CN116514840A - 一种δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及δ‑3头孢洛宁异构体化合物合成技术领域，具体公开了一种δ‑3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，该方法以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料来合成δ‑3头孢洛宁异构体化合物。首先将头孢噻吩酸和羧基保护剂溶解于二氯甲烷溶剂中，进行硅烷化反应，反应结束后加入有机弱碱，发生双键移位反应，然后加入水，进行水解，水解完成后加入二氯甲烷溶剂，反萃水相，并调节水相pH为2.0‑4.0，进行养晶，获得δ‑3头孢噻吩异构体化合物晶体，接着将晶体溶解于水中，并加入异烟酰胺、催化剂、成盐剂在42℃条件下反应5天，反应后蒸馏去除油状物，获得δ‑3头孢洛宁异构体化合物粗品，最后粗品经分离提纯获得δ‑3头孢洛宁异构体化合物。
Description
技术领域
本申请涉及δ-3头孢洛宁异构体化合物合成技术领域，具体涉及一种δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法。
背景技术
头孢洛宁是头孢菌素类动物专用抗生素，具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、毒性低等优点，可以用于防治奶牛干奶期乳房炎。
如今，头孢洛宁的合成方法主要有两种，一种是直接以7-IACA和2-噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7条件下合成头孢洛宁。另一种是先以D-7ACA和2-噻吩乙酰氯反应合成头孢噻吩酸，然后头孢噻吩酸与异烟酰胺反应合成头孢洛宁。采用上述两种合成方法，在合成过程中7-IACA和D-7ACA均易发生双键移位，生成δ-3头孢洛宁异构体化合物，生成的δ-3头孢洛宁异构体化合物会存在于头孢洛宁产品中，从而降低头孢洛宁产品的纯度和产率。并且，δ-3头孢洛宁异构体化合物没有抗菌活性，头孢洛宁中不同含量的δ-3头孢洛宁异构体化合物会对头孢洛宁产品的抗菌性和毒性有较大的影响。
为了定量分析头孢洛宁中δ-3头孢洛宁异构体化合物对临床治疗效果的影响程度，同时确保相关量化实验数据的可靠性，需要精准配制不同δ-3头孢洛宁异构体化合物含量的头孢洛宁药品，因此，需要获得高纯度的δ-3头孢洛宁异构体化合物作为配置原料。
截止目前，已有科研工作者合成了δ-3头孢菌素异构体化合物，但是获得的δ-3头孢菌素异构体化合物的纯度和产率较低。如果用该δ-3头孢菌素异构体化合物来作为合成δ-3头孢洛宁异构体化合物的原料，那么合成的δ-3头孢洛宁异构体化合物的纯度和产率也相应较低，无法用于定量分析δ-3头孢洛宁异构体化合物对头孢洛宁药品的影响。因此制备高纯度和高产率的δ-3头孢洛宁异构体化合物至关重要。
发明内容
为了解决δ-3头孢洛宁异构体化合物合成中纯度和产率低的问题，本申请提供一种δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，可以获得高产率和高纯度的δ-3头孢洛宁异构体化合物。
一种δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，包含如下步骤：
S1：将头孢噻吩酸和羧基保护剂溶解于二氯甲烷溶剂中，反应得到含有化合物A的混合液，化合物A结构式为，所述R为硅烷基、1-9个C原子的烷基酯、卤素中的一种；
S2：向含有化合物A的混合液中缓慢加入有机弱碱，反应后获得含有化合物B的混合液，化合物B的结构式为，有机弱碱与头孢噻吩酸的重量比为(0.3-0.6):1；
S3：向含有化合物B的混合液中缓慢加入水，进行水解反应，获得含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液，δ-3头孢噻吩异构体化合物结构式为
；
S4：向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入二氯甲烷，反萃取获得水相；
S5：向水相中加入稀硫酸，调节水相pH值为2.0-4.0，然后进行养晶，获得δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体；
S6：将δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体溶解于水中，并加入成盐剂、催化剂和异烟酰胺，进行反应，反应后蒸馏去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品，δ-3头孢洛宁异构体化合物结构式为；
S7：将δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品分散于丙酮溶剂中，经打浆、过滤、烘干，最后再进行分离提纯，即获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
采用上述技术方案，头孢噻吩酸先与羧基保护剂发生取代反应，然后在有机弱碱的作用下，进行双键移位反应。
头孢噻吩酸分子结构式为，结构式中含有羧基，可以与有机弱碱发生中和反应，在头孢噻吩酸分子结构中引入其他基团，降低最终产品的纯度，所以需要将羧基临时保护起来。
另外，头孢噻吩酸分子结构式中S原子存在空d轨道，使S原子邻位C-2位上的氢容易受到亲核试剂的进攻而脱落。当S原子邻位C-2位上的氢脱落后，易发生双键重排，原C-3位与C-4位之间的双键移位至C-2位和C-3位之间。
因此，当向含有化合物A的混合液中缓慢加入有机弱碱时，通过控制氢氧根离子的浓度，既不会使局部过碱，破坏C-3位上的酯基，也可以使氢氧根离子源源不断地进攻S原子邻位C-2位上的氢，使氢的脱落速度加快，提高双键移位的速率，从而增加δ-3头孢洛宁异构体化合物的纯度和产率。
