SU416948A3 - Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты - Google Patents
Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислотыInfo
- Publication number
- SU416948A3 SU416948A3 SU1602640A SU1602640A SU416948A3 SU 416948 A3 SU416948 A3 SU 416948A3 SU 1602640 A SU1602640 A SU 1602640A SU 1602640 A SU1602640 A SU 1602640A SU 416948 A3 SU416948 A3 SU 416948A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- phosgene
- isocyanatocephalosporanic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1
Предлагаетс способ получени новых производных 7-амино;цефалоспорано1Вой кислоты, которые могут найти применен-ие в фармацевтической промышленности и в синтезе биологически активных веществ.
В литературе широко описан способ получени изоцианатов взаимодействием амина с фосгеном. Применение этой реакции к 7-аминоцефалоспорановым производным, бицикличеокое дро которых необычайно чувствительно к различным реакци м, позволило впервые получить 7-изоцианатоцефалоспорины .
Предлагаетс способ получени производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы 1
f
J-CH,R
п V COO.
где R - атом водорода, замещенна оксигруппа , така как силилоксигруппа, ацилоксигруппа , содержаща в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предпочтительно алканова группа, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;
Е - легко удал ема блокирующа группа сложного эфира, замещаема на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или Е и R вместе образуют простую химическую св зь. При этом Е - блокирующа группа сложного эфира - должна без затруднений вводитьс в карбоксильную группу производного 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2
СООН
где R имеет значени , приведенные выше, так, чтобы не проходили нежелательные реакции , например реакции раскрыти р-лактамного кольца бициклического дра;
легко удал тьс , дава возможность восстановитьс функции карбоксильной группы, при этом не оказыва вли ни на бицикличсское дро;
давать возможность получать соединени , содержащие указанную группу Е, а при растворении IB инертном органическом растворителе - быть достаточно стойкой, особенно при хранении;
не затрагаватьс при взаимодействии изоцианатной группы соединений формулы 1 с большим количеством соединений.
Подход щими группами Е могут быть следующие .
1.Силильные труппы, например, общей формулы (Ri)3Si, где Ri-углеводородный радикал, например, низший алкил, арил (предпочтительно фенил) или аралкил (предпочтительно фенил-низший алкил). Термин «низший означает, что алкильные группы содержат до 6 атомов углерода включительно. Рекомендуетс использовать также сложные силиловые эфиры, которые без затруднений гидролизуютс , в частности сложные эфиры, у которых Е - триалкилсилил, особенно триметилсилил . Группу силилового эфира можно легко подвергать гидролизу добавлением спирта (желательно избытка) или зоды с образованием свободной карбоксильной группы.
2.Фенацильна группа, незамещенна или замещенна в бензольном кольце (предпочтительно в пара-положении) галогеном, например п-бро,мфенацил.
3.Бензильна или бензгидрильна группа, удал ема гидрированием в м гких услови х.
Способ заключаетс в то.м, что производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей фор.мулы 3
N -CH2B СООЕ
где iR и Е имеют указанные значени ;
W - атом .водорода или легко отщепл ема группа, например силильна , подвергают взаимодействием с фосгено.м в среде растворител с последующим выделение .м целевых продуктов известным способом. Необходима осторожность при проведении реакции с фосгеном, котора может быть иптенсивной . Рекомендуетс использовать избыток фосгена, количество избытка зависит от чистоты, исходного производного цефалоспорановой кислоты (меньший избыток требуетс дл более чистых соединений).
Исходные производные 7-аминоцефалоспораноБОЙ кислоты формулы 3, где W - легко удал ема группа, предпочтительно силильна , способна к реакции с фосгено.м, получают этерификацией производных 7-аМИноцефалоспорановой кислоты формулы 2 спиртом формулы Е-ОН .или соединением формулы Е-Hal, где Hal - ато.м галогена (предпочтительно атом хлора); Е имеет указанные значени , например трналкилгалоидсилан. Реакцию рекомендуетс проводить в среде инертного органического растворител и в присутствии средства, св зывающего кислоту. Предпочтительно примен ть растворители, например ароматические углеводороды, особенно толуол; средства, св зывающие кислоту, например органическое основание типа третичного амина, например триэтиламин. Исходную 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы (3), в которой W - атом водорода, можно получать обычными способами.
