CN103274926B - 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法 - Google Patents

一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103274926B
CN103274926B CN201310217718.1A CN201310217718A CN103274926B CN 103274926 B CN103274926 B CN 103274926B CN 201310217718 A CN201310217718 A CN 201310217718A CN 103274926 B CN103274926 B CN 103274926B
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
formula
alkali
products
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310217718.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103274926A (zh
Inventor
赫尔特希·巴特拉
苏德尔桑·M·图拉达尔
拉朱·彭马斯塔
戴维·A·瓦尔什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United Therapeutics Corp
Original Assignee
United Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority claimed from US1423207P external-priority
Application filed by United Therapeutics Corp filed Critical United Therapeutics Corp
Publication of CN103274926A publication Critical patent/CN103274926A/zh
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40527541&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103274926(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application granted granted Critical
Publication of CN103274926B publication Critical patent/CN103274926B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-arylpropionic acids, ethacrynic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated

Abstract

本发明涉及制备前列环素衍生物的改良方法。一种实施方式提供通过曲前列素的盐将苯并茚三元醇转化为曲前列素的改良方法并且提供纯化曲前列素的改良方法。

Description

-种制备Remodu I i η中的活性成分曲前列素的改良方法
[00011 本申请为2010年6月17日进入中国国家阶段、申请号为200880121181.6、申请日为 2008年12月12日、发明名称为"一种制备Remodu 1 in中的活性成分曲前列素的改良方法"的 发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2007年12月17日提交的美国临时专利申请第61/014,232号的优先权， 该临时专利申请的全部内容在此通过引用并入本文。
背景技术
[0004] 本发明涉及用于生产前列环素衍生物的方法以及在所述方法中有用的新型中间 体化合物。
[0005] 前列环素衍生物是具有活性的有用药物化合物，所述活性例如抑制血小板聚集、 降低胃分泌、抑制病变以及支气管扩张。
[0006] Remodulin®中的活性成分曲前列素在美国专利第4，306，075号中被首次描述。 曲前列素和其他前列环素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem. 2004,69,1890-1902、 Drug of the Future，2001，26(4),364-374,美国专利第6,441,245号、第6,528,688号、第 6,765，117号、第6,809,223号和第6,756，117号中所描述的来制备。他们的教导通过引用并 入本文以说明如何实施本发明的实施方式。
[0007] 美国专利第5,153,222号描述了使用曲前列素治疗肺动脉高压。曲前列素被批准 用于静脉进入和皮下进入，后者避免了与持续静脉内置管有关的败血症事件。美国专利第 6,521，212号和第6,756,033号描述了通过吸入服用曲前列素治疗肺动脉高压、外周血管疾 病和其他疾病及病症。美国专利第6,803,386号公开了服用曲前列素治疗癌症，所述癌症例 如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈癌。美国专利申请公 开第2005/0165111号公开了曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7,199,157号公开了曲 前列素治疗改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开了曲前列素治疗神经性 足部溃疡。2008年2月8日提交的美国申请第12/028,471号公开了曲前列素治疗肺纤维化。 美国专利第6,054,486号公开了用曲前列素治疗外周血管疾病。2007年10月17日提交的美 国专利申请第11/873,645号公开了包括曲前列素的联合疗法。美国申请公开第2008/ 0200449号公开了使用计量剂量吸入器递送曲前列素。美国申请公开第2008/0280986号公 开了用曲前列素治疗间质性肺病。2008年2月8日提交的美国申请第12/028,471号公开了用 曲前列素治疗哮喘。美国专利第7,417,070号、第7,384,978号和美国申请公开第2007/ 0078095号、第2005/0282901号和第2008/0249167号描述了曲前列素和其他前列环素的类 似物的口服剂型。
[0008] 因为曲前列素和其他前列环素衍生物从医学角度而言极为重要，需要适于商业生 产的大规模合成这些化合物的有效方法。
发明内容
[0009]在一种实施方式中，本发明提供用于制备通式I的化合物及其水合物、溶剂化物、 前药或药学上可接受的盐的方法。
Figure CN103274926BD00071
[0011]所述方法包括下列步骤：
[0012 ] (a )用烷基化剂烷基化结构II的化合物以生成通式III的化合物，
Figure CN103274926BD00072
[0014] 其中
[0015] w=l、2或3;
[0016] Yi 是反式-CH=CH-，顺式-CH=CH-，-CH2 (CH2 )m-或-C 三 C-; m为 1、2或 3; R7是 [00Π ] (1)-CpH2p-CH3,其中p为选自1至5的整数，所述整数的范围包括1和5，
[0018] (2)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（Q-C3)烷基或(Q-C3)烷氧基任选地取 代的苯氧基，条件是不超过两个取代基是非烷基，条件是仅当R3和R4是氢或甲基(相同或不 同）时，R7是苯氧基或取代苯氧基，