在双键移位反应结束后，向含有化合物B的混合液中缓慢加入纯水，此时化合物B分子结构中的三甲基硅基会发生水解反应，使被保护的羧基脱除保护，还原为羧基，生成δ-3头孢噻吩异构体化合物。当水解反应基本完成时，向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入二氯甲烷，反萃出水相，经反萃取后，δ-3头孢噻吩异构体化合物主要存在于水相中。
接着，在水相中加入稀硫酸，调节pH值为2.0-4.0，有利于析出δ-3头孢噻吩异构体化合物，并进行养晶，获得δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体。
然后，将δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体溶解在少量水中，并加入成盐剂、催化剂和异烟酰胺，此时δ-3头孢噻吩异构体化合物在催化剂的作用下，与异烟酰胺反应，同时成盐，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品。
最后，将δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品分散于丙酮溶剂中进行打浆，由于丙酮溶剂对δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的溶解性较差，而对δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品中其他杂质有较好的溶解性，所以其他杂质可以溶解在溶剂中，经过滤去除。经过滤、烘干后，再通过制备色谱，进一步进行分离提纯，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
优选的，步骤S1中，羧基保护剂的制备方法，包括如下步骤：
1）将伯胺类化合物和活性羰基化合物溶解于无水乙醇溶液中，并加入无水乙醇钠，进行缩合反应，制得席夫碱配体；
2）将席夫碱配体溶解于无水甲醇中，获得溶液Ⅰ；将过渡金属醋酸盐溶解于无水甲醇中，获得溶液Ⅱ；向溶液Ⅰ中缓慢滴加溶液Ⅱ，反应后经过滤、水洗、醇洗、干燥，获得过渡金属配合物固体；
3）将过渡金属配合物固体与硅烷化试剂溶解于二氯甲烷溶剂中，进行硅烷化反应，反应后经蒸馏去除二氯甲烷，即可。
在上述技术方案中，过渡金属配合物[M]包含席夫碱有机配体和过渡金属中心，通过选择不同官能团的席夫碱配体和不同的过渡金属醋酸盐，可以获得不同类型的过渡金属配合物。由于过渡金属配合物有不饱和的配位点，所以具有很好的催化作用。
另外，上述步骤3）中的硅烷化试剂中含有三甲基硅基TMS，很容易与活泼氢发生取代反应，而且经过水解或醇解很容易脱去三甲基硅基，所以是含有活泼氢基团良好的临时保护剂。
采用上述方法制备的羧基保护剂，分子结构式中包含过渡金属配合物和三甲基硅基。一方面，三甲基硅基遇到头孢噻吩酸分子中羧基上的活泼氢，将羧基上的活泼氢取代，达到临时保护羧基的作用，反应路线如下：
另一方面，羧基保护剂中的过渡金属配合物具有催化作用。头孢噻吩酸分子结构中S原子邻位C-2位的C-H键在过渡金属配合物的作用下，通过单电子转移得到自由基中间体，随后，失去一个质子和一个电子，形成C=S双键和正离子中间体。C=S双键和C-3位和C-4位之间的C=C双键，在共轭效应的作用下，发生双键重排，使C-3位和C-4位之间的双键移位至C-2位和C-3位之间。同时，正离子中间体接受氢氧根离子的进攻，被攻击后，过渡金属配合物脱落，反应机理如下：
综上所述，当加入羧基保护剂后，头孢噻吩酸分子结构中S原子邻位C-2位上的氢不仅会受到氢氧根离子的进攻而脱落，还会在过渡金属配合物的作用下而脱落，因此，有更多的头孢噻吩酸分子发生双键移位，从而提高δ-3头孢噻吩异构体化合物的含量，进而提高δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率和纯度。
进一步优选的，步骤1）中，伯胺类化合物为含有伯胺基团的硅烷偶联剂，先将硅烷偶联剂接枝到二氧化硅纳米粒子表面，获得表面含有伯胺基团的二氧化硅纳米粒子；然后将表面含有伯胺基团的二氧化硅纳米粒子与活性羰基化合物溶解于无水乙醇溶液中，并加入无水乙醇钠，进行缩合反应，即获得负载有二氧化硅纳米粒子的席夫碱配体。制备的负载有二氧化硅纳米粒子的席夫碱配体，用于2）和3）步骤中，获得负载有二氧化硅纳米粒子的羧基保护剂。
采用上述技术方案，由于二氧化硅纳米粒子表面有羟基，当与硅烷偶联剂反应时，硅烷偶联剂的硅烷基与二氧化硅纳米粒子表面的羟基反应，使硅烷偶联剂接枝到二氧化硅纳米粒子表面。接枝后，硅烷偶联剂的胺基与活性羰基化合物的羰基，发生缩合反应，将活性羰基化合物也接枝到了二氧化硅纳米粒子表面。
上述负载有二氧化硅纳米粒子的羧基保护剂分散于溶液中时，增大了三甲基硅基、过渡金属配合物与溶液的接触面积。在步骤S1中，增大硅烷偶联剂与头孢噻吩酸分子的反应速度，使羧基快速得到保护。在S2步骤中，更有利于过渡金属配合物对S原子邻位C-2位上的氢的攻击，促进S原子邻位C-2位上的氢脱落，从而提高双键的移位速率，提升δ-3头孢噻吩异构体化合物的产率。
另外，在步骤S2反应结束后，负载有二氧化硅纳米粒子的羧基保护剂，可以通过过滤去除，容易与溶液分离，从而进一步提升δ-3头孢噻吩异构体化合物的纯度。
优选的，过渡金属醋酸盐为二水合醋酸锌、无水醋酸铜、四水合醋酸镍、四水合醋酸锰中的一种。
在上述技术方案中，过渡金属醋酸盐对过渡金属配合物的结构和催化性能有很大的影响，过渡金属醋酸盐不同，所提供的配位数和空轨道就会不同，参与形成的杂化轨道也就不同，因此可以形成不同的配位构型，不同的配位构型会形成不同的维数和网络结构，从而得到不同结构的配合物。
过渡金属锌、铜、镍、锰离子半径较小，配位数为4或6个，形成的配合物为空间网络结构，配合物的稳定性好。
