CN112321607A - 一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法 - Google Patents

一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法，使7‑ANCA和AE‑活性酯在有机碱的存在下，在水和四氢呋喃的溶剂体系中进行反应，反应结束后，调节反应体系的pH为2~3，然后经养晶、过滤、洗涤、干燥制得所述头孢唑肟酸。本发明采用一锅法合成头孢唑肟酸，工艺条件温和，无需添加萃取剂进行萃取分离，且无需加入吸附剂，反应完后直接用酸中和结晶，便于操作，溶剂能回收套用。

Description

一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种合成头孢唑肟酸的方法。
背景技术
头孢唑肟钠(Ceftizoxime sodium)商品名为益保世灵或去甲氨噻肟头孢菌素，其主要成分及化学名为(6R,7R)-7-[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C13H12N5NaO5S2，分子量：405.38，其结构式为：
Figure BDA0002816555210000011
头孢唑肟钠是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，本品为半合成的第三代头孢菌素，抗菌谱较广，与头孢噻肟相似。对一些革兰阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用强，抗菌谱包括：金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌及肠细菌属等。耐第一代头孢菌素和庆大霉素的一些革兰阴性菌可对该品敏感，但粪链球菌和耐甲氧西林的葡萄球菌对该品不敏感。头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所致的败血症、呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等继发感染。由于该品系从肾脏排泄，对肾盂肾炎及尿路感染疗效尤为显著。
关于头孢唑肟钠合成，一般采用头孢唑肟酸与碳酸钠或异辛酸钠等成钠盐反应制得。反应方程式如下：
Figure BDA0002816555210000012
而有关头孢唑肟酸的合成，现有技术中存在了两条合成路线：第一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本；第二条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。
国内公开报道的头孢唑肟酸合成方法通常是由AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)和7-ANCA(7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸)缩合得到头孢唑肟酸，反应方程式如下：
Figure BDA0002816555210000021
反应以乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷/甲醇、DMAC/甲醇、四氢呋喃/水等混合溶剂为溶剂体系。上述头孢唑肟酸的合成反应完后要引入第三种溶剂进行萃取分层，并且需要先用酸调节pH至5～6，加入吸附剂脱色或除杂，分离后再调酸结晶得到头孢唑肟酸，操作过程复杂，因萃取分层和吸附剂而导致收率降低，且得到的头孢唑肟酸颜色较深，制成的头孢唑肟钠的色级基本不会下降；并且，因采用混合溶剂作为反应体系，后续萃取分层时又加入第三种溶剂，导致使用后的溶剂难以回收套用，因不能回收套用而产生大量危废，不利于节能环保和成本核算。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术头孢唑肟酸合成步骤复杂、溶剂难以回收套用的问题，提供一种步骤简单、环保的头孢唑肟酸的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法，使7-ANCA和AE-活性酯在有机碱的存在下，在水和四氢呋喃的溶剂体系中进行反应，反应结束后，调节反应体系的pH为2～3，然后经养晶、过滤、洗涤、干燥制得所述头孢唑肟酸。
现有技术中，通常先将反应体系PH调整至5～6，经活性炭或三氧化二铝吸附剂脱色后再调节反应体系的pH至结晶析出，即采用两步调节pH的方法进行头孢唑肟酸的合成，操作步骤繁琐。本发明采用一步调节pH的方法至晶体析出，且省略了活性炭或三氧化二铝脱色的中间环节，操作步骤简单的同时，使得得到的头孢唑肟酸色级低，收率高。
优选地，所述溶剂体系中，所述水和所述四氢呋喃的体积比为1:3～6。
优选地，所述水的投料质量为所述7-ANCA质量的1～3倍。
优选地，控制反应温度为-10～10℃，优选为-10～5℃。
优选地，所述有机碱为三乙胺。
优选地，所述7-ANCA：所述AE-活性酯：所述三乙胺的投料摩尔质量比为1：1～1.5：1～1.5。反应体系中的AE-活性酯和三乙胺的投入摩尔量略大于7-ANCA，以保证7-ANCA能够充分反应。
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：加入所述水和第一部分所述四氢呋喃，降温至5℃及以下，加入所述7-ANCA和所述AE-活性酯，然后再加入第二部分所述四氢呋喃，控制温度为-5～5℃，加入所述有机碱与剩余部分所述四氢呋喃的混合液，然后进行所述反应。
优选地，所述的第一部分四氢呋喃、所述第二部分四氢呋喃、所述剩余部分四氢呋喃的体积比为5～20:1:1～3。
本发明中添加的溶剂仅为四氢呋喃和水，无需引入第三种溶剂进行萃取分层，溶剂回收简单，并且四氢呋喃和水作为溶剂可以反复套用，经济环保。
优选地，所述四氢呋喃为回收得到的四氢呋喃。
优选地，回收四氢呋喃的方法：将母液及四氢呋喃、纯化水洗液收集，升温至65～70℃，常压蒸馏，得到的馏分即为回收四氢呋喃，GC法测四氢呋喃纯度≥99.5％，照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分为5～7％。
优选地，采用盐酸调节所述反应体系的pH。
优选地，所述洗涤为依次采用四氢呋喃、水、丙酮进行洗涤。
进一步优选地，所述四氢呋喃、水、丙酮的体积比为1：1～1.2：2～2.2。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明采用一锅法合成头孢唑肟酸，工艺条件温和，无需添加萃取剂进行萃取分离，且无需加入吸附剂，反应完后直接用酸中和结晶，便于操作，溶剂能回收套用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
(1)取纯化水40ml、四氢呋喃130ml配置成溶剂，溶剂降温至5℃以下；加入20gANCA(0.10mol)、42g AE-活性酯(0.12mol)，并用10ml四氢呋喃冲洗瓶壁，控温0℃，向其中滴加三乙胺12.1g(0.12mol)与四氢呋喃20ml混合液，控温5℃以下在60min滴完，控温-5～5℃，反应4h，得到反应液；取少量反应液用HPLC法测ANCA残留量，测得反应液中的ANCA残留量为0.29mg/ml。
(2)在反应液中滴加3mol/L盐酸溶液，调节反应液的pH值至2.48，控温10～15℃养晶30min。
(3)将上述步骤(2)中的溶液过滤得到滤饼，依次用50ml四氢呋喃、50ml纯化水、100ml丙酮洗涤滤饼，在45℃真空干燥，得头孢唑肟酸干品。
经称量，头孢唑肟酸干品的质量为37.0g；经计算得到，头孢唑肟酸摩尔收率为96.5％(以ANCA计)，按中国药典2020版头孢唑肟钠的分析方法有关物质项下照高效液相色谱法(通则0512)测定：头孢唑肟酸的纯度为99.25％、最大单杂0.24％、溶液的颜色<YG3。
注：溶液的颜色测定方法：取头孢唑肟酸干品0.5g，加入5％碳酸钠溶液5ml，摇匀溶清，在白色背景下于标准比色液比较，溶液的颜色不得比黄色或黄绿色5号标准比色液更深。
实施例2：
(1)取纯化水40ml、四氢呋喃170ml配置成溶剂，溶剂降温至5℃以下，加入20gANCA(0.10mol)、42gAE-活性酯(0.12mol)，并用10ml四氢呋喃冲洗，控温0℃，向其中滴加三乙胺12.1g(0.12mol)与四氢呋喃20ml混合液，控温5℃以下在60min滴完，控温-5～10℃，反应5h，得到反应液；取少量反应液用HPLC法测ANCA残留量，测得反应液中的ANCA残留量为0.41mg/ml。
(2)在反应液中滴加3mol/L盐酸溶液，调节反应液的pH值至2.63，控温10～15℃养晶30min。
(3)将上述步骤(2)中的溶液过滤得到滤饼，依次用50ml四氢呋喃、50ml纯化水、100ml丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥，得头孢唑肟酸干品。
经称量，头孢唑肟酸干品的质量为36.7g；经计算得到，头孢唑肟酸摩尔收率为95.7％(以ANCA计)，头孢唑肟酸纯度为99.28％、最大单杂0.20％、溶液的颜色<YG3。
实施例3：