[0019] (3)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（Q-C3)烷基或(Q-C3)烷氧基在芳香环 上任选地取代的苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基，条件是不超过两个取代基是非烷基，
[0020] (4)顺式-CH=CH-CH2-CH3，
[0021] (5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3,或
[0022] (6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2;
[0023] 其中，合并在一起的-CQ^-Rt为
[0024] (1)由1个至3个(&-C5)烷基任选地取代的(C4-C7)环烷基；
[0025] (2)2-(2-呋喃基）乙基，
[0026] (3)2-(3-噻嗯基）乙氧基，或
[0027] (4)3-噻嗯氧基甲基（3-thienyloxymethyl);
[0028] Μι是α-〇Η: β-Ι?5或a-R5: β-〇Η或a-〇Ri: β_Ι?5或a-R5:0-〇R2，其中R5是氛或甲基，R2是醇 保护基团（alcohol protecting group)，并且
[0029] L^a-R3: P-R4、a-R4: 或 a-R3: (6-¾ 和 a-R4: 的混合物，其中R3 和 R4 是氢、甲基 或氟(相同或不同），条件是仅当R3和R4中一个为氢或氟时，R3和R4中另一个是氟。
[0030] (b)用碱水解(a)步骤的产物，
[0031 ] ( c )使(b )步骤的产物与碱B接触以形成通式Is的盐，
Figure CN103274926BD00081
[0033] ( d)使(c )步骤的所述盐和酸反应以形成通式I的化合物。
[0034] 在另一实施方式中，本发明提供用于制备通式IV的化合物的方法。
Figure CN103274926BD00082
[0036] 所述方法包括下列步骤：
[0037] (a)用烷基化剂烷基化结构V的化合物以生成通式VI的化合物，
Figure CN103274926BD00083
[0039] (b)用碱水解(a)步骤的产物，
[0040] (c)使(b)步骤的产物与碱B接触以形成通式IVS的盐，以及
Figure CN103274926BD00084
[0042] ( d)使(b )步骤的盐与酸反应以形成通式IV的化合物。
具体实施方式
[0043] 在本文描述的方法中单独地或结合地使用的各种术语在下面予以定义。
[0044] 词语"包括"意思是"包括但不限于"。因此，其他未提及的物质、添加剂、载体或步 骤可能存在。除非另有说明，不指明具体数目是指一种或一种以上。
[0045] 烷基是含有1个至3个碳原子的直链或支链烷基基团。典型的烷基基团包括甲 基、乙基、η-丙基和异丙基。
[0046] 烷氧基是含有1个至3个碳原子的直链或支链烷氧基基团。典型的烷氧基基团 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
[0047] C4-7-环烷基是含有4个至7个碳原子的、任选地取代的单环、双环或三环烷基基团。 典型的环烷基基团包括但不限于环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0048] 本发明预想的取代基和可变物的组合仅仅是那些导致形成稳定化合物的组合。本 文使用的术语"稳定的"是指化合物具有足以进行生产的稳定性，并且所述稳定性使所述化 合物的完整性保持足够的时间以对本文详细描述的目的有用。
[0049] 本文使用的术语"前药"意指化合物的衍生物，所述化合物的衍生物在生物学条件 下(在体外或在体内）可水解、氧化或发生别的反应以提供活性化合物。前药的例子包括但 不限于化合物的衍生物，该化合物的衍生物包括可生物水解(biohydrolyzable)基团，例如 可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解 酰脲以及可生物水解磷酸盐类似物(例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐）。
[0050] 本文使用的"水合物"是一种化合物形式，其中水分子以一定比例被结合为化合物 的结构复合物的不可或缺的部分。
[0051] 本文使用的"溶剂化物"是一种化合物形式，其中溶剂分子以一定比例被结合为化 合物的结构复合物的不可或缺的部分。
[0052] 本文中"药学上可接受的"意思是在制备药物组合物方面有用，所述药物组合物通 常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是别的不理想的，并且所述药物组合物包 括对于兽医使用和人类药物使用是有用的。
[0053] "药学上可接受的盐"意思是如上定义的药学上可接受的盐，并且所述盐具有期望 的药学活性。这些盐包括用有机酸和无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸和无机酸例如氯 化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、醋酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、 富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。用有机碱和无机碱可形成碱加成盐， 所述有机碱和无机碱例如钠、铵、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等。本发明 所包括的是药学上可接受的盐或本文的任何通式化合物。
[0054] 基于它的结构，本文使用的词组"药学上可接受的盐"是指药学上可接受的有机或 无机的化合物的酸式盐或碱式盐。代表性的药学上可接受的盐包括，例如，碱金属盐、碱土 金属盐、铵盐、水溶性盐或水不溶性盐，例如醋酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4_二氨基二 苯乙烯-2，2-二磺酸盐）、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴 化物、酪酸盐、钙、依地酸钙、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐 ((3]^¥11131^3丨6)、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(6 81：〇13七6)、 乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟基乙酰氨基苯胂酸盐、六氟 磷酸盐、己基间苯二酸化物(1^171代801'〇；[1^七6)、海巴明（117(1抑匕3111；[116)、氢溴酸盐、盐酸 盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代化物（isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺 酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、3-羟基-2-萘甲酸 盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐（1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐 (einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、p-甲苯磺酸 盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐 (suramate )、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物以及戊酸盐。
