KR950013571B1 - (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 - Google Patents

(6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

(6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법에 관한 것이다.
종래의 상기 구조식(Ⅰ)의 아실화물을 제조하는 위한 방법은 유기 용매 중에서 구조식(Ⅱ)와 같이 아미노기를 트리틸기로 보호시킨 후 유기산을 반응성 유도체로 전환하여 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아실화 반응을 진행시킨 후 보호기를 탈리시켜 목적 생성물을 얻었다.
상기 구조식(Ⅱ)의 반응성 유도체로는 산염화물, 산무수물, 반응성 에스테르 등의 형태로 구분할 수 있다. 산염화물을 이용한 예를 보면, 구조식(Ⅱ)의 유기산을 티오닐클로라이드(SOCl2), 포스포러스펜타클로라이드(PCl5) 및 옥살릴클로라이드((CO)2Cl2) 등과 반응시켜 유기산(Ⅱ)의 산염화물을 제조한 후 구조식(Ⅲ)과 아실화 반응을 시킨 다음 보호기를 제거하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 합성하였다. (USP 4,258,041, USP 4,525,587)
그러나 이들 방법은 유기산의 아미노기 보호공정이 필요하며, 산염화물의 제조후 분리공정이 필요하며 반응조건이 까다롭다는 결점을 지니고 있다.
또한, 구조식(Ⅱ)의 유기산과 메탄술폰일클로라이드(CH3SO2Cl), P-톨루엔 술폰일 클로라이드(CH3C6H4SO2Cl) 및 디페닐 포스피닐 클로라이드((C6H5)2POCl) 등과 반응시켜 산무수물을 합성한 후 구조식(Ⅲ)과 아실화 반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 보호된 화합물을 합성한 예가 보고되었다. (EP 377,987)
그러나, 이들 방법은 산무수물 제조시 긴 시간이 필요하며, 아실화 반응에서는 부반응을 수반하여 수율이 현저히 낮으며, 결정화 과정에서는 접종을 하여야 결정이 이루어지고, 오랜시간 방치해야 되는 결점이 있다.
또한, 구조식(Ⅱ)의 유기산으로부터 1-히드록시 벤조트리아졸에스테르를 제조한 다음 3급-부틸기로 보호된 7-ACA와 아실화 반응을 시켜, 구조식(Ⅰ)의 3번 위치가 아세톡시 그룹인 물질을 합성한 후 피리딘 그룹으로 치환하는 예가 보고되었다. (GB 2,025,398)
그러나, 상기 방법에서는 반응성 에스테르 제조시 부반응을 수반하므로 수율이 낮고, 아실화 반응시 긴 반응시간이 소요되며 부산물을 제거해야 하는 등의 결점이 있다.
그러므로, 본 발명자들은 이러한 결점을 보완하기 위하여 세팔로스포린계 항생물질을 합성하는데 있어서 보다 개선된 합성공정을 연구하는 과정 중 T.Fujisawa 등에 의해 리튬 카르복실레이트 유도체를 디클로로트리페닐 포스포란과 반응시켜 아실옥시포스포니움 염 유도체를 생성시킨 다음 그리냐드 시약과 반응을 진행시켜 케톤화합물을 합성하는 문헌이 보고됨을 확인하였다. (Chem. Letters 1267(1983)). 따라서 본 발명자들은 Z-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산과 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염과의 아실화 반응을 진행시킴에 있어서 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체로 생성시킨 후 유리시킴이 없이, 아실화 반응을 진행시킴으로써 좋은 품질과 수율로 목적 생성물을 합성할 수 있었다.
즉, 본 발명은 트리페닐포스핀(Ph3P)과 헥사클로로에탄(C2Cl6)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅴ)의 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시킴이 없이, 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재하 또는 염기 존재없이 실릴화 반응을 시켜 생성되는 화합물과 아실화 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 합성하기 위하여 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄올 유기용매 중에서 반응시켜 디클로로트리페닐포스포란을 생성한 후 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산과 반응시켜 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 합성한다.
이들 반응중에서 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 바람직하며, 이중 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 구조식(Ⅳ)의 화합물에 대한 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄의 사용량은 1.0-1.3 당량이 바람직하며, 이 반응은 0-60℃에 수행하는데 반응개시 후 1-4 시간이 경과되면 구조식(Ⅴ)의 화합물이 생성된다.
구조식(Ⅲ)의 화합물의 실릴화 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 바람직하며, 이중 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 실릴화제 시약으로는 디클로로디메틸실란, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, (N,O)-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,N-비스(트리메틸실릴)우레아, (N,O)-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 등이 바람직하며, 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 2.0-4.0 당량이 바람직하다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 있다. 실릴화 반응은 10-45℃에서 0.5-2시간동안 진행시키는 것이 바람직하다.
아실화 반응으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 -5140℃가 바람직하며, 반응시간은 1-3시간이 바람직하다. 이 반응은 정량적으로 부반응이 없이 진행되며, 반응이 종료되면 반응 혼합물을 아세톤과 메탄올 혼합용매(부피비=95 : 5) 또는 아세토니트릴과 메탄올 혼합용매(부피비=95 : 5)에 넣어 탈실릴화 반응을 진행시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물의 카르복실기가 3급 부톡시기로 보호된 목적물을 침전상태로 얻을 수 있다. 카르복실 보호기의 제거는 산 촉매화 가수분해 반응을 이용하며, 이는 산용액(98% 포름산)에 용해시켜 3급부톡시 보호그룹을 제거한다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 이염산염을 생성하기 위하여, 농염산을 첨가하면 최종생성물 세프타지딤 이염산염을 결정성 침전물로 쉽게 분리할 수 있다.
상기에서와 같이 본 발명의 제조방법은 반응온도가 실온근처에서 진행되고 반응이 완료 후, 쉽게 목적물을 분리해 낼 수 있으며, 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체(Ⅳ)를 거쳐, 이를 유리함이 없이 반응을 진행함으로 높은 수율 및 좋은 품질의 생성물을 얻을 수 있는 등의 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여 제조공정이 간편하고 경제적인 제조공정이다.
다음의 실시예에서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
