CN115025385A - 一种差速释药的微针贴片及其制备方法和应用 - Google Patents

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赵永星
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Abstract

本发明属于创口治疗药剂领域，涉及一种微针贴片，特别是指一种差速释药的微针贴片及其制备方法和应用。本发明将基于壳聚糖和褐藻多糖构建纳米粒（NPs），再以NPs载抗菌药盐酸莫西沙星（MOX），制得抗菌纳米粒（MOXNPs）。然后，基于普鲁兰多糖构建微针贴片，负载止血剂‑凝血酶（TH）、止痛剂‑盐酸利多卡因（LH）和MOXNPs，制得具有差速释药特性的微针贴片。TH能快速凝血，启动创口愈合进程；LH能迅速缓解疼痛感并辅助抑制炎症反应；而MOXNPs持续释放MOX，为创口提供一个有利于其愈合的无菌微环境，通过三种机制协同促进创口愈合，且此种疗法降低创口愈合后的瘢痕生成。

Description

一种差速释药的微针贴片及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于创口治疗药剂领域，涉及一种微针贴片，特别是指一种差速释药的微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
外伤、烧伤、手术、蚊虫叮咬等均会造成不同程度的创口，使皮肤失去保护功能，易造成细菌感染、慢性炎症等，导致创口难愈。正常的创口愈合包括三个有一定重合的阶段：止血/炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段。该过程的异常会导致创口愈合变慢或难以愈合。因此，在创伤发生后，及时给予治疗，促使创口快速高效愈合非常关键。目前的技术手段以干预创口愈合过程中的单一环节为主，无法满足创口愈合过程中不同阶段对治疗的要求，降低了创口治疗的效果。
微针是一种便捷、无痛、能将药物递送至皮内的制剂。在创口治疗中，微针能增加制剂与创面的接触面积、克服创口处的渗出物和细菌生物膜等多重屏障，提高创口愈合效率。但目前缺乏能根据创口愈合进程，迅速释放止血药和止痛药，持续释放抗菌药，促进创口快速愈合，同时减少瘢痕产生的高效多功能微针疗法。因此，迫切需要开发出一种能差速释放具有不同功能的药物，并协同加速创口愈合的新型微针。
普鲁兰多糖是一种非离子型、亲水性同多糖（胞外多糖）生物聚合物，具有非吸湿性、非免疫原性、无毒、非致癌性和非诱变活性等特点，美国食品药品监督管理局将普鲁兰多糖归类为“一般公认安全”(GRAS)。另外，普鲁兰多糖还具有抗氧化特性，能维持和调节许多类型的细胞参与皮肤稳态，而且微针制备的普鲁兰水凝胶溶液表现出良好的流动性能。壳聚糖具有天然抗菌、可生物降解、无毒等诸多突出特点，它有助于加速伤口愈合和免疫系统刺激；褐藻糖胶是一种经 FDA 批准的抗炎、无毒、可生物降解和生物相容性材料。利用这些性能优良的材料制备微针有利于在创口处建立抗菌和抗炎的微环境，促进创口愈合。
专利CN201910865457.1公开了一种含有壬二酸的微针贴片及其制备方法，该专利提供了一种生物利用度高、皮肤温和性好、避免壬二酸局部皮肤刺激性且不影响壬二酸抗菌活性效果的含有壬二酸的微针贴片，主要是以微针贴的形式解决壬二酸对局部皮肤刺激的问题。专利CN201811011984.8公开了一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法，该专利提供了一种可植入型缓释微针，该微针具有足够的机械强度，可将聚乳酸类针尖植入皮内，实现方便、安全、可生物降解和高效的给药目的。