[0055] 本发明提供用于生产曲前列素以及其他前列环素衍生物的方法以及在所述方法 中有用的新型中间体化合物。根据本发明，所述方法提供了相对于现有方法在大规模合成 方面的优势。例如，通过柱层析的纯化被省去，因此，可燃性溶剂所需量和产生的废弃物大 大减少。此外，形成盐是比柱层析容易得多的操作。而且，发现根据本发明的方法制备的产 物具有更高的纯度。因此，本发明提供了更经济、更安全、更快速、更易于操作的方法并且本 发明提供了更高的纯度。
[0056] 本发明的一种实施方式是用于制备通式I的化合物或其水合物、溶剂化物、前药或 药学上可接受的盐的方法。
Figure CN103274926BD00101
[0058]所述方法包括下列步骤：
[0059 ] (a)用烷基化剂烷基化通式II的化合物以生成通式III的化合物，
Figure CN103274926BD00102
[0061] 其中
[0062] w=l、2或3;
[0063] Υ!是反式-CH=CH-、顺式-CH=CH-、-CH2 (CH2 )m-或-C 三 C-; m为 1、2或 3;
[0064] 办是
[0065] (1)-CpH2p-CH3,其中p是选自1至5的整数，所述整数的范围包括1和5，
[0066] (2)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（Q-C3)烷基或(Q-C3)烷氧基任选地取 代的苯氧基，条件是不超过两个取代基是非烷基，条件是仅当R3和R4是氢或甲基(相同或不 同）时，R7是苯氧基或取代苯氧基，
[0067] (3)由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（Q-C3)烷基或(Q-C3)烷氧基在芳香环 上任选地取代的苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基，条件是不超过两个取代基是非烷基。
[0068] (4)顺式-CH=CH-CH2-CH3，
[0069] (5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3,或
[0070] (6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2;
[0071] 其中，合并在一起的-CQ^-Rt为
[0072] (1)由1个至3个(&-C5)烷基任选地取代的(C4-C7)环烷基；
[0073] (2)2-(2-呋喃基）乙基，
[0074] (3)2-(3-噻嗯基）乙氧基，或
[0075] (4)3-噻嗯氧基甲基；
[0076] Μι是α-〇Η:β-Ι?5或a-R5:β-〇Η或a-〇Ri:β_Ι?5或a-R5:0-〇R2，其中R5是氛或甲基，R2是醇 保护基团，并且
[0077] L^a-R3:0-R4、a-R4: 或 a-R3: (6-¾ 和 a-R4: 的混合物，其中R3 和 R4 是氢、甲基 或氟(相同或不同），条件是仅当R3和R4中一个是氢或氟时，R3和R4中另一个是氟。
[0078] (b)用碱水解(a)步骤的产物，
[0079 ] ( c )使(b )步骤的产物与碱B接触以形成通式Is的盐，
Figure CN103274926BD00111
[0081 ] ( d)使(c )步骤的所述盐与酸反应以形成通式I的化合物。
[0082] 在一种实施方式中，通式I的化合物为至少90.0%、95.0%、99.0%。
[0083]通式II的化合物可从通式XI的化合物来制备，通式XI的化合物是如美国专利第6， 441，245中描述的通式X的化合物的环化产物。
Figure CN103274926BD00112
[0085] 其中，η为0、1、2或 3。
[0086] 可选地，通式II的化合物可从通式XIII的化合物来制备，通式XIII的化合物是如 美国专利第6,700,025中描述的通式XII的化合物的环化产物。
Figure CN103274926BD00113
[0088]本发明的一种实施方式是用于制备具有通式IV的化合物及其水合物、溶剂化物或 药学上可接受的盐的方法。
Figure CN103274926BD00121
[0090] 所述方法包括
[0091] (a)用诸如C1CH2CN之类的烷基化剂烷基化结构V的化合物以生成通式VI的化合 物，
Figure CN103274926BD00122
[0093] (b )用诸如Κ0Η之类的碱水解(a)步骤的产物，
[0094] (c)使(b)步骤的产物与诸如二乙醇胺之类的碱B接触以形成下述结构的盐，以及
Figure CN103274926BD00123
[0096] (d)使(b)步骤的盐与诸如HC1之类的酸反应以形成通式IV的化合物。
[0097] 在一种实施方式中，通式IV的化合物的纯度为至少90.0%、95.0%、99.0%、99.5%。
[0098] 在一种实施方式中，所述方法还包括分离通式IVS的盐的步骤。
[0099] 在一种实施方式中，（c)步骤中的碱B可以是铵、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、氨基丁 三醇（tromethanine )、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸或三乙醇胺。
[0100] 下列缩写被用于说明书和/或所附的权利要求书，并且它们具有下列含义：
[0101] "MW"意思是分子量。
[0102] "Eq."意思是相等。
[0103] "TLC"意思是薄层色谱。
[0104] "HPLC"意思是高效液相色谱。
[0105] "PMA"意思是磷钼酸。
[0106] "AUC"意思是曲线下面积。
[0107] 根据前述考虑因素以及下面的具体实施例，本领域技术人员可以理解的是在实施 本发明时如何选择必需的试剂和溶剂。
[0108] 本发明通过下列实施例予以描述。这些实施例不被认为是限制本发明的范围，而 仅仅作为示例。
[0109] 实施例
[0110]实施例1苯并茚三元醇的烷基化
Figure CN103274926BD00131
[0113] 将苯并茚三元醇（1250g)、丙酮（19L)和K2C〇3(粉末）（1296g)、氯乙腈(567g)、四丁 基溴化铵(36g)装入配有机械搅拌器和热电偶的50-L三颈圆底烧瓶。在室温下（23±2°C)用 力搅拌反应混合物16小时至72小时。所述反应的进行通过TLC来监测。（甲醇/CH2CI2; 1:9并 且由PMA的10%乙醇溶液来显色(develop))。反应完全之后，所述反应混合物用/不用硅藻土 垫过滤。滤饼用丙酮（10L)洗涤。在50°C至55°C条件下，真空浓缩滤液，得到浅棕色粘性液体 苯并茚腈。苯并茚腈粗产物就这样用于下一个步骤而无需进一步纯化。
[0114] 实施例2苯并茚腈的水解
[0115]
Figure CN103274926BD00141
[0117] *注:该重量是基于来自前一步骤的100%产率。这不是分离的产率。
[0118] 将溶于甲醇的苯并茚腈溶液（12L)和Κ0Η溶液(844g Κ0Η溶于4.25L水)装入配有加 热/冷却系统、机械搅拌器、冷凝器和热电偶的50-L圆柱形反应器。搅拌反应混合物并加热 至回流(温度72.2°C)。反应的进行通过TLC来监测(为了观测TLC，用3M HC1酸化lmL至2mL反 应混合物至pH为1至2并且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物被用于TLC;洗脱剂：甲醇/ CH2C12; 1:9并由PMA的10%乙醇溶液显色）。反应完全（约5小时）之后，将反应混合物冷却至-5 °〇至1〇1并在搅拌时用盐酸溶液(3M，3.1L)淬灭反应混合物。在50°C至55°C条件下，真空浓 缩所述反应混合物以获得大约12L至14L浓缩物。将所述浓缩物丢弃。