(1)取纯化水40ml、四氢呋喃90ml配置成溶剂，溶剂降温至5℃以下，加入20gANCA(0.10mol)、42gAE-活性酯(0.12mol)，并用10ml四氢呋喃冲洗，控温0℃，向其中滴加三乙胺12.1g(0.12mol)与四氢呋喃20ml混合液，控温5℃以下在60min滴完，控温-10～5℃，反应5h，得到反应液；取少量反应液用HPLC法测ANCA残留量，测得反应液中的ANCA残留量为0.48mg/ml。
(2)在反应液中滴加3mol/L盐酸溶液，调节反应液的pH值至2.33，控温10～15℃养晶30min。
(3)将上述步骤(2)中的溶液过滤得到滤饼，依次用50ml四氢呋喃、50ml纯化水、100ml丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥，得头孢唑肟酸干品。
经称量，头孢唑肟酸干品的质量为36.5g，经计算得到，头孢唑肟酸摩尔收率为95.2％(以ANCA计)；头孢唑肟酸纯度为99.17％、最大单杂0.25％、溶液的颜色<YG3。
实施例4：
(1)取纯化水28ml、回收四氢呋喃170ml配置成溶剂，溶剂降温至5℃以下，加入20gANCA(0.10mol)、42g AE-活性酯(0.12mol)，并用10ml回收四氢呋喃冲洗，滴加三乙胺12.1g(0.12mol)与回收四氢呋喃20ml混合液，控温5℃以下在60min滴完，控温-5～5℃，反应5h，得到反应液；取少量反应液用HPLC法测ANCA残留量，测得反应液中的ANCA残留量为0.38mg/ml。
(2)在反应液中滴加3mol/L盐酸溶液，调节反应液的pH值至2.55，控温10～15℃养晶30min。
(3)将上述步骤(2)中的溶液过滤得到滤饼，依次用50ml四氢呋喃、50ml纯化水、100ml丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥，得头孢唑肟酸干品。
经称量，头孢唑肟酸干品的质量为36.4g，经计算得到，头孢唑肟酸摩尔收率为94.9％(以ANCA计)；头孢唑肟酸纯度为99.15％、最大单杂0.26％、溶液的颜色＝YG3。
本实施例中步骤(1)中的四氢呋喃为回收四氢呋喃，其含水量为6％；步骤(1)中共使用200ml回收四氢呋喃，含水量约为12ml，固该实施例的反应体系中纯化水约为40ml，四氢呋喃约为188ml。
本发明制得的头孢唑肟酸颜色浅、纯度高、收率高，工艺条件温和，无需萃取，无需加吸附剂，反应完后直接用酸中和结晶，并且一锅法便于操作，溶剂能回收套用。该方法经济效益好，利于工业化生产。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：使7-ANCA和AE-活性酯在有机碱的存在下，在水和四氢呋喃的溶剂体系中进行反应，反应结束后，调节反应体系的pH为2~3，然后经养晶、过滤、洗涤、干燥制得所述头孢唑肟酸。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述溶剂体系中，所述水和所述四氢呋喃的体积比为1:3~6。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述水的投料质量为所述7-ANCA质量的1~3倍。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：控制反应温度为-10~10℃。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺，所述7-ANCA ：所述AE-活性酯： 所述三乙胺的投料摩尔质量比为 1 ：1~1.5：1~1.5。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述制备方法具体包括如下步骤：加入所述水和第一部分所述四氢呋喃，降温至5℃及以下，加入所述7-ANCA和所述AE-活性酯，然后再加入第二部分所述四氢呋喃，控制温度为-5~5℃，加入所述有机碱与剩余部分所述四氢呋喃的混合液，然后进行所述反应；其中，所述的第一部分四氢呋喃、所述第二部分四氢呋喃、所述剩余部分四氢呋喃的体积比为5~20:1:1~3。
7.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述四氢呋喃为回收得到的四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：采用盐酸调节所述反应体系的pH。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢唑肟酸的方法，其特征在于：所述洗涤为依次采用四氢呋喃、水、丙酮进行洗涤。
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