CN103059048A

CN103059048A - 一种制备头孢匹胺酸的方法

Info

Publication number: CN103059048A
Application number: CN2011103223578A
Authority: CN
Inventors: 江跃; 李显焕; 肖鸿
Original assignee: ZHUHAI FREE TRADE ZONE LIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: ZHUHAI FREE TRADE ZONE LIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2013-04-24

Abstract

本发明提供一种制备头孢匹胺酸的方法。本发明提供的方法采用N，O-双三甲硅基乙酰胺作为反应物(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保护剂。本发明的方法操作简单，所制得产品纯度和收率都有显著提高，易于工业化生产。

Description

一种制备头孢匹胺酸的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备头孢匹胺酸的方法。

背景技术

头孢匹胺(Cefpiramide)属于第三代头孢菌素类抗菌药，是由日本住友制药株式会社和山之内制药株式会社联合研制开发的，并于1985年在日本首次上市，已被美国与日本药典所收载，适用于敏感G+和G-菌如大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、流感杆菌、肺炎球菌、金葡球菌所致的肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症并发感染、肾盂肾炎、膀肤炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎等感染性疾病。

头孢匹胺酸的化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-轻基苯基)乙酰胺基]-3-[(1-甲基-1H四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如下：

头孢匹胺酸可以视为由侧链(R2)-2-[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酸(A-B部分，简称侧链酸)和母核(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(C-D部分，简称7-ATCA)组成，目前已有的头孢匹胺酸制备方法包括将侧链酸的羧基与母核的氨基在一定条件下通过酰化反应缩合而成。但是，该反应中7-ATCA的处理通常是在二氯甲烷中加入三甲基氯硅烷和三乙胺进行三甲基氯硅烷基保护反应，保护后的反应液为混悬液，非均相反应不能保证保护反应的完全度，容易影响后续反应的效果。此外，反应完成后还需要将反应液转入二氯甲烷水混合液中水解析晶，需要快搅，容易出油结团，不适合大规模生产。

因此，仍然有必要改进头孢匹胺酸的合成方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种改进的制备头孢匹胺酸的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。本发明提供一种制备头孢匹胺酸的方法，所述方法采用N，O-双三甲硅基乙酰胺作为反应物(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保护剂。

在一个优选的实施方案中，本发明提供的方法包括以下步骤：

1)将(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA)加入二氯甲烷中搅拌，再加入N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)进行三甲基氯硅烷基保护反应，搅拌反应至溶清；

2)将D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺)-4-羟基苯基乙酸(HOPG-NAD，匹胺7位侧链，)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降温至-60～-50℃，滴加氯甲酸乙酯(ECF)和N-甲基吗啉(N-MMP)进行反应，反应时间为例如1小时；

3)将步骤1)所得溶液滴加至步骤2)所得溶液中，于-60～-50℃反应4-6小时，优选地，于-55℃反应4小时；

4)将步骤3)所得溶液升温至0～10℃，搅拌滴加碳酸氢钠溶液，水解(以脱去头孢匹胺酸的保护基，并且将反应产物成盐溶于水中，方便后面提取)，过滤，滤液静置分层，有机相加水萃取二次，合并所得水相，加入丙酮，调pH至1～2，析晶，即得。

优选地，所述步骤1)中(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与二氯甲烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺的重量体积比(g∶ml∶ml)为3～4∶15～16∶5～6，更优选地，三者的用量分别为38克，160毫升，57毫升。

优选地，所述步骤1)中的(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是通过以下方法制备的：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇(MMT)加入至乙腈中搅拌，于28～32℃下再滴加入催化剂三氟化硼乙腈络合物(BC)中进行反应，反应时间为1～3小时，优选1.5小时，析晶，即得。

优选地，所述步骤1)中包括的析晶操作如下：将反应液转入至0℃的水中，搅拌约5分钟析出晶体，慢搅养晶30分钟，滴加氨水调pH为2.4～2.6，养晶2小时，过滤，依次用乙腈和水的混合溶液、水及丙酮洗晶，干燥，即得。更优选地，所述洗晶溶剂依次如下：205毫升乙腈和90毫升水的混合溶液、300毫升水及300毫升丙酮。

优选地，所述步骤2)中D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺)-4-羟基苯基乙酸的用量为36克(相对于步骤1中7-ATCA的量为38克时)。

优选地，所述步骤3)中碳酸氢钠溶液的用量为约14～15克，控制pH为6～8即可。

优选地，所述步骤3)中的析晶操作如下：在所得水相中加入丙酮，丙酮的量为水相体积的1倍，于0～10℃下滴加(如10％的)盐酸调pH至1～2(控制滴加速度，约1小时调pH至1～2)，析晶。

可见，本发明提供的制备头孢匹胺酸的方法，以二氯甲烷作为溶剂，使(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA)与(R2)-2-[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酸(HOPG-NAD-ECF)发生酰胺化水解反应，得到头孢匹胺酸，其中N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)作为7-ATCA的三甲基氯硅烷基保护剂，保护后的反应液为澄清均相溶液，一方面可充分保护反应，另一方面反应完成后的脱保护操作简单，仅通过水解即可脱保护，不仅克服了现有技术中反应物溶解不完全或中间产物不溶解造成的不良影响，而且操作简便易控。此外，本发明方法在析晶的同时相当于是一次酸的纯化操作，所得产品纯度和收率都明显提高。上述方法中涉及的具体合成路线如下：

其中所使用的7-ATCA优选可以通过1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇(MMT)对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)进行取代反应而合成，具体合成路线如下：

采用上述方法制备的7-ATCA，不仅操作简单，还进一步提高了产物的纯度，使其摩尔收率也显著提高，有利于下一步合成头孢匹胺酸的反应。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供了制备本发明方法中所使用的反应物7-ATCA的方法。

