CN104725403A - 一种头孢洛宁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢洛宁的制备方法，该方法是以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应得到产品。头孢噻吩酸溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行羧基保护，继而与三甲基碘硅烷发生碘代反应；然后与异烟酰胺进行胺化反应，最后经醇解脱保护，低温下调节pH析晶得到头孢洛宁。本发明在有机溶剂中选择硅烷化试剂保护头孢噻吩酸，继而与三甲基碘硅烷反应，反应时间短，条件温和，反应完全，几乎无副反应发生；采用混合溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。

Description

一种头孢洛宁的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢洛宁的制备方法，具体地说，涉及由头孢噻吩酸合成头孢洛宁的制备方法，属于兽药合成技术领域。
背景技术
头孢洛宁，中文别名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1-吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。目前，还没有适合工业化生产头孢洛宁方法。
中国专利文献CN103242346A(申请号201310189258.6)公开了一种头孢洛宁的制备方法，该方法以7-ICAC和噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7下反应得到产品。虽然该制备方法工艺简单，但收率低、原料价格昂贵，不易于头孢洛宁的大规模工业化生产。
中国专利文献CN103772415A(申请号201310747582.5)公开了一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1)在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2)调节溶液的pH值；3)加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4)反应结束，静置，分层；5)往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6)调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7)反应结束，养晶1小时以上；8)过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。虽然上述技术方案的收率有所提高且原料价格有所降低，但产生的三废较多，且收率仍然无法满足工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的头孢洛宁的制备方法，该方法头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应制得头孢洛宁。
本发明的目的是这样实现的：
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)以头孢噻吩酸(式1化合物)为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在溶剂中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)反应，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在-10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:(1.8～2.2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、环己烷；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；
或者，向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；
所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中，溶剂与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1；优选，所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷之一；进一步优选的，硅烷化试剂选自：六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一；
根据本发明优选的，所述步骤(1)中3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:1.2，1:1.3，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:1.8，1:1.9，1:2.0，1:2.1，1:2.2，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷之一；进一步优选的，缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯之一；缚酸剂加入量为头孢噻吩酸摩尔量的1～2倍。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中的氧化剂选自：硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子之一；进一步优选的，氧化剂选自：双氧水、三氯化铁或过氧乙酸；最优的，氧化剂为双氧水。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比为0.9～2∶1。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中的盐酸质量百分浓度为35～37％。
根据本发明优选的，所述的步骤(2)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)之一，有机溶剂与水的体积比为(1～5)∶1；进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇，有机溶剂与水的体积比为(1～2)∶1；有机溶剂与水的体积比为1:1，1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2:1，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。
根据本发明进一步优选的，一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到300ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入30ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入33g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，反应结束；体系降温，加入27g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3～4小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇35ml，加入浓度为30％的双氧水9～12ml、6N浓盐酸80～90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥，即为头孢洛宁粗品；
或者，常温下向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴入100～120ml甲醇与100ml水的混合溶剂中，搅拌l小时，过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，真空干燥，即为头孢洛宁粗品。
本发明以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应得到头孢洛宁，制备路线如下：
有益效果
1、本发明所述的制备方法原料易得，操作简单，反应时间短，条件温和，反应完全，几乎无副反应发生，收率高，三废排放少，易于回收处理，更适用于工业化生产；
2、本发明所述的制备方法避免了浓酸的使用，有利于生产设备的保护，更适用于工业化生产；
3、本发明所述的制备方法采用混合溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的生成量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到300ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入30ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入33g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，检测7-ACA残留，7-ACA＜0.5％，反应结束；体系降温，加入27g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇35ml，加入质量浓度为30％的双氧水9ml、6N的浓盐酸80ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，取水相，加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得36.8g白色固体，即为头孢洛宁粗品。
经采用HPLC方法检测，头孢洛宁收率为72.8％，头孢洛宁纯度为98.3％。
实施例2
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到350ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、40ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入28ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入35g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，检测7-ACA残留，7-ACA＜0.5％，反应结束；体系降温，加入24g异烟酰胺，120ml二氯甲烷，反应4小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇34ml，加入26gFeCl3、6N的浓盐酸88ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得36.5g白色固体，即为头孢洛宁粗品。
经采用HPLC方法检测，头孢洛宁收率为72.0％，头孢洛宁纯度98.2％。
实施例3
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到290ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、38ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入29ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入36g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，检测7-ACA残留，7-ACA＜0.5％，反应结束；体系降温，加入26g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3.5小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇33ml，加入12ml质量浓度为20％的过氧乙酸、6N的浓盐酸83ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得35.8g白色固体，即为头孢洛宁粗品。
经采用HPLC方法检测，头孢洛宁收率71.7％，头孢洛宁纯度98.5％。
实施例4
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到340ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、28ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入32ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入34g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，检测7-ACA残留，7-ACA＜0.5％，反应结束；体系降温，加入29g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3.2小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加乙醇30ml，加入质量浓度为30％的双氧水12ml、6N的浓盐酸83ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得36.1g白色固体，即为头孢洛宁粗品。
经采用HPLC方法检测，头孢洛宁收率70.1％，头孢洛宁纯度98.4％。
实施例5
一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到360ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入28ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入33g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，检测7-ACA残留，7-ACA＜0.5％，反应结束；体系降温，加入25g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3.8小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加丙酮40ml，加入质量浓度为30％的双氧水11ml、6N的浓盐酸88ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得36.3g白色固体，即为头孢洛宁粗品。
经采用HPLC方法检测，头孢洛宁收率70.8％，头孢洛宁纯度98.1％。
本发明不局限于上述具体实施例，只要采用本发明的宗旨，以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料反应制得头孢洛宁均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种头孢洛宁的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)以头孢噻吩酸为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在溶剂中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸与三甲基碘硅烷反应，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在-10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:(1.8～2.2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐；
所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、环己烷；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；
或者，向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液中，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；
所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷之一；进一步优选的，硅烷化试剂选自：六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷之一；进一步优选的，缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯之一；缚酸剂加入量为头孢噻吩酸摩尔量的1～2倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氧化剂选自：硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子之一；进一步优选的，氧化剂选自：双氧水、三氯化铁或过氧乙酸；最优的，氧化剂为双氧水。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比为0.9～2∶1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的盐酸质量百分浓度为35～37％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺之一，有机溶剂与水的体积比为(1～5)∶1；进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇，有机溶剂与水的体积比为(1～2)∶1。
10.一种头孢洛宁的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到300ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入30ml N,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入33g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，反应结束；体系降温，加入27g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3～4小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；
(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇35ml，加入浓度为30％的双氧水9～12ml、6N浓盐酸80～90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥，即为头孢洛宁粗品；
或者，常温下向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴入100～120ml甲醇与100ml水的混合溶剂中，搅拌l小时，过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，真空干燥，即为头孢洛宁粗品。
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