优选的，硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺、三甲基甲硅烷基二乙胺、三甲基甲硅烷基二甲胺中的任一种。
通过采用上述技术方案，在头孢噻吩酸分子结构中引入三甲基硅基，头孢噻吩酸羧基上的活泼氢被三甲基硅基取代后，降低头孢噻吩酸化合物的极性，减少氢键的束缚作用，因此该基团在酸性或碱性条件下易水解脱除，而且不会影响其他基团的反应。
优选的，过渡金属醋酸盐与席夫碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)。
采用上述技术方案，过渡金属醋酸盐加入量太多时，形成较多的过渡金属中心，在与席夫碱进行配位时，可能局部或者全部以单齿配位，形成配合物的结构不稳定，过渡金属的不饱和位也比较少；反之，当过度金属醋酸盐加入量太少时，形成的过渡金属中心太少，很多席夫碱没有进行配位，影响过渡金属配合物的催化效率。
优选的，头孢噻吩酸与羧基保护剂的摩尔比为1:(1-1.6)。
在上述技术方案中，羧基保护剂起促进S原子邻位C-2位上氢的脱落和临时保护羧基的作用，当羧基保护剂加入量太少时，一方面使催化效率减弱，双键移位速度降低，δ-3头孢噻吩异构体化合物含量降低，最终导致δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率和纯度降低。
另一方面，头孢噻吩酸分子中羧基无法得到全部保护，易与后续工艺中加入的有机弱碱反应，降低有机弱碱的攻击强度，从而降低双键移位速度，进而降低δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率和纯度。
但是，当羧基保护剂加入量太多时，催化作用和保护作用效率基本不变，而且会引入更多外源物，最终会降低δ-3头孢洛宁异构体化合物的纯度。
优选的，步骤S2中，反应温度为-10-30℃，反应时间为0.5-5h。
采用上述技术方案，随着反应时间的延长，由于过渡金属配合物和氢氧根离子对化合物A分子中S原子邻位C-2位上的氢的催化和攻击作用，发生双键移位的化合物A的含量逐渐增大，直至达到动态平衡，达到动态平衡后，发生双键移位的化合物A的含量基本保持不变。
优选的，步骤S6中，δ-3头孢噻吩异构体化合物与异烟酰胺的重量比为1:(0.5-1.5)。
采用上述技术方案，异烟酰胺作为合成δ-3头孢洛宁异构体化合物的原料，随着异烟酰胺加入量的增加，反应速率加快，δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率提升；当异烟酰胺加入量达到一定值时，反应达到动态平衡，δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率基本不变；继续加入异烟酰胺，δ-3头孢洛宁异构体化合物的纯度降低，且增加分离提纯难度。
优选的，步骤S6中，δ-3头孢噻吩异构体化合物与催化剂的重量比为1:(0.01-0.05)。
在上述技术方案中，催化剂可以提供低能量的活性位点，使反应物能够在活性位点上形成振动态的中间体，从而更容易地发生反应，最终生成δ-3头孢洛宁异构体化合物。随着催化剂加入量的增加，产生的活性位点数增多，反应速率加快，δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率增加，当反应达到动态平衡后，继续加入催化剂，δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率基本不改变，反而会引入杂质，降低纯度，增加分离提纯难度。
本申请以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料合成δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备路线如下：
本申请的上述技术方案至少包括以下有益效果：
1、羧基保护剂分子结构中含有三甲基硅基和过渡金属配合物，一方面，三甲基硅基取代头孢噻吩酸分子结构中羧基上的活泼氢，对羧基进行临时保护，并可以通过水解或醇解脱除保护，还原羧基，且不会影响其他基团的反应。另一方面，过渡金属配合物可以催化头孢噻吩酸分子结构中S原子C-2位上氢的脱落，增大双键移位的速率，使更多双键发生移位，最终提升δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率和纯度。
2、向溶液中缓慢加入适量的有机弱碱，有助于控制溶液中氢氧根离子的浓度，防止局部过碱，对C-3位上的酯基造成破坏，同时增加氢氧根离子对C-2位上氢的攻击时间，使更多双键发生移位，进而δ-3头孢洛宁异构体化合物的产率和纯度。
附图说明
图1：本申请实施例13中δ-3头孢洛宁异构体化合物的质谱图（正离子模式）。
图2：本申请实施例13中δ-3头孢洛宁异构体化合物的氢谱图。
图3：本申请实施例13中δ-3头孢洛宁异构体化合物的碳谱图。
图4：本申请实施例13中羧基保护剂的单晶X-射线衍射图。
图5：本申请实施例1-13及对比例1中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品纯度的变化趋势图。
图6：本申请实施例13中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的液相色谱图。
图7：本申请对比例1中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请实施例及对比例的原料除特殊说明以外均为普通市售。
实施例
实施例1
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：称取28g头孢噻吩酸、6.7g异丙醇和300mL的二氯甲烷溶剂置于磁力搅拌反应釜中，在30℃条件下反应60min，获得含化合物A的混合液；
S2：在5℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入8.4g三乙胺，在30℃条件下反应5h，获得含化合物B的混合液；