A단계 : 3구 플라스크에 트리페닐포스핀 3.46g, 헥사클로로에탄 3.12g 및 디클로로메탄 43.3ml를 넣고, 25℃정도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 4.33g을 넣고 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 4.0g, 디클로로메탄 40.0ml을 넣은 다음 15℃에서 (N,O)-비스(트리메틸실리)트리플루오로아세트아미드 6.70g을 적가한 후 1.0시간 동안 환류시킨 다음, A단계에서 얻어진 반응 혼합물 0.5시간 동안 적가한 다음 20℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 후, 아세톤 395.0ml의 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 적가한다.
이 반응혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후, 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 6.83g(92.0%)을 얻는다.
IR(KBr,cm-1) : 1780(β-락탐)
1HNMR(D2O/NaHCO3, δppm) : 1.30(9H,s), 1.44(6H,s), 3.40(2H,ABq), 5.18(1H,d), 5.45(2H,ABq), 5.70(1H,d), 6.99(1H,s), 7.96(2H,t), 8.46(1H,t) 8.76(2H,d).
[실시예 2]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 4.0g, 디클로로메탄 40.0ml를 넣은 다음, 25℃정도에서 (N,N)-비스(트리메틸실릴)우레아 5.6g을 넣은 후 1.0시간 동안 환류시킨 다음, A단계에서 얻어진 반응 혼합물을 0.5시간 동안 적가한다. 20℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물을 아세톤 395.0ml의 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 6.63g(89.5%)을 얻는다.
[실시예 3]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 4.0g, 디클로로메탄 40.0ml를 넣은 다음, 25℃에서 트리에틸아민 3.3g, 클로로트리메틸실란 3.0g을 적가한 후 1.0시간 동안 교반시킨 아세톤 395.0ml의 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 이염산염 5.65g(85.5%)을 얻는다.
[실시예 4]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 4.0g, 디클로로메탄 40.0ml를 넣은 다음, 25℃에서 트리에틸아민 3.3g, 클로로트리메틸실란 3.0g을 적가한 후 1.0시간 동안 교반시킨 다음, A에서 얻어진 반응혼합물을 0.5시간 동안 적가한다. 이 반응용액을 20℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 후, 아세톤 395.0ml, 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 5.65g(85.5%)을 얻는다.
[실시예 5]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 4.0g, 디클로로메탄 40.0ml를 넣은 다음, 25℃에서 (N,O)비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 7.1g을 넣은 후, 1.0시간 동안 교반시킨 다음 A에서 얻어진 반응혼합물을 0.5시간 적가한다. 이 반응혼합물을 10℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 후, 아세톤 395.0ml, 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응혼합물을 50℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 6.86g(92.5%)을 얻는다.
[실시예 6]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 디클로로메탄 대신에 테트라하이드로푸란을 동량 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시킨 후, 아세톤 395.0ml, 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 6.67g(90.%)을 얻는다.
[실시예 7]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 디클로로메탄 대신에 아세토니트릴을 동량 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시킨 후, 아세톤 395.0ml, 메탄올 20.8ml가 들어있는 혼합용액에 0.5시간 적가한다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, 생성된 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척한 후 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 6.71g(90.5%)을 얻는다.
[실시예 8]
실시예 1의 방법과 동일하게 반응시킨 후, 아세톤 대신에 아세토니트릴 395.0ml, 메탄올 20.8ml를 사용하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염 6.78g(91.4%)을 얻는다.
[실시예 9]
3구 플라스크에 포름산(98%) 14.9ml를 넣은 후, 실시예 1에서 수득한 이염산염 5.0g을 가한 후, 혼합용액이 맑아질 때까지 교반하고 15℃로 냉각시키고, 교반하면서 농염산 3.1ml을 가한다. 혼합용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세톤 148ml에 가한다. 생성된 현탁용액을 1.5시간 교반시키고 여과한다. 결정상 고체를 아세톤으로 세척하고, 진공중 주변온도에서 건조하여 순수한 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 3.83g(83.5%)을 얻는다.
IR(KBr,cm-1) : 1780(β-락탐)
1HNMR(D2O/NaHCO3, δppm) : 1.40(6H,s), 3.42(2H,ABq), 5.18(1H,d), 5.47(2H,ABq), 5.73(1H,d), 7.00(1H,s), 7.96(2H,t), 8.46(1H,t), 8.76(2H,d)

Claims (5)

  1. 트리페닐포스핀(Ph3P)과 헥사클로로에탄(C2Cl6)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 얻은 구조식(Ⅴ)의 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시키지 않고, 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기존재하 또는 염기존재 없이 실릴화 반응시켜 얻은 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아실옥시포스포니움 클로라이드의 생성 및 실릴화 반응의 유기용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히이드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 실릴화시약은 (N,O)-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, (N,N)-비스(트리메틸실릴)우레아, 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란, (N,O)-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 아실화 반응은 1540℃온도에서 1-3시간 진행시킴을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019920023511A 1992-12-07 1992-12-07 (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 KR950013571B1 (ko)

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