[0119]用水(7L至8L)稀释水层并用乙酸乙酯（2X6L)萃取水层以除去溶于乙酸乙酯的杂 质。向水层加入乙酸乙酯（22L)并通过在搅拌时加入3M HC1 (1.7L)将反应混合物的pH调节 为1至2。分离有机层并用乙酸乙酯（2X11L)萃取水层。用水(3X10L)洗涤合并的有机层并 随后用NaHC0 3溶液(30gNaHC03溶于12L水中）洗涤合并的有机层。再用饱和NaCl溶液（3372g NaCl溶于水（12L)中）进一步洗涤所述有机层并通过无水Na2S〇4(950g至1000g)干燥所述有 机层，过滤一次。
[0120] 将滤液转移至配有机械搅拌器、冷凝器和热电偶的72-L反应器中。将活性碳(110g 至113g)加至反应器中的曲前列素溶液中。将悬浮液加热至回流(温度为68°C至70°C)至少 一小时。使用乙酸乙酯在烧结玻璃漏斗中制备用于过滤的Ce]ite;R'545(3〇〇g至6〇〇g)。通过 01他气545垫过滤热悬浮液。用乙酸乙酯洗涤Celite®:545直至在洗涤物的TLC上看不到化 合物。
[0121] 在50°C至55°C条件下，通过真空蒸发将滤液(浅黄色)体积减小至35L至40L直接用 于下一步骤。
[0122]实施例3曲前列素转化为曲前列素二乙醇胺盐(1:1)
Figure CN103274926BD00151
[0125] *注:这个重量是基于来自苯并茚三元醇的100%产率。它不是分离产率。曲前列素 保留在前一步骤的乙酸乙酯溶液中并就这样用于这个步骤。
[0126] 林注：乙酸乙酯的总体积应为35L至36L(它应当是所用的乙醇的体积的7倍）。大约 35L乙酸乙酯从前一步骤中保留下来并且添加的1.0L乙酸乙酯被用于冲洗烧瓶。
[0127] 将曲前列素的乙酸乙酯溶液(从前一步骤得到35L至40L)、无水乙醇(5.1L)和二乙 醇胺(435g)装入配有加热/冷却系统、机械搅拌器、冷凝器和热电偶的50-L圆柱形反应器。 搅拌时，将反应混合物加热至60°C至75°C达0.5小时至1.0小时以获得透明溶液。将该透明 溶液冷却至55±5°C。在该温度下，将曲前列素二乙醇胺盐的多晶型物B的晶种（约12g)加至 透明溶液。在该温度下搅拌多晶型物B的悬浮液一小时。将该悬浮液冷却至20±2°C过夜(经 过16小时至24小时）。使用配有滤布的Aurora过滤器通过过滤收集曲前列素二乙醇胺盐并 用乙酸乙酯（2 X8L)洗涤固体。将曲前列素二乙醇胺盐转移至HDPE/玻璃容器中罩内风干， 随后在50 ± 5°C、高真空条件下在真空烘箱中干燥。
[0128]在这个阶段，如果曲前列素二乙醇胺盐的熔点高于104°C，认为它是多晶型物B。不 需要重结晶。如果曲前列素二乙醇胺盐的熔点低于104°C，在EtOH-EtOAc中重结晶曲前列素 二乙醇胺盐以提高熔点。
[0129]曲前列素二乙醇胺盐（1:1)的数据 [0130]
Figure CN103274926BD00161
[0131] *注:在这批中，在碳处理之前，大约1200mL曲前列素的乙酸乙酯溶液被取出用于 R&D碳处理实验。
[0132] **注:这批被重结晶，由于这个原因产率较低。
[0133] 实施例4.曲前列素二乙醇胺盐(1:1)的庚烷浆料
Figure CN103274926BD00162
[0136] 将曲前列素二乙醇胺盐在庚烷中的浆料(35 L至40 L)装入配有加热/冷却系统、 机械搅拌器、冷凝器和热电偶的50-L圆柱形反应器。将该悬浮液加热至70°C至80°C达16小 时至24小时。将该悬浮液冷却至20 ± 2°C经过1小时至2小时。使用Aurora过滤器通过过滤 收集盐。用庚烷（15 L至30 L)洗涤滤饼并在Aurora过滤器中干燥材料1小时。将该盐转移至 托盘用于罩内风干过夜直至得到恒重的曲前列素二乙醇胺盐。在50°C至55°C、高真空条件 下在烘箱中干燥该材料2小时至4小时。
[0137] 曲前列素二乙醇胺盐（1:1)的分析数据
[0138]
Figure CN103274926BD00171
[0139]实施例5.曲前列素二乙醇胺盐(1:1)转化为曲前列素
Figure CN103274926BD00172
[0141] 将曲前列素二乙醇胺盐(4g)和水(40mL)装入配有机械搅拌器的250-mL圆底烧瓶。 搅拌混合物以获得透明溶液。将乙酸乙酯（1 〇〇mL)加至透明溶液。在搅拌时，缓慢加入3M HCl(3.2mL)直至达到pH约为1。搅拌混合物10分钟并分离有机层。用乙酸乙酯(2X100mL)萃 取水层。用水(2X 100mL)、盐水（1 X50mL)洗涤合并的有机层并通过无水Na2S〇4干燥所述有 机层。曲前列素的乙酸乙酯溶液被过滤并在50°C、真空下浓缩滤液以得到灰白色固体。曲前 列素粗产物从50%乙醇的水溶液(70mL)中重结晶。通过过滤在Buchner漏斗中收集纯的曲前 列素并且用冷的20%乙醇水溶液洗涤滤饼。将曲前列素的滤饼风干过夜并在50°C、高真空条 件下在真空烘箱中进一步干燥以得到2.9g曲前列素(产率91.4%，纯度(HPLC，AUC)99.8%)。
[0142] 由曲前列素二乙醇胺盐(1:1)生成曲前列素的曲前列素分析数据
Figure CN103274926BD00181
[0144] 实施例6.在先方法与根据本发明的方法的实施例的比较
[0145]
Figure CN103274926BD00191
Figure CN103274926BD00201
Figure CN103274926BD00211
Figure CN103274926BD00221
[0149] 根据本发明生产的曲前列素的性质优良。省去了通过柱层析纯化苯并茚腈。从中 间步骤（即三元醇的烷基化和苯并茚腈的水解)保留下来的杂质在碳处理和盐形成步骤过 程中除去。该方法额外的优势是：（a)曲前列素盐粗产物可作为原料在室温下保存并可通过 用稀盐酸简单地酸化转化为曲前列素，以及(b)曲前列素盐可从曲前列素的溶液合成而无 需分离。该方法提供更优质的最终产物并且节约大量溶剂和中间体纯化方面的人力。
[0150] 虽然前述内容涉及具体的优选实施方式，但人们理解本发明并不限于此。本领域 技术人员将会想到可对公开的实施方式作出各种修改，并且这些修改应属于本发明的范 围。
[0151] 在本说明书中列举的所有公开出版物、专利申请和专利的全部内容通过引用并入 本文。

Claims (23)

1. 一种含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的产品 所述产品通过下列方法
Figure CN103274926BC00021
(a) 用烷基化剂烷基化结构II的化合物以生成通式III的化合物， 其中
Figure CN103274926BC00022
w=l、2或3; Yi是反式-CH=CH-、顺式-CH=CH-、-CH2 (CH2 )m-或-C 三 C-; m为 1、2或3; R7是 (1) -CpH2p-CH3，其中p是选自1至5的整数，所述整数的范围包括1和5， (2) 由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（C1-C3)烷基或(C1-C 3)烷氧基任选地取代的苯 氧基，条件是不超过两个取代基是非烷基，条件是仅当R3和R 4是氢或甲基，R3和R4相同或不 同时，R7是苯氧基或取代苯氧基， (3) 由一个、两个或三个氯、氟、三氟甲基、（C1-C3)烷基或(C1-C 3)烷氧基在芳香环上任选 地取代的苯基、苄基、苯基乙基或苯基丙基，条件是不超过两个取代基是非烷基， (4) 反式-01=01-012-013· (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3,或 (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2; 合并在一起的-C(L1)-R7为 (1) 由1个至3个(C1-C5)烷基任选地取代的(C4-C7)环烷基； (2) 2-(2-呋喃基）乙基， (3) 2-(3-噻嗯基）乙氧基，或 (4) 3-噻嗯氧基甲基； Mi是α-〇Η: β-Ι?5或a-R5: β-〇Η或a-〇Ri: β_Ι?5或a-R5:0-〇R2，其中，R5是氛或甲基，R2是醇保 护基团，并且 Li是a_R3:P_R4、a-R4:β-Ι?3或a-R3 :β-Ι?4和a-R4:β_Ι?3的混合物，其中，R3和R4是氛、甲基或 氟，R3和R4相同或不同，条件是仅当R3和R4中的一个是氢或氟时，R 3和R4中另一个是氟， (b) 用碱水解(a)步骤的通式III的产物， (c) 使未分离的(b)步骤的产物与碱B接触以形成通式Is的盐，