S3：向含化合物B的混合液中缓慢加入300mL水，在10℃条件下，反应10min，获得含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液；
S4：向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入100mL二氯甲烷，搅拌10min，将磁力搅拌反应釜中的混合液转入分液漏斗中，静置至明显分层，将水相转移至磁力搅拌反应釜中；
S5：向水相中加入质量分数为40%的硫酸，调节pH值为4.0，降温至5℃，养晶60min，水相中逐渐析出淡黄色晶体，经过滤，获得δ-3头孢噻吩淡黄色晶体；
S6：称取12gδ-3头孢噻吩淡黄色晶体、10g异辛酸钠、0.6g碘化钾、6g异烟酰胺和35mL水置于磁力搅拌反应釜中，在42℃条件下反应5天，反应结束后，加热到50℃，减压蒸馏，去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品；
S7：向δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品中加入100mL丙酮，打浆15min，进行过滤，去除过滤液，烘干后获得δ-3头孢洛宁异构体化合物固体，然后将固体通过制备色谱进一步分离提纯，即获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
实施例2
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：称取28g头孢噻吩酸、9.5g二氯亚砜和300mL的二氯甲烷溶剂置于磁力搅拌反应釜中，在25℃条件下反应60min，获得含化合物A的混合液；
S2：在0℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入8.4g三乙胺，在-10℃条件下反应0.5h，获得含化合物B的混合液；
S3：向含化合物B的混合液中缓慢加入300mL水，在-10℃条件下，反应15min，获得含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液；
S4：向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入100mL二氯甲烷，搅拌15min，将磁力搅拌反应釜中的混合液转入分液漏斗中，静置至明显分层，将水相转移至磁力搅拌反应釜中；
S5：向水相中加入质量分数为10%的硫酸，调节pH值为2.0，降温至0℃，养晶60min，水相中逐渐析出淡黄色晶体，经过滤，获得δ-3头孢噻吩淡黄色晶体；
S6：称取12gδ-3头孢噻吩淡黄色晶体、10g异辛酸钠、0.12g碘化钾、6g异烟酰胺和35mL水置于磁力搅拌反应釜中，在42℃条件下反应5天，反应结束后，加热到50℃，减压蒸馏，去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品；
S7：向δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品中加入100mL丙酮，打浆15min，进行过滤，去除过滤液，烘干后获得δ-3头孢洛宁异构体化合物固体，然后将固体通过制备色谱进一步分离提纯，即获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
实施例3
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：称取28g头孢噻吩酸、55gN,O-双（三甲基硅基）乙酰胺和300mL的二氯甲烷溶剂置于磁力搅拌反应釜中，在28℃条件下反应60min，获得含化合物A的混合液；
S2：在3℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入8.4g三乙胺，在0℃条件下反应3h，获得含化合物B的混合液；
S3：向含化合物B的混合液中缓慢加入300mL水，在0℃条件下，反应15min，获得含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液；
S4：向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入100mL二氯甲烷，搅拌15min，将磁力搅拌反应釜中的混合液转入分液漏斗中，静置至明显分层，将水相转移至磁力搅拌反应釜中；
S5：向水相中加入质量分数为25%的硫酸，调节pH值为3.0，降温至0℃，养晶60min，水相中逐渐析出淡黄色晶体，经过滤，获得δ-3头孢噻吩淡黄色晶体；
S6：称取12gδ-3头孢噻吩淡黄色晶体、10g异辛酸钠、0.36g碘化钾、6g异烟酰胺和35mL水置于磁力搅拌反应釜中，在42℃条件下反应5天，反应结束后，加热到50℃，减压蒸馏，去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品；
S7：向δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品中加入100mL丙酮，打浆15min，进行过滤，去除过滤液，烘干后获得δ-3头孢洛宁异构体化合物固体，然后将固体通过制备色谱进一步分离提纯，即获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
实施例4
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法与实施例3的区别在于：
S2：在3℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入12.6g三乙胺，在0℃条件下反应3h，获得含化合物B的混合液；
其余步骤与实施例3相同。
实施例5