现有研究中也有通过将药物或者负载药物的聚乳酸或羧甲基纤维素钠的微球载入微针中，以实现药物的可控释放，其制备方法复杂，且需要长期敷贴直至降解；现有技术缺乏具有止血、止痛、抗菌三种功效为一体的微针疗法协同治疗创口，为了解决如何制备可实现差速释放不同的药物的微针贴片，本课题组进行了长期的研究。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出一种差速释药的微针贴片及其制备方法和应用。以实现差速释放止血药、止痛药和抗菌药，加速创口愈合，减少瘢痕产生，且调节创口处微环境，促进创口快速正常愈合。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种差速释药的微针贴片的制备方法，步骤如下：
首先将壳聚糖溶解于1%的冰醋酸溶液中，其次采用0.1 M的NaOH调节溶液的pH至4.8，再加入MOX，搅拌至溶解。同时将岩藻多糖溶解于纯水中，并采用0.1 M的HCl调节溶液的pH至6.0。然后，将岩藻多糖溶液逐滴加入壳聚糖溶液中，再搅拌3小时。壳聚糖、MOX和岩藻多糖的质量比为3：0.356：1；最后，高速离心获得MOXNPs沉淀，冷冻干燥获得MOXNPs。
采用模具法制备TH+LH+MOXNPs@MN及其他微针对照组，所采用模具为边长1 cm ×1 cm的PDMS模具，含有15×15 = 225针，针长800 μm。配置不同浓度的普鲁兰多糖溶液，并利用粘度仪测定这些溶液的粘度，然后采用两步浇筑法制备微针。将不同浓度的普鲁兰溶液分别加入不同的模具中，并将其摊平，然后置于真空干燥箱中去除溶液中的气泡，再将该装有普鲁兰溶液的模具进行离心，彻底除去微针针体中的气泡。去掉模具表面多余的普鲁兰溶液，然后对针体进行干燥。干燥后再次向模具中浇筑普鲁兰溶液，离心并干燥，脱模后获得MN。将TH、LH和MOXNPs加入浓度优化后的普鲁兰溶液，采用同样的方法制备TH+LH+MOXNPs@MN。每1 mL 普鲁兰多糖溶液中添加MOXNPs、TH和LH的量依次为31.5 mg，1.9 mg和4.7 NIH。
利用上述的方法制备的差速释药的微针贴片。
进一步，所述微针贴片包括背衬层和微针，其中背衬层为普鲁兰多糖凝胶，微针为均匀分散有TH、LH和MOXNPs的普鲁兰多糖凝胶。
进一步，所述MOXNPs的粒径小于300 nm，其在作为MOX缓释载体的同时，可进一步提高普鲁兰微针的机械强度，保证微针有效穿透皮肤，实现对药物高效的皮内递送。载药效率为90.1±2.6%，其中MOX占MOXNPs的质量比为8.9 ±3.4%，MOXNPs的产率为58.8±2.3%。
上述的微针贴片在制备促进伤口愈合、避免创口愈合后瘢痕生成的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明将基于壳聚糖和褐藻多糖构建纳米粒（NPs），再以NPs载抗菌药盐酸莫西沙星（MOX），制得抗菌纳米粒（MOXNPs）。然后，基于普鲁兰多糖构建微针贴片，负载止血剂-凝血酶（TH）、止痛剂-盐酸利多卡因（LH）和MOXNPs，制得具有差速释药特性的微针贴片（TH+LH+MOXNPs@MN）。微针贴片的背衬层和微针均有普鲁兰多糖制备，止血药-凝血酶（TH）和止痛药-盐酸利多卡因（LH）直接载入微针针体中，应用后随针体的溶解而迅速释放，快速止血和止痛，启动创口愈合进程。抗菌药盐酸莫西沙星（MOX）则由壳聚糖和岩藻多糖纳米颗粒（MOXNPs）包载后再载入普鲁兰微针中，应用后随针体的溶解迅速释放MOXNPs，MOXNPs滞留于创口处持续释放MOX，保持创口处的无菌环境，加速创口愈合。
2、TH、LH、MOXNPs主要分布于普鲁兰微针的针尖和针体表面，有利于微针刺入皮肤后，快速释放TH、LH、MOXNPs。TH能快速凝血，启动创口愈合进程；LH能迅速缓解疼痛感并辅助抑制炎症反应；而MOXNPs持续释放MOX，为创口提供一个有利于其愈合的无菌微环境，通过三种机制协同促进创口愈合，且此种疗法降低创口愈合后的瘢痕生成。