Figure CN103274926BC00031
(d)可选地，使(C)步骤所述盐与酸反应以形成通式I的化合物。
2. 如权利要求1所述的产品，其中，通式I的化合物的纯度为至少99.5%。
3. 如权利要求1所述的产品，其中，所述烷基化剂为CI (CH2)WCN、Br (CH2) WCN或I (CH2) wCN〇
4. 如权利要求1所述的产品，其中，（b)步骤中所述碱是KOH或NaOH。
5. 如权利要求1所述的产品，其中，（c)步骤中所述碱B选自：铵、N-甲基葡糖胺、普鲁卡 因、氨基丁三醇、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
6. 如权利要求1所述的产品，其中，（d)步骤中所述酸是HClSH2S〇4。
7. 如权利要求1所述的产品，其中，Yi是-CH2CH2-; M^a-OH: β-Η或α-Η: β-〇Η;合并在一起 的-C (L1) -R7为-(CH2) 4CH3;并且w为 1。
8. 如权利要求1所述的产品，其中，所述通式I的化合物是通式IV的化合物
Figure CN103274926BC00032
9. 如权利要求1所述的产品，其中所述的方法不包括纯化步骤(a)产生的通式III的化 合物的步骤。
10. 如权利要求1所述的产品，其中，（b)步骤中所述碱为KOH或NaOH;并且其中（C)步骤 中所述碱B选自：铵、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、氨基丁三醇、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇 胺和二乙醇胺。
11. 如权利要求1所述的产品，其中，执行(d)步骤。
12. 如权利要求11所述的产品，其中所述产品包括来自（d)步骤的产品形成的药学上可 接受的盐。
13. -种含有通式IV的化合物或其药学上可接受的盐的产品
Figure CN103274926BC00041
所述产品通过下列方法制备 (a) 用烷基化剂烷基化通式V的化合物以生成通式VI的化合物，
Figure CN103274926BC00042
(b) 用碱水解(a)步骤的通式VI的产物， (c) 使未分离的(b)步骤的产物与碱B接触以形成通式IVs的盐，以及
Figure CN103274926BC00043
(d) 可选地，使通式IVs步骤所述盐与酸反应以形成通式IV的化合物。
14. 如权利要求13所述的产品，其中，（d)步骤生产的产品的纯度为至少99.5 %。
15. 如权利要求13所述的产品，其中，所述烷基化剂为C1CH2CN。
16. 如权利要求13所述的产品，其中，（b)步骤中所述碱为KOH。
17. 如权利要求13所述的产品，其中，（c)步骤中所述碱B选自：铵、N-甲基葡糖胺、普鲁 卡因、氨基丁三醇、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
18. 如权利要求13所述的产品，其中，所述碱B是二乙醇胺。
19. 如权利要求13所述的产品，其中，（d)步骤中所述酸是HCl。
20. 如权利要求13所述的产品，其中所述的方法不包括纯化步骤(a)产生的通式VI的化 合物的步骤。
21. 如权利要求20所述的产品，其中，（c)步骤中所述碱B选自：铵、N-甲基葡糖胺、普鲁 卡因、氨基丁三醇、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
22. 如权利要求21所述的产品，其中，所述碱B是二乙醇胺。
23. 如权利要求13所述的产品，其中，（b)步骤中所述碱为KOH或NaOH;并且其中（c)步骤 中所述碱B选自：铵、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、氨基丁三醇、镁、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇 胺和二乙醇胺。
CN201310217718.1A 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法 Active CN103274926B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1423207P 2007-12-17 2007-12-17
US61/014,232 2007-12-17
CN2008801211816A CN101903324B (zh) 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801211816A Division CN101903324B (zh) 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103274926A CN103274926A (zh) 2013-09-04
CN103274926B true CN103274926B (zh) 2016-08-10

Family

ID=40527541

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310217718.1A Active CN103274926B (zh) 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法
CN2008801211816A Active CN101903324B (zh) 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801211816A Active CN101903324B (zh) 2007-12-17 2008-12-12 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

Country Status (8)

Country Link
US (10) US8242305B2 (zh)
EP (2) EP2252570B1 (zh)
JP (2) JP5851691B2 (zh)
KR (3) KR20160048222A (zh)
CN (2) CN103274926B (zh)
CA (1) CA2710205C (zh)
ES (1) ES2630407T3 (zh)
WO (1) WO2009078965A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2670872T3 (es) 2003-05-22 2018-06-01 United Therapeutics Corporation Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil
CA2562614C (en) * 2004-04-12 2013-09-17 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
KR20160048222A (ko) 2007-12-17 2016-05-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