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法与实施例3的区别在于：
S2：在3℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入16.8g三乙胺，在0℃条件下反应3h，获得含化合物B的混合液；
其余步骤与实施例3相同。
实施例6
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法与实施例4的区别在于：
S6：称取12gδ-3头孢噻吩淡黄色晶体、10g异辛酸钠、0.36g碘化钾、12g异烟酰胺和60mL水置于磁力搅拌反应釜中，在42℃条件下反应5天，反应结束后，加热到50℃，减压蒸馏，去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品；
其余步骤与实施例4相同。
实施例7
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法与实施例4的区别在于：
S6：称取12gδ-3头孢噻吩淡黄色晶体、10g异辛酸钠、0.36g碘化钾、18g异烟酰胺和120mL水置于磁力搅拌反应釜中，在42℃条件下反应5天，反应结束后，加热到50℃，减压蒸馏，去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品；
其余步骤与实施例4相同。
实施例8
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法与实施例6的区别在于：
S1：称取28g头孢噻吩酸、34g羧基保护剂和300mL的二氯甲烷溶剂置于磁力搅拌反应釜中，在28℃条件下反应60min；
其余步骤与实施例6相同。
本实施例中羧基保护剂的制备包括如下步骤：
1）取40.5g4-氨基苯乙酮和150mL无水乙醇，置于500mL圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于60℃水浴锅中并进行磁力搅拌，至完全溶解；另称取70.7gγ-氨基丙基三乙氧基硅烷、21.8g无水乙醇钠和200mL无水乙醇，置于烧杯中，在磁力搅拌下完全溶解。将烧杯中的溶液缓慢加入到圆底烧瓶中持续反应9h，然后，反应液采用旋转蒸发仪将乙醇蒸发，获得粘稠状物质，再将粘稠状物质置于分液漏斗中，向分液漏斗中加入适量的二氯甲烷和蒸馏水，充分振荡、静置至明显分层后，去除水相部分，将有机相部分进行真空干燥，获得席夫碱配体固体。
2）称取上述30.4g席夫碱配体和300mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解，在西林瓶中加入18.3gN,O-双（三甲基硅基）乙酰胺，在25-28℃下反应60min，然后蒸馏去除二氯甲烷，获得羧基保护剂。
实施例9
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例8的不同之处是在于：
S1：称取28g头孢噻吩酸、55g羧基保护剂和300mL的二氯甲烷溶剂置于磁力搅拌反应釜中，在28℃条件下反应60min；
其余步骤与实施例8相同。
本实施例中羧基保护剂的制备包括如下步骤：
1）取40.5g4-氨基苯乙酮和150mL无水乙醇，置于500mL圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于60℃水浴锅中并进行磁力搅拌，至完全溶解；另称取70.7gγ-氨基丙基三乙氧基硅烷、21.8g无水乙醇钠和200mL无水乙醇，置于烧杯中，在磁力搅拌下完全溶解。将烧杯中的溶液缓慢加入到圆底烧瓶中持续反应9h，然后，反应液采用旋转蒸发仪将乙醇蒸发，获得粘稠状物质，再将粘稠状物质置于分液漏斗中，向分液漏斗中加入适量的二氯甲烷和蒸馏水，充分振荡、静置至明显分层后，去除水相部分，将有机相部分进行真空干燥，获得席夫碱配体固体。
2）称取16.4g无水醋酸铜和100mL无水甲醇，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；再称取60.8g上述席夫碱配体、200mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；然后将两个西林瓶中的溶液混合，并用注射器向混合液中加入1-2滴三乙胺，继续搅拌1h，用脱脂棉进行过滤于另一干净西林瓶中，用锡箔纸封口，在室温避光环境下静置15天，将瓶内固液混合液过滤，获得固体，即为过渡金属配合物。
3）称取上述46.6g过渡金属配合物和300mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解，在西林瓶中加入12.8gN,O-双（三甲基硅基）乙酰胺，在25-28℃下反应60min，然后蒸馏去除二氯甲烷，获得羧基保护剂。
实施例10
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例9相同。
本实施例中羧基保护剂的制备与实施例9的不同之处在于：
2）称取26.4g二水和醋酸锌和100mL无水甲醇，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；再称取60.8g上述席夫碱配体、200mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；然后将两个西林瓶中的溶液混合，并用注射器向混合液中加入1-2滴三乙胺，继续搅拌1h，用脱脂棉进行过滤于另一干净西林瓶中，用锡箔纸封口，在室温避光环境下静置15天，将瓶内固液混合液过滤，获得固体，即为过渡金属配合物；
其余步骤与实施例9相同。
实施例11
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例9相同。
本实施例中羧基保护剂的制备与实施例9的不同之处在于：