3、本发明制备了同时负载止血药、止痛药、抗菌药，并能根据创口愈合需求差速释放这些药物的微针贴片，包括背衬层和微针，微针针尖端负载凝血剂和止疼药，还同时负载能缓释抗菌药的纳米粒，以实现对凝血剂和止疼药的快速释放及对抗菌药的持续释放。微针针尖材料及其所负载的纳米粒均由有利于创面愈合的生物材料构成。所述促进创面愈合的微针贴片能在应用后迅速止血、止痛，起到持续抗菌的作用，加速创面的愈合，并减少创面愈合过程中瘢痕组织的产生。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例制备的纳米粒的表征图，其中（A）粒径图、（B）SEM图和（C）MOX的释放曲线。
图2为本发明实施例制备的微针贴片的表征图，其中（A）光学显微镜、（B）SEM图、（C）力-位移曲线。
图3为微针贴片插入小鼠皮肤再拔出后的照片，其中（A）小鼠皮肤的照片、（B）H&E染色切片的照片和（C）微针在不同湿度下储存，插入小鼠皮肤再拔出后小鼠皮肤的照片。（scale bar = 2 mm）。
图4中（A）为微针针体在小鼠皮肤中的降解照片、（B）为水溶性模型药物-罗丹明B随微针针体降解而释放的照片、（C）为罗丹明B在微针针体中的分布照片。（scale bar =500 μm）。
图5中（A）为微针贴片拔出后小鼠皮肤随时间恢复的照片，（B）为微针拔出3小时后，皮肤组织切片的照片。（scale bar = 2 mm）。
图6为微针贴片对HUVEC和L929细胞毒性图。
图7为微针贴片的体外抑菌圈照片。
图8为微针贴片杀菌的死/活细胞双染色照片。
图9为本发明实施例的微针贴片与空白组和对照组在小鼠皮肤创口愈合时的对比照片。
图10为本发明实施例的微针贴片与空白组和对照组在小鼠皮肤创口愈合时创口大小及愈合量统计图。
图11为本发明实施例的微针贴片与空白组和对照组治疗小鼠皮肤创口9天后，小鼠创口处皮肤组织的H&E染色照片、Masson染色照片。
图12为本发明实施例的微针贴片与空白组和对照组治疗小鼠皮肤创口9天后，小鼠创口处皮肤组织炎症因子免疫组化染色照片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本实施例提供一种用于创口修复的能负载止血药、止痛药和抗菌药，并根据创口愈合需求差速释放这些药物的微针贴片，包含背衬层和微针，通过分别浇筑成型并一体连接，所有药物均位于微针中，应用后微针溶解于皮肤中并释放药物，移除背衬层。
具体的，背衬层和微针均由普鲁兰多糖制备，止血药-凝血酶（TH）和止痛药-盐酸利多卡因（LH）直接载入微针针体中，应用后随针体的溶解而迅速释放，快速止血和止痛，启动创口愈合进程。抗菌药盐酸莫西沙星（MOX）则由壳聚糖和岩藻多糖纳米颗粒（MOXNPs）包载后再载入普鲁兰微针中，应用后随针体的溶解迅速释放MOXNPs，MOXNPs滞留于创口处持续释放MOX，保持创口处的无菌环境，加速创口愈合。
（1）MOXNPs的制备、表征和体外抗菌评价
壳聚糖和岩藻多糖纳米颗粒MOXNPs由离子凝胶法制备：首先将壳聚糖溶解于1%的冰醋酸溶液中，其次采用0.1 M的NaOH调节溶液的pH至4.8，再加入MOX，搅拌至溶解。同时将岩藻多糖溶解于纯水中，并采用0.1 M的HCl调节溶液的pH至6.0。然后，将岩藻多糖溶液逐滴加入壳聚糖溶液中，再搅拌3小时。最后，高速离心获得MOXNPs沉淀，冷冻干燥获得MOXNPs。
表征：采用Malvern粒径电位仪测定MOXNPs的粒径、粒径分布和电位。采用扫描电镜（SEM）观察MOXNPs的形态。还采用紫外分光光度法测定了MOXNPs对MOX的载药效率、载药量和释放，并计算了MOXNPs的产率。