CA2723540C (en) * 2008-05-08 2016-01-05 United Therapeutics Corporation Treprostinil monohydrate
CN102421288B (zh) * 2009-05-07 2015-04-22 联合治疗公司 前列环素类似物的固体剂型
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
CA2710725C (en) 2010-07-22 2017-08-01 Alphora Research Inc. Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation
CA2726599C (en) * 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
JP5580491B2 (ja) 2011-03-02 2014-08-27 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニル製造のための中間体の合成
US8524939B2 (en) * 2011-08-24 2013-09-03 Chirogate International Inc. Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193627B (zh) * 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
SG10201600303WA (en) 2012-12-07 2016-02-26 Cayman Chemical Co Inc Methods Of Synthesizing A Prostacyclin Analog
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
US9371264B2 (en) 2013-01-11 2016-06-21 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
CA2905720C (en) 2013-03-14 2021-10-19 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
CN105189434A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 联合治疗公司 曲前列环素的盐
CN105228451B (zh) * 2013-03-25 2018-03-30 联合治疗公司 制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法
SI3060041T1 (sl) 2013-10-25 2021-04-30 Insmed Incorporated Spojine prostaciklina
WO2015073314A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Cayman Chemical Company Incorporated Amine salts of a prostacyclin analog
KR20170016955A (ko) 2014-06-13 2017-02-14 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 제제
HU231184B1 (hu) * 2014-10-08 2021-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
CN107108427A (zh) 2014-10-20 2017-08-29 联合治疗学有限公司 用于制备前列环素衍生物的中间体的合成
JP6866043B2 (ja) 2014-11-18 2021-04-28 インスメッド インコーポレイテッド トレプロスチニルプロドラッグおよびトレプロスチニル誘導体プロドラッグの製造方法
US10632129B2 (en) 2014-12-03 2020-04-28 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US10556851B2 (en) 2016-01-27 2020-02-11 Emcure Pharmaceutical Limited Process for preparation of prostacyclin derivatives
WO2018058124A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
CA3046025A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
HU231296B1 (hu) 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
AU2020265576A1 (en) 2019-04-29 2021-11-25 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
AU2020337342A1 (en) 2019-08-23 2022-02-24 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US11339110B2 (en) * 2019-12-19 2022-05-24 Chirogate International Inc. Efficient crystallization process for preparing ultrapure Treprostinil and crystal prepared therefrom
CA3172665A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Leigh PETERSON Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease
US10787416B1 (en) 2020-05-07 2020-09-29 Chirogate International Inc. Crystals of intermediate for benzindene prostaglandins and methods for preparation thereof
US20210378996A1 (en) 2020-06-09 2021-12-09 United Therapeutics Corporation Prodrugs of treprostinil
US20220323387A1 (en) 2020-12-14 2022-10-13 United Therapeutics Corporation Stable treprostinil prodrugs
WO2022187352A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 United Therapeutics Corporation A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
CN1283184A (zh) * 1997-10-24 2001-02-07 联合治疗公司 前列环素衍生物的立体选择合成方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