2）称取17.6g四水合醋酸锰和100mL无水甲醇，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；再称取60.8g上述席夫碱配体、200mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；然后将两个西林瓶中的溶液混合，并用注射器向混合液中加入1-2滴三乙胺，继续搅拌1h，用脱脂棉进行过滤于另一干净西林瓶中，用锡箔纸封口，在室温避光环境下静置15天，将瓶内固液混合液过滤，获得固体，即为过渡金属配合物；
其余步骤与实施例9相同。
实施例12
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例9相同。
本实施例中羧基保护剂的制备与实施例9的不同之处在于：
2）称取22.4g四水合醋酸镍和100mL无水甲醇，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；再称取60.8g上述席夫碱配体、200mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；然后将两个西林瓶中的溶液混合，并用注射器向混合液中加入1-2滴三乙胺，继续搅拌1h，用脱脂棉进行过滤于另一干净西林瓶中，用锡箔纸封口，在室温避光环境下静置15天，将瓶内固液混合液过滤，获得固体，即为过渡金属配合物；
其余步骤与实施例9相同。
实施例13
本实施例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例10的不同之处在于：
S2：在3℃条件下，控时30min，向含化合物A的混合液中缓慢加入12.6g三乙胺，在0℃条件下反应3h，然后进行过滤，获得含化合物B的混合液；
其余步骤与实施例10相同。
本实施例中羧基保护剂的制备包括如下步骤：
1）在装有搅拌器、N2导气管和冷凝管的三口烧瓶中，加入200mL除水的甲苯和18g二氧化硅纳米粉末，高速搅拌30min，加入66.3gγ-氨基丙基三乙氧基硅烷，通入N2并低速搅拌1h，使混合均匀，然后加热至沸腾条件下进行回流，并充分搅拌，反应4h得到产物，产物用甲苯和乙醇洗涤，离心过滤，在常温下真空烘干，获得改性二氧化硅纳米粉末；
2）取40.5g4-氨基苯乙酮和150mL无水乙醇，置于500mL圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于60℃水浴锅中并进行磁力搅拌，至完全溶解；另称取52.2g改性二氧化硅纳米粉末、21.8g无水乙醇钠和200mL无水乙醇，置于烧杯中，在磁力搅拌下充分溶解。将烧杯中的溶液缓慢加入到圆底烧瓶中持续反应9h，然后，反应液采用旋转蒸发仪将乙醇蒸发，获得粘稠状物质，再将粘稠状物质置于分液漏斗中，向分液漏斗中加入适量的二氯甲烷和蒸馏水，充分振荡、静置至明显分层后，去除水相部分，将有机相部分进行真空干燥，获得负载有二氧化硅纳米粒子的席夫碱配体固体。
3）称取16.4g无水醋酸铜和100mL无水甲醇，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；再称取60.8g上述席夫碱配体、200mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌至完全溶解；然后将两个西林瓶中的溶液混合，并用注射器向混合液中加入1-2滴三乙胺，继续搅拌1h，用脱脂棉进行过滤于另一干净西林瓶中，用锡箔纸封口，在室温避光环境下静置15天，将瓶内固液混合液过滤，获得固体，即为负载有二氧化硅纳米粒子的过渡金属配合物。
4）称取上述46.6g过渡金属配合物和300mL二氯甲烷，置于西林瓶中，磁力搅拌使充分溶解，在西林瓶中加入12.8gN,O-双（三甲基硅基）乙酰胺，在25-28℃下反应60min，然后蒸馏去除二氯甲烷，获得负载有二氧化硅纳米粒子的羧基保护剂。
对比例
对比例1
本对比例的δ-3头孢洛宁异构体化合物制备方法与实施例3的不同之处是在于：
S2：在3℃条件下，控时30min，向磁力搅拌反应釜中加入4.2g三乙胺，在28℃条件下反应3h。
其余步骤与实施例3相同。
性能检测试验
检测方法
1、质谱
测试仪器：安捷伦液质联用色谱仪；
检测方法：参考JY/T003-1996有机质谱分析方法通则。
对实施例13的δ-3头孢洛宁异构体化合物进行质谱测试，所得质谱谱图如图1所示，数据如下表1：
表1 质谱数据表
| 精确质量数测定 | 理论值 | 元素组成 |
| 458.3 [M]+ | 458.1 | C20H18N4O5S2 |
2、核磁共振
检测仪器：瑞士Bruker AVANCE AV 400超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪；
检测方法：参考《中国药典》2015版四部通则0441核磁共振波谱法。
通过采用400 MHz核磁共振对实施例13的δ-3头孢洛宁异构体化合物进行氢谱和碳谱测试，谱图如图2和图3所示。
3、单晶X-射线衍射
检测仪器：布鲁克D8 VENTURE微焦斑单晶衍射仪；
检测方法：将实施例13获得的羧基保护剂在显微镜下挑选一定尺寸的晶体，使用微焦斑Cu–Kα光源，管电压、管电流分别为40kV、40mA，扫描速率为5（°）/min，扫描范围为10-90（°），对单晶进行衍射点的收集，用APEX3收集数据并解析，X-射线衍射图如图4所示。
4、液相色谱
检测仪器：安捷伦液质联用色谱仪；
检测方法：参考GB/Z35959-2018液相色谱-质谱联用分析方法通则。
对实施例1-13及对比例1中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度进行测定，纯度的变化趋势图如图5所示。
实施例13和对比例1中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的液相色谱图如图6和图7所示。