Дл получени групп W в исходных продуктах формулы 3 их можно вводить в аминогруппу производных 7-аминоцефалосиорановой кислоты формулы 2 совместно с этерификацией карбоксильной группы или после этерификации . Рекомендуетс , чтобы группой W была силнльна группа фор.мулы (ROsSi, где R имеет приведенные значени , например три-(низший алкил) силильна группа, предпочтительно триметилсилильна группа. Эту группу рекомендуетс вводить в производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты одновременно со стадией этерификации, приче.м услови реакции выбирают так, чтобы получить
производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, в которой Е и V одинаковые группы. Когда грунпа W в исходном продукте формулы 3 представл ет собой легко удал емую группу, например триалкилсилил, реакци указанных соединений с фосгеном протекает более гладко при одинаковых услови х реакции, чем в том случае, когда W вл етс атомо.м водорода. Когда, например, в качестве этерифицирующего средства используют
триалкилгалоидсилан, а радикал R в производном 7-аминоцефалоспораноБой кислоты формулы 2 представл ет оксигруппу, оксиметильпа группа в третьем положении также силилируетс , например, при использовании
избытка силана. Следует уточнить, что лактон формулы 3, где W - легко удал е.ма группа, предпочтительно триалкилсилильна , можно аналогично получать из соответствующего лактона формулы 3, где W - водород, реакцией с подход щи.ми реагентами, например типа галогенида силила, указанного выше.
В случае получени производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты формулы 1, в которой Е - фенацильна , бензильна или
бензгидрильна группа, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 могут вступать в рсслкцию с галогенидом фенацила с получением сложного эфира или - в реакцию с фенилдиазометаном или с дифенилдиазометаном с получением сложного бензилового или соответственно бепзгидрилового эфира , а затем с фосгеном в услови х, описанных выше. При получении эфиров производных 7-изоцианатоцефалоопораиовой кислоты формулы 1 или лактона формулы 1 особое внимание следует уделить услови м реакции из-за чувствительнос1И бициклического дра по отношению к различным услови м (иапример , к кислой или щелочной среде и к высокпм температурам), а также вследствие реакционноспособности полученной изоцианатной группы. Реакцию с фосгено.м провод т в среде безводного инертного органического растворител . Дл этого особенно подход щими вл ютс дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно , дихлорметан и толуол.
В известных способах получение изоцианатов провод т при повышенных температурах, что способствует образованию изоцианатогруппы -N C O, однако такие методики неприемлемы дл данного способа, поскольку они могут привести к разложению молекулы цефалоспораповой кислоты. Однако было найдено , что эфиры производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, особенно соединени , у которых Е и W - триалкилсилильные группы, или лактоны формулы 2 можно превращать в соответствующие производные 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты реакцией с фосгеном при низких температурах, преимущественно при температурах ниже -20°С, предпочтительно -40°С. При этом разрушение бициклического дра полностью или почти полностью предотвращаетс . Дл св зывани хлористого водорода, образующегос при реакции с фосгеном, рекомендуетс проводить реакцию в присутствии средства, св зывающего кислоту, предпочтительно органического основани , например третичного амина, или другого основани , образующего почти нерастворимый хлоргидрат, в растворителе , используемом так, чтобы хлоргидрат амина можно было удал ть фильтрованием из реакционной смеси при низких температурах , например около -40°С, чтобы избежать нежелательное иревращение образующегос цефалоспоранового соединени . В качестве средств, св зывающих кислоту, наиболее предпочтительно примен ть низкокип щие третичные алифатические амины. При реакции силиловых эфирОБ формулы 3 с фосгеном в качестве средства, св зывающего кислоту, особенно подход щим вл етс триэтиламин, ароматические третичные амины меньше 1юдход т дл этой цели вследствие их малой основности .
Пример 1. Получение триметилсилилового эфира 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты .
70 мл дихлорметана и 5,54 г (20,35 ммоль) 7-аминоцефалоспораповой кислоты помещают в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой, трубкой , заполненной Р2О5, и трубкой дл подачи газа, через которую ввод т азот. Чистота 7-аминоцефалоспорановой кислоты составл ет 90-95%. Суспензию охлаждают до 0°С и добавл ют к ней 7,3 мл (52,4 ммоль) триэтиламина . В перемешиваемую и охлаждаемую снаружи суспензию ввод т по капл м 7,2 мл (57 ммоль) триметилхлорсилана с такой скоростью , чтобы температура реакции составл ла около 0°С (в течение примерно 5 мин). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем 30 мин без охлаждени , так чтобы температура постепенно повышалась до примерно 20°С.
Добавл ют 45 мл толуола и реакционную массу охлаждают снаружи до -65°С. Затем ввод т 2,7 мл (19,4 ммоль) триэтиламина и 2,9 мл (примерно 46 ммоль) жидкого фосгена , охлажденного до -70°С, что приводит к повышению температуры реакционной смеси до -50°С. Смесь перемешивают в течение 4 час при -50°С. Образуетс осадок, который отфильтровывают примерно за 3 мин в среде
азота при -40°С и промывают дважды 30 мл предварнтельпо охлажденного толуола. Фильтрат и промьшную жидкость соедин ют и упаривают в вакууме пор дка 0,5-1,5 мм рт. ст., что приводит к удалению дихлорметана , избытка фосгена, триметилхлорсилана и триэтилалпша. В процессе испарени температура , котора составл ла -45С в начале, медленно повышаетс до комнатной. Конечный объем изоцианата, растворенного в толуоле , 46 .мл.
Слегка окрашенный раствор сохран ют несколько дней при -3°С, после чего образуетс еше небольшое количество осадка вследствие присутстви примесей в исходном 7-аминоцефалоспорановой кислоте. Концентрацию изоцианата в растворе определ ют, например, с помощью спектра ПМР добавлением 1 мл раствора к взвешенному количеству безводного и очищенного метилбензоата. Концентраци
0,361 ммоль/мл, так что выход составл ет I6,6i ммоль целевого продукта (82it5%).
Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентраци примерно 10 мг/мл). см-:
2268 N C O
1785 С О (З-лактама
1746 С 0 ацетоксигруппы
1709 С О силилового эфира 1250 51(СНз)з
1220 С-О-С ацетилового эфира 849 Si(CI-l2)3
Пример 2. Получение триметилсилилового эфира /-изоцпапатодсзацетоксицефалоспорановой кислоты.
Следу методике предшествующего примера , 5,7 г 7-амиподезацетоксицефалоспорановой кислоты чистотой примерно 90% превращают Б соединение с изоциапатной группой.
Количества реагентов следующие: 94 мл дихлорметаиа , 9,8 мл триэтиламина, 9,6 мл триметилхлорсилаиа , 47 мл толуола, 3,6 мл триэтиламииа , 3,9 мл фосгена и примерно 60 мл толуола. Объем полученного раствора примерно 43 мл. Раствор содержит 0,464 ммоль/мл указанного соеди)енп , выход 19,95 ммоль (75±5%).
Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентраци примерно 10 мг/мл), см-: 2265 N C O 1778 р-лактама 1706 С О сил11лового эфира 1245,845 51(СМз)з Предмет изобретени 1. Способ получени -нроизводных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы где R - атом водорода, защищенна оксигруппа , така как силилоксигруипа, ацилоксигруппа , содержаща в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предночтительно алканова группа, алкил, имеющий 1-8 атомов углерода; Е - легко удал ема блокирующа группа сложного эфира, замещаема на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или R и Е вместе образуют простую химическую св зь, отличающийс тем, что производное 10 15 20 25 У-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы VHN-T( -N x CH2R где R и Е имеют указанные значени ; W - атом водорода или легко отщепл ема группа, например силильна группа, подвергают взаимодействию с фосгеном -в среде растворител с последующим выделением продуктов известным способом. 2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс осуществл ют при температуре ниже -20°С. 3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в присутствии агента, св зывающего кислоту. 4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве растворител используют безводный инертный органический растворитель, например дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смесь.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB6184269 | 1969-12-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU416948A3 true SU416948A3 (ru) | 1974-02-25 |
Family
ID=10487533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1602640A SU416948A3 (ru) | 1969-12-18 | 1970-12-16 | Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA985670A (ru) |
CS (1) | CS165353B2 (ru) |
DE (1) | DE2062296C3 (ru) |
ES (1) | ES386599A1 (ru) |
FR (1) | FR2081379B1 (ru) |
GB (1) | GB1341827A (ru) |
HU (1) | HU162432B (ru) |
NL (1) | NL148321B (ru) |
SU (1) | SU416948A3 (ru) |
ZA (1) | ZA708521B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1193478B (it) * | 1979-06-14 | 1988-07-08 | Ausonia Farma Srl | Procedimento per la preparazione del 7-(l-amino-l-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilato di pivaloilossimetile |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1432507A (fr) * | 1959-08-04 | 1966-03-25 | Nat Res Dev | Dérivés de la céphalosporine c. |
US3173916A (en) * | 1960-06-28 | 1965-03-16 | Pfizer & Co C | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
SE311519B (ru) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
CH480365A (de) * | 1965-01-18 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure |
NL155260B (nl) * | 1968-06-19 | 1977-12-15 | Koninklijke Gist Spiritus | Werkwijze voor de bereiding van derivaten van 6-aminopenicillaanzuur. |
-
1970
- 1970-12-08 CS CS8269*BA patent/CS165353B2/cs unknown
- 1970-12-16 SU SU1602640A patent/SU416948A3/ru active
- 1970-12-17 ZA ZA708521A patent/ZA708521B/xx unknown
- 1970-12-17 DE DE2062296A patent/DE2062296C3/de not_active Expired
- 1970-12-17 NL NL707018387A patent/NL148321B/xx unknown
- 1970-12-17 FR FR7045661A patent/FR2081379B1/fr not_active Expired
- 1970-12-17 HU HUKO2385A patent/HU162432B/hu unknown
- 1970-12-18 GB GB6184269A patent/GB1341827A/en not_active Expired
- 1970-12-18 CA CA101,028A patent/CA985670A/en not_active Expired
- 1970-12-18 ES ES386599A patent/ES386599A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS165353B2 (ru) | 1975-12-22 |
ES386599A1 (es) | 1973-11-16 |
DE2062296B2 (de) | 1974-08-15 |
DE2065462B2 (de) | 1976-01-15 |
DE2062296C3 (de) | 1975-04-17 |
ZA708521B (en) | 1971-09-29 |
FR2081379A1 (ru) | 1971-12-03 |
CA985670A (en) | 1976-03-16 |
DE2062296A1 (de) | 1971-07-01 |
DE2065462A1 (de) | 1973-10-18 |
HU162432B (ru) | 1973-02-28 |
NL148321B (nl) | 1976-01-15 |
NL7018387A (ru) | 1971-06-22 |
FR2081379B1 (ru) | 1974-08-30 |
GB1341827A (en) | 1973-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2339639C2 (ru) | Региоселективный синтез cci-779 | |
US4479947A (en) | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group | |
EP0247378A1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
US4654331A (en) | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group | |
US4007168A (en) | Process for preparing penicillins derivatives | |
JPS6124396B2 (ru) | ||
SU799665A3 (ru) | Способ получени 7-замещенныхАМиНОАцЕТАМидО-1-ОКСАдЕТиАцЕфАл-ОСпОРиНОВ | |
SU416948A3 (ru) | Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты | |
JP2505981B2 (ja) | 新規なチア(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェ―ト誘導体及びその製造方法 | |
KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
KR101031143B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
US3671449A (en) | Cephalosporin compositions | |
JPS6284057A (ja) | 4−アセトキシ−3−ヒドロキシエチルアゼチジン−2−オン誘導体の製造法 | |
JPH025758B2 (ru) | ||
US3763154A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
JP4283913B2 (ja) | 4−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 | |
RU2086553C1 (ru) | Способ получения соединения пенема и способ получения соединения азетидин-2-она | |
JPH0239519B2 (ru) | ||
US4159372A (en) | Process for preparing cephalosporin esters in the presence of liquid sulfur dioxide | |
US4346219A (en) | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid | |
KR950013571B1 (ko) | (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 | |
US4099000A (en) | Process for preparing di-7-azido cephalosporin compounds | |
JPS6130679B2 (ru) |