WO2007134292A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2847108A (en) 1957-09-25 1958-08-12 Package Machinery Co Article orienting and conveying mechanisms
US3703544A (en) 1971-05-10 1972-11-21 Upjohn Co Process for preparing the tris(hydroxymethyl)-aminomethane salt of pge2
US3888916A (en) 1974-08-01 1975-06-10 Upjohn Co Amantadine salt of 16,16-dimethyl-pge' 2
DE2811950A1 (de) 1978-03-18 1979-12-13 Hoechst Ag Neue analoga von prostacyclin
JPS56122328A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Sumitomo Chem Co Ltd Crystalline amine salt of methanoplastocyclin, its preparation and purifying method
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
US4463183A (en) * 1980-12-15 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing a prostacyclin intermediate
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
US4424376A (en) * 1981-09-24 1984-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Prostacyclin intermediates
JPH039891B2 (zh) * 1982-09-08 1991-02-12 Sankyo Co
US4561604A (en) * 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
US4683330A (en) * 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
CA1241324A (en) 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
EP0175450B1 (en) 1984-07-18 1989-03-22 The Upjohn Company An interphenylene-carbacyclin compound
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5039814A (en) 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
CA2056039A1 (en) 1991-01-22 1992-07-23 Philip L. Fuchs Carbacyclin analogs
DE4104606C1 (zh) 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE4202665A1 (de) 1992-01-28 1993-07-29 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von multipler sklerose
WO1998018452A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
DE19708496A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Hoechst Ag Verfahren zur enantionmerenreinen Anthracylin-Synthese
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
KR100638684B1 (ko) 1997-11-14 2006-10-27 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 말초 혈관 질환의 치료를 위한 9-데옥시-2',9-알파-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 에프1의 용도
US20010038855A1 (en) 1998-06-05 2001-11-08 Desjardin Michael A. Dosage form for administering prescribed dose
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
US6700025B2 (en) 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US6933385B2 (en) 2001-08-03 2005-08-23 Schering Ag Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for the production and the use
US6803386B2 (en) 2002-01-16 2004-10-12 United Therapeutics Corporation Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer
US6756117B1 (en) 2002-12-20 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Photonic polymer-blend structures and method for making
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
EP1696900B1 (en) 2003-12-16 2010-07-14 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat ischemic lesions
KR20060123482A (ko) 2003-12-16 2006-12-01 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 신장 기능을 개선하기 위한 트레프로스티닐의 용도
CA2562614C (en) 2004-04-12 2013-09-17 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
CN2710726Y (zh) 2004-07-09 2005-07-20 江苏科行环境工程技术有限公司 脱硫除氟布袋除尘装置
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
EP2491932A3 (en) 2007-02-09 2012-12-12 United Therapeutics Corporation Use of biomarkers for monitoring the course of treatment of a pulmonary disease upon treatment with treprostinil