结果分析
δ-3-头孢洛宁异构体化合物的结构式为：
1、质谱解析
经过质谱分析，测试结果与实施例13获得的δ-3头孢洛宁异构体化合物的相对分子量458.1相符。
2、核磁共振分析
通过对该化合物的氢谱和碳谱的分析发现，该化合物与API的差别只有双键位置的差别，双键的位置从C-3位和C-4位之间，转移到了C-2位和C-3位之间。除了有效信号外，谱中还有少量溶剂杂质乙酸（CH3COOH）信号。具体地，氢谱信号归属为：δH 6.77( d,1H ),4.17( d,1H ), 5.21( d, 1H ), 5.24( d,1H ), 9.09,( d,1H ), 3.74( s, 2H ), 6.91( d,1H ), 6.95( d,1H ), 7.36( d,1H ), 5.40( d,1H ), 5.69( d, 1H ), 9.28( d,1H ), 8.44( d, 1H ), 9.28( d, 1H ), 8.25( d, 1H ), 8.75( d, 1H )。需要指出的是，由于氘代溶剂为非质子溶剂DMSO，因此氢谱中将化合物中的活泼氢信号也显示出来（δH9.09, 8.25或8.75），并且，根据化学位移δH 9.09的偶合常数，其与H-7相吻合，故将其归属于H-9。剩下两个单峰（δH 8.25和8.75）归属于23号酰胺基氢信号。
在13C-NMR谱中，有效信号峰共有18个，分别为：δC 170.3, 166.9, 164.0,162.4, 149.2, 146.4, 137.4, 127.0, 126.8, 126.2, 125.4, 122.3, 122.1, 64.9,60.6, 53.6, 53.5, 36.2。虽然化合物质谱和分子式显示其含有20个C, 由于该化合物吡啶环部分为对称结构，因此C-17和C-21信号（δC 146.4）完全重叠，C-18和C-20信号（δC137.4）完全重叠。另外初步地分析可知，结构中4个羰基信号为δC 170.3, 166.9, 164.0,162.4。另外9个sp2杂化的双键碳信号为δC 149.2, 146.4, 137.4, 127.0, 126.8,126.2, 125.4, 122.3, 122.1。最后剩下5个sp3脂肪碳信号为δC 64.9, 60.6, 53.6,53.5, 36.2。以上信息均与API结构完全符合。
3、单晶X-射线衍射分析
从图4可以看出，在2θ=23（°）处出现了纳米二氧化硅的非晶型弥散峰，说明二氧化硅经过改性后，二氧化硅的形貌未发生本质的变化，也说明经过改性后二氧化硅具有良好的稳定性。另外，从图中还可以看出，负载有二氧化硅纳米粒子的羧基保护剂的衍射峰变宽，峰强度变弱，说明二氧化硅晶粒尺寸变小，结晶程度提高，所以可以判定羧基保护剂已经负载到纳米二氧化硅上。
4、液相色谱分析
对比图6和图7，可以看出，加大有机弱碱的加入量，δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度显著增加。
根据图5来分析实施例1-13及对比例中δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品纯度的变化趋势，如下：
分析实施例1-5，随着有机弱碱含量的增加，δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度增加，但是当加入量达到一定值时，纯度几乎不再变化，甚至有些许下降。
分析实施例4、6、7，异烟酰胺作为反应原料，随着异烟酰胺含量的增加，δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度增加，但是当加入量达到一定值时，纯度基本不再变化，甚至有些许下降。
分析实施例6、8-12，羧基保护剂中含有过渡金属配合物时，δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度大幅增加，说明过渡金属配合物促进了双键的移位。
分析实施例9和13，羧基保护剂经二氧化硅纳米粒子改性后，δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品的纯度增加，说明引入二氧化硅纳米粒子后，有利于羧基保护剂从体系中分离。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1：将头孢噻吩酸和羧基保护剂溶解于二氯甲烷溶剂中，反应得到含有化合物A的混合液，化合物A结构式为，所述R为硅烷基、1-9个C原子的烷基酯、卤素中的一种；
S2：向含有化合物A的混合液中缓慢加入有机弱碱，反应后获得含有化合物B的混合液，化合物B的结构式为，有机弱碱与头孢噻吩酸的重量比为(0.3-0.6):1；
S3：向含有化合物B的混合液中缓慢加入水，进行水解反应，获得含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液，δ-3头孢噻吩异构体化合物结构式为
；
S4：向含有δ-3头孢噻吩异构体化合物的混合液中加入二氯甲烷，反萃取获得水相；
S5：向水相中加入稀硫酸，调节水相pH值为2.0-4.0，然后进行养晶，获得δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体；
S6：将δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体溶解于水中，并加入成盐剂、催化剂和异烟酰胺，进行反应，反应后蒸馏去除油状物，获得δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品，δ-3头孢洛宁异构体化合物结构式为；
S7：将δ-3头孢洛宁异构体化合物粗品分散于丙酮溶剂中，经打浆、过滤、烘干，最后再进行分离提纯，即获得δ-3头孢洛宁异构体化合物。