体外抗菌评价：选取革兰氏阳性菌-金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌-大肠杆菌与MOXNPs共培养，计算MOXNPs对两种细菌的最小抑菌浓度（MIC）。
结果：粒径电位仪显示壳聚糖和岩藻多糖纳米颗粒的粒径为258.0 ± 10.86 nm（图-1A），电位是45.1 ± 3.9 mV，SEM观察显示MOXNPs呈圆形（图-1B），粒径与粒径电位仪的测量数据一致。MOXNPs的载药效率为90.1±2.6%，MOX占MOXNPs的质量比为8.9 ±3.4%，MOXNPs的产率为58.8±2.3%。MOXNPs对MOX有缓慢释放的作用，在正常皮肤的pH值（5.5）、创伤皮肤的pH值（6.5）和生理pH值（7.4）中，MOXNPs对MOX的释放速度略有差别（图-1C）。MOXNPs对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最小抑菌浓度均为6 µg/mL，同浓度的游离MOX对两种细菌的最小抑菌浓度均为8 µg/mL，说明纳米粒不影响MOX的抗菌作用。
（2）TH+LH+MOXNPs@MN的制备
采用模具法制备TH+LH+MOXNPs@MN及其他微针对照组，所采用模具为边长1 cm ×1 cm的PDMS模具，含有15×15 = 225针，针长800 μm。配置不同浓度的普鲁兰多糖溶液，并利用粘度仪测定这些溶液的粘度，然后采用两步浇筑法制备微针。将浓度为20% w/w、25%w/w、30% w/w的普鲁兰溶液分别加入不同的模具中，并将其摊平，然后置于真空干燥箱中去除溶液中的气泡，再将该装有普鲁兰溶液的模具进行离心，彻底除去微针针体中的气泡。去掉模具表面多余的普鲁兰溶液，然后对针体进行干燥。干燥后再次向模具中浇筑浓度为20%w/w, 25% w/w, and 30% w/w普鲁兰溶液，离心并干燥，脱模后获得MN。再分别以每1 mL 普鲁兰多糖溶液中添加MOXNPs、TH和LH的量依次为31.5 mg，1.9 mg和4.7 NIH的量，将TH、LH和MOXNPs加入浓度优化后的普鲁兰溶液（30% w/w），采用同样的方法制备TH+LH+MOXNPs@MN。
实施效果例
1、TH+LH+MOXNPs@MN的形态、重量、机械强度、皮肤穿刺研究
首先采用数码相机拍照观察微针的形态，其次采用SEM观察微针的形态和针体表面的形态。采用天平称量微针针体和背衬层的质量。采用质构仪测定力与微针形变的关系，表征微针贴片的机械强度。将小鼠背部提前一天脱毛，然后使用微针贴片，拔出后采用数码相机拍照，观察针孔及针孔的分布是否均匀。并考察储存湿度是否影响微针的机械强度，将微针置于不同湿度的环境中储存，再应用于小鼠背部皮肤，观察针孔及针孔的分布是否均匀。同时，将微针穿刺后的小鼠皮肤取下，制作组织切片，采用H&E染色，观察微针对小鼠皮肤的穿刺情况。
结果：肉眼观察微针针体排列整齐，形态良好（图-2A），SEM图片显示微针呈圆锥型，针体表面存在一些多糖干燥后形成的纹路（图-2B）。质构仪测量结果表明，空白微针在相当于2.25 N/needle的力量下发生显著形变，而TH+LH+MOXNPs@MN在相当于2.73 N/needle的力量下发生显著形变，说明该微针具有较高机械强度，足够刺穿皮肤，且载药微针的机械强度高于空白微针（图-2C）。
微针皮肤穿刺结果显示微针能刺穿小鼠皮肤（图-3A），皮肤的组织切片也证实微针能刺入真皮，造成均匀排列的针孔（图-3B）。在不同湿度环境中储存微针后，其仍能均匀刺入皮肤中（图-3C）。
2、TH+LH+MOXNPs@MN的降解、药物分布和载药量研究
将MN插入小鼠背部皮肤不同时间后拔出，观察针体残留的情况，考察MN在小鼠皮肤中的降解情况。以具有荧光的水溶性药物-罗丹明B（RhB）为模型，以2%的琼脂凝胶模拟皮肤，将MN-RhB插入凝胶不同时间后拔出，观察RhB在MN中的残留量，考察微针对RhB的释放。采用共聚焦显微镜观察RhB在微针中的分布。将TH+LH+MOXNPs@MN的针体刮掉，溶于醋酸溶液中，充分涡旋破坏针体中的纳米粒，以紫外分光光度计测定TH+LH+MOXNPs@MN对MOX和LH的载药量，采用考马斯亮蓝法测定TH的载药量。
结果：随着插入小鼠皮肤时间的延长，微针背衬层上残留的针体越来越少，说明更多针体滞留于皮肤中，插入皮肤55分钟后，针体完全溶解滞留于皮肤中（图-4A）。载入微针中的RhB随着微针降解释放，插入琼脂糖凝胶60分钟后，针体完全溶解，RhB完全释放（图-4B）。采用共聚焦显微镜观察显示，RhB主要分布在微针针尖和针体表面（图-4C）。经计算，每片微针贴片含有0.03±0.002 mg的MOX，0.02±0.004 mg的 LH和0.05±0.001 NIH的TH。
3、TH+LH+MOXNPs@MN的安全性研究
将TH+LH+MOXNPs@MN从小鼠皮肤拔出，观察拔出后小鼠皮肤随时间的恢复情况。并将TH+LH+MOXNPs@MN分别与人脐静脉上皮细胞HUVEC和小鼠成纤维细胞L929共培养，采用CCK-8法测定TH+LH+MOXNPs@MN是否具有细胞毒性。此外，将TH+LH+MOXNPs@MN刺入3小时后的小鼠皮肤取下，制作组织切片，采用H&E染色，观察微针是否诱导局部炎症和局部毒性等。
结果：微针拔出后肉眼观察小鼠皮肤，130±5分钟后，小鼠皮肤恢复（图-5A）。微针拔出3小时后，皮肤组织切片观察显示微针应用后没有产生明显的炎症反应和皮肤毒性（图-5B）。将TH+LH+MOXNPs@MN及其对照组分别与HUVEC和L929共培养，结果显示，空白微针没有细胞毒性，载药后，具有轻微的细胞毒性（图-6）。
4、TH+LH+MOXNPs@MN的体外抗菌和凝血研究
将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌分别接种于固体培养基表面并培养，其次在培养基中央制作直径为13 mm的圆孔，再次将TH+LH+MOXNPs@MN及其不同对照组分别加入圆孔中，在37°C培养24小时，最后测定在圆孔周围抑菌环的直径，评价TH+LH+MOXNPs@MN的体外抗菌活性。此外，还采用死/活双染色细胞实验检测TH+LH+MOXNPs@MN的杀菌活性。将TH+LH+MOXNPs@MN分别与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在液体培养基中共培养24小时，染色后，采用共聚焦显微镜观察细菌的死/活状态。
将TH+LH+MOXNPs@MN的针尖刮下来，加入2 mL抗凝血液中，记录凝血所用时间。
结果：由抑菌环的大小可知，空白纳米粒BNPs具有一定的抗菌效果，MOXNPs与游离MOX的抗菌效果相当，TH+LH+MOXNPs@MN的抑菌环最大，抗菌效果最强（图-7）。由图-8可知，与TH+LH+MOXNPs@MN共培养后，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌几乎全部死亡。一片TH+LH+MOXNPs@MN对2 mL抗凝血的凝血时间是208.2±2.68秒。
5、小鼠创口模型的建立及治疗研究
将雄性BALB/c小鼠适应性饲养两周后，除去背部毛发，24小时后，以戊巴比妥钠麻醉，将局部皮肤消毒后，采用无菌的皮肤环钻制造直径为5 mm的圆形创口，该创口深入至脂肪层，然后将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的混悬液加入创口中（第0天），过夜后，将这些小鼠随机分组。连续治疗7天（第1天至第7天），每天治疗1次，在第0、1、3、5、7、9天分别采用数码相机记录小鼠创口的愈合情况、统计创口大小、计算创口愈合率。