WO2008100977A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
EP2200650B1 (en) 2007-09-07 2016-01-06 United Therapeutics Corporation Buffer solutions having selective bactericidal activity against gram negative bacteria and methods of using same
KR20160048222A (ko) * 2007-12-17 2016-05-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
KR20180118256A (ko) 2008-03-18 2018-10-30 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
CA2723540C (en) 2008-05-08 2016-01-05 United Therapeutics Corporation Treprostinil monohydrate
CN102421288B (zh) 2009-05-07 2015-04-22 联合治疗公司 前列环素类似物的固体剂型
CN101891715B (zh) 2009-05-22 2015-09-02 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
CN101891596B (zh) 2009-05-22 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
KR101508047B1 (ko) 2010-03-15 2015-04-06 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폐고혈압의 치료
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
EP2582235A4 (en) 2010-06-15 2014-04-30 United Therapeutics Corp ORAL TREATMENT OF DIGITAL ISCHEMIC LESIONS
WO2012006273A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 United Therapeutics Corporation Combination therapies with cox-2 inhibitors and treprostinil
CA2710726C (en) 2010-07-22 2016-02-23 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
CN1283184A (zh) * 1997-10-24 2001-02-07 联合治疗公司 前列环素衍生物的立体选择合成方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
WO2007134292A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler

Also Published As

Publication number Publication date
US8242305B2 (en) 2012-08-14
KR20160048222A (ko) 2016-05-03
US9156786B2 (en) 2015-10-13
US20170144958A1 (en) 2017-05-25
US20200030271A1 (en) 2020-01-30
US9593066B2 (en) 2017-03-14
WO2009078965A8 (en) 2010-07-22
EP3287434A1 (en) 2018-02-28
JP2011506599A (ja) 2011-03-03
US8497393B2 (en) 2013-07-30
US20150376106A1 (en) 2015-12-31
US20130267734A1 (en) 2013-10-10
JP5851691B2 (ja) 2016-02-03
US20120283470A1 (en) 2012-11-08
US20170181990A1 (en) 2017-06-29
KR20100105852A (ko) 2010-09-30
US8748657B2 (en) 2014-06-10
CA2710205A1 (en) 2009-06-25
US10478410B2 (en) 2019-11-19
CN103274926A (zh) 2013-09-04
CA2710205C (en) 2016-04-26
US9604901B2 (en) 2017-03-28
US20090163738A1 (en) 2009-06-25
CN101903324B (zh) 2013-07-03
US20130289304A1 (en) 2013-10-31
KR101614465B1 (ko) 2016-04-21
JP2014114317A (ja) 2014-06-26
US10548863B2 (en) 2020-02-04
CN101903324A (zh) 2010-12-01
US20150299091A1 (en) 2015-10-22
WO2009078965A1 (en) 2009-06-25
EP2252570B1 (en) 2017-04-05
US10322099B2 (en) 2019-06-18
EP2252570A1 (en) 2010-11-24
KR20170081292A (ko) 2017-07-11
US20170144957A1 (en) 2017-05-25
KR101898407B1 (ko) 2018-09-12
ES2630407T3 (es) 2017-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103274926B (zh) 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法
DE2165260A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte
US4938897A (en) Chlorambucil derivatives and cell-discriminating agent containing the same
EP2448949A1 (en) Crystalline form of fosamprenavir calcium
CN106279018B (zh) β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用
JPH05213980A (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
CA1311477C (en) 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido¬3,2-a|phenoxazine -3-carboxylic acid esters
CH643843A5 (de) Phenthiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
CN111978264A (zh) 一种地拉罗司的工业化生产方法
EP0478721B1 (de) Neue benzocycloalkencarbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant