酶。莫西沙星在体内活性高,经口服后可快速吸收,生物利用度高,约为90%,达峰时0.5~4小时。莫西沙星给药方式不受进食影响。半衰期可达12小时。不经细胞色素P450酶代谢。减少了药物之间相互作用的可能性。其肝脏代谢率为52%,肾脏代谢率为45%,肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。
透明质酸钠又名玻璃酸钠(SodiumHyaluronate,HA-Na)是由鸡冠提取法或微生物发酵法制得的酸性粘多糖大分子,分子量约为80~250万Da,由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸钠为双糖单位聚合而成的直链大分子。透明质酸钠是广泛存在于人体内的生理活性物质,在眼玻璃体、房水、皮肤、关节滑液、脐带等处均有分布,起着润滑、保水、缓冲、粘弹、创伤修复、网络固定以及对细胞的调节作用。玻璃酸钠可用于眼科手术的粘弹剂,骨关节炎的治疗剂、粘弹剂,外科手术防黏连有广泛的开发应用前景。
发明内容
本发明主要提供了一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法,可应用于临床治疗眼部、腹腔、宫颈及阴道、皮肤等部位引起的细菌感染,且能够长效发挥药效作用。
其技术方案如下:一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其包括以下组分:0.4-0.6wt%的盐酸莫西沙星、1-1.5wt%的透明质酸钠凝胶、0.1-0.5wt%的壳聚糖季铵盐、0.03-0.15wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为4.9-8.1。
优选的,所述盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其包括以下组分:0.6wt%的盐酸莫西沙星、1.2wt%的透明质酸钠凝胶、0.3wt%的壳聚糖季铵盐、0.1wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0。
优选的,所述缓释纳米凝胶的粒径为30-300nm。
优选的,所述离子交联剂为三聚磷酸钠。
优选的,所述等渗调节剂为氯化钠。
优选的,所述pH调节剂为硼酸盐缓冲液。
一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取配方量的壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将配方量的盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取配方量的离子交联剂加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用等渗调节剂调节渗透压,并调节pH至4.9-8.1,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
采用上述盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶及其制备方法,本发明具有以下优点:
本发明的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,不仅具有抑菌作用,因盐酸莫西沙星被包覆于纳米凝胶中,其还能够缓慢释放药性,延长药物作用时间,与市场上的抑菌制剂相比,药效时间长,对病菌生存环境进行破坏力强,所以具有优越的抑菌作用;本药物为纳米凝胶状,粒径为30-300nm,能够作用于多个病状部位,不会存在异物感;同时,该缓释纳米凝胶高效、低毒、抗菌谱广、稳定性好,安全性高,可应用于临床治疗眼部、腹腔、宫颈及阴道、皮肤等部位引起的细菌感染,且能够长效发挥药效作用。
具体实施方式
1.药物配方
其包括以下组分:0.4-0.6wt%的盐酸莫西沙星、1-1.5wt%的透明质酸钠凝胶、0.1-0.5wt%的壳聚糖季铵盐、0.03-0.15wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为4.9-8.1。
2.药物制备方法
包括以下步骤:
(1)称取配方量的壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将配方量的盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取配方量的离子交联剂加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用等渗调节剂调节渗透压,并调节pH至4.9-8.1,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
一、具体实施例
实施例1
1.药物配方
其包括以下组分:0.6wt%的盐酸莫西沙星、1.2wt%的透明质酸钠凝胶、0.3wt%的壳聚糖季铵盐、0.1wt%的三聚磷酸钠、0.5wt%的氯化钠和硼酸盐缓冲液,余量为去离子水,硼酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为6.0。
2.药物制备方法
包括以下步骤:
(1)称取壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取三聚磷酸钠加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用氯化钠调节渗透压,并调节pH至4.9-8.1,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
实施例2
1.药物配方
其包括以下组分:0.5wt%的盐酸莫西沙星、1.5wt%的透明质酸钠凝胶、0.1wt%的壳聚糖季铵盐、0.03wt%的三聚磷酸钠、0.5wt%的氯化钠和硼酸盐缓冲液,余量为去离子水,硼酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为8.0。
2.药物制备方法
包括以下步骤:
(1)称取壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取三聚磷酸钠加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用氯化钠调节渗透压,并调节pH至8.0,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
实施例3
1.药物配方
其包括以下组分:0.4wt%的盐酸莫西沙星、1wt%的透明质酸钠凝胶、0.5wt%的壳聚糖季铵盐、0.15wt%的三聚磷酸钠、0.5wt%的氯化钠和硼酸盐缓冲液,余量为去离子水,硼酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为5.0。
2.药物制备方法
包括以下步骤:
(1)称取壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取三聚磷酸钠加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用氯化钠调节渗透压,并调节pH至5.0,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
二、抑菌试验
根据《中国药典》(2010年版第二部)附录XIXN规定进行适用性检查,具体操作步骤如下:
1.菌液制备
取经35℃培养18~24hr的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的胰酪胨大豆肉汤培养物,用0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数为30~130CFU菌悬液,供菌数测定方法的验证用;用0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数约为108CFU的菌悬液,供抑菌剂效力测定用。
取经25℃培养24~48hr的白色念珠的沙氏葡萄糖肉汤培养物,用0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数为<100CFU的菌悬液,供菌数测定方法用;用0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数约为108CFU的菌悬液,供抑菌剂效力测定用。
取经25℃培养1周的黑曲霉沙氏葡萄糖琼脂培养物,加5mL含0.05%聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液洗下孢子,吸取菌液用含0.05%聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数为50~100CFU的菌悬液,供菌数测定方法的验证用;用含0.05%聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液制备成每1mL含菌数约为108cfu的菌悬液,供抑菌剂效力测定用。
2.菌数方法测定验证
(1)取供试品10mL,加pH7.0无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液稀释至100mL,混匀作为1∶10的供试液。
(2)按照《中国药典》(2010年版二部附录ⅪJ)的要求,采用平皿法和薄膜过滤法分别进行试验。
(3)根据试验,对1∶10的供试液,白色念珠菌和黑曲霉回收率均>70%,可采用平皿法(1mL/皿)对这两种菌进行菌数的测定;对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌,采用薄膜过滤法,回收率均>70%,可用此法对这三种菌进行菌数的测定。
3.抑菌效力测定方法及结果
取实施例1供试品5份,每份100mL,对照组1份(含单一盐酸莫西沙星溶液0.5wt%)接种一种试验菌的菌液1mL,使供试品染菌105~106CFU/mL,充分混合,20~25℃避光贮存,分别在0时及7、14、28d测定活菌数,并计算lg值,实验结果见表1、表2,表1为对照组制剂的抑菌情况,表2为实施例1的制剂抑菌情况。
4.结果判断
《中国药典》2010年版二部附录中“抑菌剂效力检查法指导原则”中,盐酸莫西沙星属于1类供试品,其要求为:细菌数7d下降不少于1.0lg。14d下降不少于3.0lg,14~28d,菌数不增加;真菌数与初始值相比,7、14、28d均不增加。(“不增加”是指对前一测定时间,试验菌增加的数量不超过0.5lg。)从表1的数据可以看出,对照组盐酸莫西沙星溶液的抑菌效力符合规定,见表1;实验组盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶的抑菌效力优于对照组,见表2。
表10.5%盐酸莫西沙星溶液抑菌效力测定结果
表2实施例1盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶抑菌效力测定结果
由表1和表2数据对比可知,本发明的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶具有优越的抑菌效果,抑菌作用强,药效持久。
对本领域的技术人员来说,可根据以上描述的技术方案以及构思,做出其它各种相应的改变以及形变,而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其包括以下组分:0.4-0.6wt%的盐酸莫西沙星、1-1.5wt%的透明质酸钠凝胶、0.1-0.5wt%的壳聚糖季铵盐、0.03-0.15wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为4.9-8.1。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其包括以下组分:0.6wt%的盐酸莫西沙星、1.2wt%的透明质酸钠凝胶、0.3wt%的壳聚糖季铵盐、0.1wt%的离子交联剂、0.5wt%的等渗调节剂和pH调节剂,余量为水,pH调节剂的加入量为使组合物的pH为6.0。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其特征在于:所述缓释纳米凝胶的粒径为30-300nm。
4.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其特征在于:离子交联剂为三聚磷酸钠。
5.根据权利要求4所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其特征在于:等渗调节剂为氯化钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶,其特征在于:pH调节剂为硼酸盐缓冲液。
7.一种如权利要求6所述的盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)称取配方量的壳聚糖季铵盐溶于去离子水中,将配方量的盐酸莫西沙星加入壳聚糖季铵盐溶液中,搅拌至充分溶解;
(2)称取配方量的离子交联剂加入至步骤(1)的溶液中进行交联反应;
(3)向步骤(2)制备完成的溶液中加入透明质酸钠,用等渗调节剂调节渗透压,并调节pH至4.9-8.1,然后将混合液进行纯化干燥,用纳米制粒机制得盐酸莫西沙星透明质酸钠缓释纳米凝胶。
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