结果：结果显示TH+LH+MOXNPs@MN治疗能使创口快速愈合，在所有治疗组中效果最好（图-9），TH+LH+MOXNPs@MN治疗组的创口在第7天就已完全闭合。图10显示了各不同治疗组的创口大小和创口闭合率，对照组未经治疗的创口大小仍为5 mm左右，创口愈合率几乎为0，而经过本申请中制剂的治疗，创口完全上皮化愈合，毛发重新生长，创口愈合率几乎为100%。这些结果都说明通过差速释药的微针贴片迅速止血、止痛、持续抗菌是一种高效愈合创口的新策略。
6、小鼠创口愈合的组织学及免疫组织化学评价
在第9天，取下小鼠创口处的皮肤，制作组织切片，采用H&E染色，观察创口的愈合情况；采用Masson染色，观察创口处胶原纤维和肌肉的生长情况；还采用免疫组化，观察创口处皮肤中的炎症因子表达情况。
结果：对照组和空白微针组的创口在第9天还未完全愈合，但TH+LH+MOXNPs@MN治疗组的创口愈合较好，皮肤组织已恢复正常的结构（图11），且炎症因子肿瘤坏死因子含量、白介素-6含量很低，免疫细胞浸润显著减少（图12），说明炎症已经消退。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种差速释药的微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将壳聚糖溶解于冰醋酸溶液中，调节pH后再加入MOX，得壳聚糖溶液，然后配制岩藻多糖的水溶液，调pH后逐滴加入到壳聚糖溶液中，搅拌、离心得MOXNPs沉淀，经冷冻干燥得MOXNPs；
（2）将普鲁兰多糖溶液加入PDMS模具中，除去溶液中的气泡后进行干燥，再浇筑普鲁兰多糖溶液，经离心干燥后脱模得MN；
（3）依次将步骤（1）制备的MOXNPs、TH和LH加入到普鲁兰多糖溶液中，然后重复步骤（2）的操作，制得微针贴片即TH+LH+MOXNPs@MN。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中壳聚糖、MOX和岩藻多糖的质量比为3：0.356：1。
3. 根据权利要求 2所述的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸溶液的体积百分比为1%，第一次调pH至4.8，第二次调pH至6.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中普鲁兰多糖溶液的质量浓度为30%。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述PDMS模具大小为1 cm×1 cm，含有15×15 = 225针，针长800 μm。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中每1 mL 普鲁兰多糖溶液中添加MOXNPs、TH和LH的量依次为31.5 mg，1.9 mg和4.7 NIH。
7.权利要求1-6任一项所述的方法制备的差速释药的微针贴片。
8.根据权利要求7所述的微针贴片，其特征在于：所述微针贴片包括背衬层和微针，其中背衬层为普鲁兰多糖凝胶，微针为均匀分散有TH、LH和MOXNPs的普鲁兰多糖凝胶。
9. 根据权利要求8所述的微针贴片，其特征在于：所述MOXNPs的粒径小于300 nm，载药效率为90.1±2.6%，其中MOX占MOXNPs的质量比为8.9 ± 3.4%，MOXNPs的产率为58.8 ±2.3%。
10.权利要求7-9任一项所述的微针贴片在制备促进伤口愈合、避免创口愈合后瘢痕生成的药物中的应用。
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