2.根据权利要求1所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中，羧基保护剂的制备方法，包括如下步骤：
1）将伯胺类化合物和活性羰基化合物溶解于无水乙醇溶液中，并加入无水乙醇钠，进行缩合反应，制得席夫碱配体；
2）将席夫碱配体溶解于无水甲醇中，获得溶液Ⅰ；将过渡金属醋酸盐溶解于无水甲醇中，获得溶液Ⅱ；向溶液Ⅰ中缓慢滴加溶液Ⅱ，反应后经过滤、水洗、醇洗、干燥，获得过渡金属配合物固体；
3）将过渡金属配合物固体与硅烷化试剂溶解于二氯甲烷溶剂中，进行硅烷化反应，反应后经蒸馏去除二氯甲烷，即可。
3.根据权利要求2所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：过渡金属醋酸盐为二水合醋酸锌、无水醋酸铜、四水合醋酸镍、四水合醋酸锰中的一种。
4.根据权利要求2所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺、三甲基甲硅烷基二乙胺、三甲基甲硅烷基二甲胺中的一种。
5.根据权利要求2所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：过渡金属醋酸盐与席夫碱配体的摩尔比为1:(1.5-2.5)。
6.根据权利要求1所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：头孢噻吩酸与羧基保护剂的摩尔比为1:(1-1.6)。
7.根据权利要求1所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中，反应温度为-10-30℃，反应时间为0.5-5h。
8.根据权利要求1所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：步骤S6中，δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体与异烟酰胺的重量比为1:(0.5-1.5)。
9.根据权利要求1所述的δ-3头孢洛宁异构体化合物的制备方法，其特征在于：步骤S6中，δ-3头孢噻吩异构体化合物晶体与催化剂的重量比为1:(0.01-0.05)。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242346A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 重庆替安科技有限公司 | 头孢洛宁的制备方法 |
| CN103755726A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-04-30 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种头孢洛宁的精制提纯方法 |
| CN104725403A (zh) * | 2015-03-04 | 2015-06-24 | 齐鲁晟华制药有限公司 | 一种头孢洛宁的制备方法 |
| CN107445978A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-08 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种头孢洛宁的合成和纯化方法 |
| CN113372362A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-10 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种头孢洛宁杂质b的合成方法 |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242346A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 重庆替安科技有限公司 | 头孢洛宁的制备方法 |
| CN103755726A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-04-30 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种头孢洛宁的精制提纯方法 |
| CN104725403A (zh) * | 2015-03-04 | 2015-06-24 | 齐鲁晟华制药有限公司 | 一种头孢洛宁的制备方法 |
| CN107445978A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-08 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种头孢洛宁的合成和纯化方法 |
| CN113372362A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-10 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种头孢洛宁杂质b的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 冯言言等: ""头孢洛宁乳房注入剂( 干乳期) 防治奶牛 干乳期乳房炎的研究进展"", 《中国兽医杂志》, vol. 54, no. 2, pages 71 - 75 * |
| 李江红等: ""头孢罗宁的合成"", 《中国抗生素杂志》, vol. 40, no. 7, pages 513 - 515 * |
| 王军绪等: ""三甲基碘硅烷参与的抗生素药物合成研究进展"", 《有机硅材料》, vol. 36, no. 2, pages 72 - 76 * |
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