CN104910189B - 一种盐酸头孢甲肟的工业结晶方法 - Google Patents

一种盐酸头孢甲肟的工业结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢甲肟的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现盐酸头孢甲肟的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现盐酸头孢甲肟的重结晶。本方法分离效率高、产品纯度高，大大提高了产品质量。

Description

一种盐酸头孢甲肟的工业结晶方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟的新型结晶技术，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢甲肟，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2：1)分子式：(C16H17N9O5S3)2·HCl，分子量：1059.58，物理性质：白色或微黄色结晶性粉末；无或稍有特殊气味；易溶于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，不溶于甲醇，极难溶于水，几乎不溶于乙醇和丙酮。结构式：
盐酸头孢甲肟为日本武田药品工业株式会社于七十年代研究的第三代头孢类抗生素，并于1983年以倍司特克(Bestea)商品名在日本上市，其后分别在中国台湾省、法国、德国、奥地利、韩国、美国等以不同的商品名上市。
盐酸头孢甲肟对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均具有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感嗜血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。
临床上，盐酸头孢甲肟用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。
关于盐酸头孢甲肟的合成方法，根据文献主要以7-ACA为原料，(1)先3位缩合，再7位缩合；(2)先7位缩合，再3-位缩合。
由于原料合成工艺的影响，目前临床上使用的盐酸头孢甲肟原料普遍存在着纯度差，色泽不好，含量低，杂质多的问题，影响了其制剂质量，因此，一种高纯度、高含量的盐酸头孢甲肟具有一定的社会效益和经济效益。
关于盐酸头孢甲肟的重结晶方法众多文献都有报道，如：CN201110197613、CN201010130555、CN201110320076，但这些方法都采用传统的溶析结晶方法，操作复杂，后期处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大的限制。
因此，人们还需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有盐酸头孢甲肟存在纯度差，色泽不好，含量低，杂质多的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的盐酸头孢甲肟结晶技术与设备，通过该技术与设备精制的盐酸头孢甲肟产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的盐酸头孢甲肟，含有该盐酸头孢甲肟的无菌粉针剂。
本发明所述的精制盐酸头孢甲肟的技术实质是由盐酸头孢甲肟粗品制备高纯度盐酸头孢甲肟的方法，本方法经一次结晶，盐酸头孢甲肟的纯度可提高到99％以上。
本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将盐酸头孢甲肟制备成盐酸头孢甲肟溶液，利用超临界流体萃取盐酸头孢甲肟溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对盐酸头孢甲肟溶液进行结晶分离。
本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。
本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。
本发明的技术方案所述的萃取压力20～50Mpa，萃取温度50～80℃，萃取时间5～10分钟，结晶压力1～10Mpa、结晶温度30～40℃，结晶时间30～60分钟。
作为本发明优选的实施方案，本发明提供一种盐酸头孢甲肟的结晶方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取盐酸头孢甲肟粗品置于萃取池中，加入40～70％二甲基酰胺水的混合溶剂，控制温度50～80℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至20～50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5～10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1～10Mpa，温度30～40℃，保持此温度和压力30～60分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的盐酸头孢甲肟结晶品。
附图所示为本方法的工艺原理图。
图中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池等。
图中所示，工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选烯烃。
溶解盐酸头孢甲肟使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类、酰胺类及水等单组份或多组分构成。
所使用的溶剂应选择其在超临界CO2流体中的分配系数大于盐酸头孢甲肟的分配系数的溶剂。优选二甲基酰胺水溶液，更优选为浓度40％～70％的二甲基酰胺水溶液。
萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及盐酸头孢甲肟的多元混合体系。萃取池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的盐酸头孢甲肟。
萃取池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和盐酸头孢甲肟溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度盐酸头孢甲肟。
本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，使盐酸头孢甲肟实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大大简化了物质的富集、结晶工艺。
本发明的新型工业结晶析出的技术与传统的溶析重结晶法相比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶沉析所得到的目标产品的纯度较高。同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，盐酸头孢甲肟的纯度超过99％，结晶效率大于85％，适合大规模生产。
盐酸头孢甲肟的结晶效率(％)＝[结晶产物的重量(g)*含量(％)]/[投料量(g)*含量(％)]*100％
本发明的新型工业结晶技术所精制的盐酸头孢甲肟，解决了现有盐酸头孢甲肟纯度差，色泽不好，含量低，杂质多的问题，所得盐酸头孢甲肟满足注射剂的要求，可用于制备成注射用无菌粉末。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1所示为本方法的装置示意图，其中，1为温控加热器，2为萃取池，3为结晶池，4为搅拌器，5为传感器，6为数字监控器，7为快速接口，8为冷却系统，9为高压泵，10为钢瓶，11为气体收集器，12为聚苯乙烯绝缘器。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
盐酸头孢甲肟纯度的检测方法：
用高效液相色谱仪检测盐酸头孢甲肟样品的纯度，色谱条件为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5μm，规格：150.0mm×4.6mm，不锈钢柱(ShimpackCLC-ODS)；
流动相：水-冰醋酸-乙腈(85:1.7:15)；
检测波长：254nm；
进样量：20μl。
实施例1
(1)称取纯度为90.1％的盐酸头孢甲肟粗品6.26kg置于萃取池中，加入40％二甲基酰胺水的混合溶剂30kg，控制温度50℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至20Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1Mpa，温度30℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的盐酸头孢甲肟结晶品5.12kg，经无菌分装，得盐酸头孢甲肟无菌粉。
(6)经HPLC法测定，盐酸头孢甲肟的纯度为98.3％，结晶率89.2％。
实施例2
(1)称取纯度为90.1％的盐酸头孢甲肟粗品6.77kg置于萃取池中，加入70％二甲基酰胺水的混合溶剂30kg，控制温度80℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为10Mpa，温度40℃，保持此温度和压力60分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的盐酸头孢甲肟结晶品5.57kg，经无菌分装，得盐酸头孢甲肟无菌粉。
(6)经HPLC法测定，盐酸头孢甲肟的纯度为98.2％，结晶率89.7％。
实施例3
(1)称取纯度为90.1％盐酸头孢甲肟粗品6.03kg置于萃取池中，加入50％二甲基酰胺水的混合溶剂70kg，控制温度60℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1Mpa，温度30℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的盐酸头孢甲肟结晶品4.75kg，经无菌分装，得盐酸头孢甲肟无菌粉。
(6)经HPLC法测定，盐酸头孢甲肟的纯度为98.4％，结晶率86.0％。
实施例4
(1)称取纯度为90.1％的盐酸头孢甲肟粗品5.78kg置于萃取池中，加入60％二甲基酰胺水溶液的混合溶剂20kg，控制温度65℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度7分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至15cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为5Mpa，温度35℃，保持此温度和压力40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的盐酸头孢甲肟结晶品4.66kg，经无菌分装，得盐酸头孢甲肟无菌粉。
(6)经HPLC法测定，盐酸头孢甲肟的纯度为98.3％，结晶率88.0％。
对比例1
(1)取纯度为90.1％的盐酸头孢甲肟粗品5.10kg，置于反应釜中，加入10kg甲醇，控制温度40℃搅拌使其溶解，过滤，滤饼用不超过温度不超过20℃的水溶液洗涤，真空干燥；
(2)将滤饼放入氨水中，温和搅拌，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，过滤，弃掉滤渣；
(3)向上述溶液中缓慢加入1mol/L的盐酸溶液，控制温度40℃，静置6小时，待晶体析出，真空干燥，得2.56g盐酸头孢甲肟结晶品；
(4)经HPLC法测定，盐酸头孢甲肟的纯度为94.9％，结晶率52.9％。
试验例1
将实施例1制备的盐酸头孢甲肟精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动性
试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。结果如下表：
表1盐酸头孢甲肟流动性试验结果
检测项 高度H 半径r 休止角θ
第一次 40mm 74.2mm 28.3°
第二次 40mm 74.7mm 28.2°
第三次 40mm 75.4mm 28.0°
平均值 40mm 74.8mm 28.2°
结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角＜30°时，流动性较好，上述盐酸头孢甲肟结晶粉末休止角为θ＝28.2°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
试验例2
参照《中国药典2010版2部》盐酸头孢甲肟原料质量标准对实施例1～4和对比例1的盐酸头孢甲肟的结晶粉末进行质量研究，结果如下：
表2盐酸头孢甲肟质量研究结果
结论：实施例1～4的盐酸头孢甲肟结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例1的盐酸头孢甲肟结晶粉末溶液的颜色、有关物质、头孢甲肟聚合物和含量不符合规定，因此应用本技术制备的盐酸头孢甲肟结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对盐酸头孢甲肟的质量要求。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的盐酸头孢甲肟新型工业结晶技术及设备所制备的盐酸头孢甲肟结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.一种盐酸头孢甲肟的工业结晶方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取盐酸头孢甲肟粗品置于萃取池中，加入40～70％二甲基酰胺水的混合溶剂，控制温度50～80℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烯烃流体至20～50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5～10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1～10Mpa，温度30～40℃，保持此温度和压力30～60分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，即得盐酸头孢甲肟结晶。
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Patentee before: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd.

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