具体操作如下：1000毫升四口瓶中加入7-氨基头孢烷酸(7-ACA)90克，1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇(MMT)42.1克，乙腈595毫升，搅拌。室温(如20～25℃)滴加入三氟化硼乙腈络合物(BC)412.5毫升，控温28～32℃，加完后反应1.5小时，反应结束，反应液转入预先降温至0℃的660毫升纯化水中，搅拌约5分钟析出晶体，慢搅养晶30分钟，滴加10％氨水调pH为2.4～2.6，养晶2小时，过滤，依次用205毫升乙腈+90毫升水，300毫升水，300毫升丙酮洗晶。35～40℃真空干燥至水分＜1％，得白色固体粉末99克。

HPLC检测纯度98.9％，熔点208～212℃。

7-ACA分子量为272.27，7-ATCA分子量为328.37，理论重量收率为328.37/272.27＝1.206，而实际所得产物7-ATCA的重量收率为1.1，摩尔收率为0.912。

对比例1

本对比例提供了采用现有技术方法制备7-ATCA。

具体操作如下：2L三口瓶中加入乙腈650ml，降温到-20℃，控温滴加浓硫酸160ml，加入MMT 47g，7-ACA 100g，自然升温到30℃，计时反应3小时，降温到10℃，加入预冷的盐酸溶液，控温10℃以下，搅拌2小时，过滤，冲洗乙腈100ml，丙酮300ml，40℃干燥过夜，得白色固体粉末110克。

HPLC检测纯度98.5％，熔点mp197～201℃。

经计算，所得产物7-ATCA盐酸盐(TACA·HCL，分子量362.38)的重量收率为1.1，摩尔收率仅为0.826。

实施例2

本实施提供了制备本发明方法中所使用的反应物HOPG-NAD-ECF的方法。

具体操作如下：250ml三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)180ml，降温至10℃以下，加入D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺)-4-羟基苯基乙酸(HOPG-NAD)36g，搅拌30min，降温至-60℃以下，30min滴加氯甲酸乙酯(ECF)20ml，滴完后滴加N-甲基吗啉(N-MMP)13ml，滴完搅拌10min，降温至-70℃备用。

实施例3

本实施提供了本发明制备头孢匹胺酸的方法。

具体操作如下：250毫升三口瓶中加入7-ATCA 38g，二氯甲烷160ml，常温搅拌滴加入BSA 57ml，搅拌反应至溶清；将所得反应液滴加入实施例2所制成的HOPG-NAD-ECF溶液中，控温-60℃，反应4小时，升温至0℃，搅拌滴加碳酸氢钠溶液(16.7g碳酸氢钠+167ml水)水解，过滤，滤液静置分层，有机相约440ml，每次加水100ml，萃取两次，合并所得水相约360ml，加入丙酮360ml，滴加盐酸调pH＝1～2析晶，0～10℃养晶1小时，过滤，分别用100ml水、100ml丙酮洗晶，45℃真空干燥，得头孢匹胺酸粗品51g。

HPLC检测纯度为96％。

匹胺酸分子量为612.63，7-ATCA分子量为328.36，理论重量收率为1.87，而实际所得产物头孢匹胺酸的重量收率为1.34，摩尔收率为0.72。

对比例2

对比例提供了采用现有技术方法制备头孢匹胺酸。

具体操作如下：1L四口瓶中加入二氯甲烷160ml，降温至20℃以下，加入三甲基氯硅烷(TMCS)35ml，降温至-10℃，加入对比例1制备的TACA·HCL 41g，控温小于-5℃滴加三乙胺(TEA)52.5ml和二氯甲烷50ml，滴完搅拌30min，降温至-72℃，快速将实施例2制备的HOPG-NAD-ECF溶液转入，冲洗N，N-二甲基甲酰胺(DMF)12ml，控温-58～-60℃反应4h，1小时内缓慢升温至-40℃，反应结束将反应液转入5℃二氯甲烷2250ml和水750ml中，洗DMF 12ml，转完快搅1h再慢搅2h，过滤，分别用100ml水、100ml丙酮洗晶，45℃真空干燥，得头孢匹胺酸粗品48.5g。

HPLC检测纯度为88％。

经计算，所得产物头孢匹胺酸的重量收率为1.18，摩尔收率为0.70。

Claims

1.一种制备头孢匹胺酸的方法，其特征在于，所述方法采用N，O-双三甲硅基乙酰胺作为反应物(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保护剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于二氯甲烷中，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺，搅拌反应至溶清；

2)将D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺)-4-羟基苯基乙酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，降温至-60～-50℃，滴加氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉反应；

3)将步骤1)所得溶液滴加入步骤2)所得溶液中，于-60～-50℃反应4-6小时；

4)将步骤3)所得反应液升温至0℃～10℃，搅拌滴加碳酸氢钠溶液调pH至6～8水解，过滤，滤液静置分层，有机相加水萃取二次，合并所得水相，析晶，即得。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与二氯甲烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺的重量体积比(g∶ml∶ml)为3～4∶15～16∶5～6。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是通过以下方法制备的：

将7-氨基头孢烷酸与1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇加入至乙腈中溶解，于28～32℃下再滴加入三氟化硼乙腈络合物中进行反应，析晶，即得。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中包括的析晶操作如下：

将于反应液转入至0℃的水中，搅拌约5分钟析出晶体，慢搅养晶30分钟，滴加氨水调pH至2.4～2.6，养晶，过滤，依次用乙腈和水的混合溶液、水及丙酮洗晶，干燥，即得。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的析晶操作如下：

在所得水相中加入丙酮，于0～10℃下滴加盐酸调pH至1～2，析晶。