KR830002896B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서
R1은 수소 또는 탄소원자 1 내지 5의 저급알킬기 또는 유기염 형성기이고,
A는 수소 또는 하이드록시기이며,
B는 수소, 할로겐, 메칠, 하이드록시 메칠, 아세톡시 메칠, 메톡시 및 -CH2SR3기이며,
R3는 S,N,S로부터 선택된 1 내지 4의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원소의 복소환이며, 이들은 탄소수 1 내지 2의 저급알킬기를 가질 수 있다. 이들 복소환기를 더욱 구체적으로 설명하면 트리아졸, 테트라졸, 치아디아졸, 피린미딘 및 그 유도체들이다.
세팔로스포린계 항생제는 그람음성 및 양성병원균의 감염치료제로서 각광을 받아 관심의 대상이 되고 있으며, 싱기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 균항작용을 가진 화합물로써, 그 제조방법은 여러 문헌에 공지되어 있다.
이들 공지된 제조방법을 살펴보면 일반적으로 페닐글라이신 혹은 그 유도체와 7-ADCA 또는 7-ACA 등과 같은 세팔로스포린 유도체의 아미노 그룹을 아실화 반응시켜 제조되는 바, 대개 다음 몇가지 방법으로 분류된다.
첫째는 미국특허 3,843,639, 3,957,773, 3,997,532, 일본특공소 52-142,091, 독일특허 2,718,741 등과 같이 산할라이드, 특히 페닐글라이신 클로라이드 하이드로 클로라이드 혹은 그 유도체와 세팔로스포린 유도체와 반응시켜 제조하는 방법이다.
이 방법은 산 염화물의 제조가 산업적으로 용이하지 않고, 이들에 의해 제조된 제품은 품질이 좋지 않으므로 대체로 산업성이 적다.
둘째는 미국특허 3,252,973 등과 같이 카르보디이미드와 같은 탈수제를 사용하여 아살화 반응시키는 것으로 이들 탈수제 역시 고가이므로 상업성이 적다.
셋째는 미국특허 3,422,103, 3,489,752, 3,518,260, 3,560,489, 3,769,182, 3,925,372, 3,985,741 및 일본 특공소 48-72,185 등과 같이 혼합한 무수물로 하여 아실화 반응시키는 것으로 이들은 산업적으로 매우 유용한 방법이다. 이때 사용되는 아민 보호기로는 벤질옥시카보닐, 파라메톡시 벤질옥시카보닐, tert-부톡시 카보닐, 디페닐 메톡시 카모닐, β.β.β-트리클로로 에톡시 카보닐 등의 우레탄 계열과 아릴메칠-0-니트로페닐, 설페닐, 파라니트로 페닐 설페닐 등의 설페닌계열, 에틸 아세토 아세테이트, 메칠 아세토 아세테이트, 아세틸 아세톤, 벤조일 아세톤, 프로피오닐 아세톤 등의 에나민 계열, 5-클로로살리실 알데히드, 2-하이드록시-1-나프타알데히드, 3-하이드록시 피리딘 등의 아릴 메칠렌 계열이 주로 도입된다.
이들 보호그룹은 비교적 고가이며, 분자량 역시 크고 일부의 보호그룹은 그 제거가 용이하지 않은 등 경제적 난점이 수반된다.
본 발명자들은 이러한 결점을 보완한 새로운 방법을 연구하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 포름 알데히드를 페닐글라이신 유도체와 반응시켜 아민 그룹을 보호한 비스체 구조식(Ⅱ)의 화합물을 만들고 여기에 산 염화물이나, 에칠 클로로포메이트 혹은 메칠 클로로포메이트 등을 작용시켜, 산 무수물 상태의 구조식(Ⅲ) 화합물을 만든 후 구조식(Ⅳ) 화합물과 반응시킨 후 가수 분해시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식에서 R1및 A,B는 전술한 바와 같고,
R2는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 에스테르 형성기이며,
R4는 tert-부칠기, 메톡시, 에톡시 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬 또는 페닐 그룹 등이다.
R5는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기, 알킬실릴기, 혹은 유기염 형성기이다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 페닐글라이신 유도체를 포름알데히드와 반응시켜 제조되는데 이때 물, 에탄올, 에탄올 이소프로판올 등의 극성용매 중에서 가성소다, 가성카리 등의 무기염기나 트리에칠아민 등의 3급염기, 피리딘 등의 방향족 염기 등을 사용하여 페닐글라이신 유도체를 용해한 후, 포르말린과 반응시키고, 무수황산 마그네슘, 무수황산소다 등의 무기염류 탈수제나 공비 혼합물을 형성하는 용매를 사용하여 수분을 제거한다. 이때 가장 바람직힌 공비용매로는 벤젠이나, 톨루엔, n-헥산이 사용된다.
이때 페닐글라이실 유도체와 포름알데히드를 같은 당량 반응시키면 쉬프염기(Schiff base)로 되나, 본 발명자들은 포름알데히드 1/2 당량을 사용함으로써 신규물질인 비스체 화합물 구조식(Ⅱ)가 생성됨을 융점 UV, 원소분석에 의해 확인하였다.
아래표는 페닐글라이신 유도체의 쉬프염기와 비스체의 분석 결과이다.
Figure kpo00004
구조식(Ⅳ)로 표시된 화합물을 R5이 수소인 경우 적당한 실릴화제로 보호한 후 아실화 반응에 이용한다. 실릴화제로서는 디클로로메칠 실란, 트리메칠 클로로실란, 헥사 메칠 디살라잔, N,O-비스트리메칠실릴 아세트 아마이드 ,N,O-비스트리메칠 실릴 우레아 등이 사용되며,용매로서는 염화메칠렌, 벤젠, 톨루엔, 테트리하이드로푸란, 클로로포름 등의 불활성 유기용매가 사용된다.
최종 단계에서 아실화 및 가수분해 반응후 결정의 생성은 생성화합물의 특성에 따라 용매화되어 있는 물질로 생성되거나, 직접 원하는 물질이 되기도 하며, 이때 용매의 선택은 매우 중요한 인자로 작용한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 같은 할로겐화 알칸류나 벤젠같은 방향족 탄화수소, 아세톤이나 메칠이소부틸케톤과 같은 케톤류, 초산에칠 같은 에스테류, 아세토니트릴 같은 니트릴류, 디메칠 포름아마이드, 디메칠설폭사이드 같은 아프로틱한 용매 및 이들간의 혼합용매 또 이들과 물, 메탄올 등 극성용매와의 혼합용매가 사요이되며, 이들은 A 및 B의 치환체에 따라 선택되어 진다. 또 혼합산 무수물을 제조할 때 메칠클로로 포메이트, 에칠클로로 포메이트, 피바로일 클로라이드, 트리클로로 아세틸 클로라이드, 트리플루오르 아세칠 클로라이드 등의 산 할로겐화물, 알킬인산, 아황산 등이 사용된다.
[실시예 1]
N,N'-메칠렌-비스-α-아미노 페닐글라이신 포타시움염의 제조.
메칠알콜 50미리리터에 포타시움 하이드록사이드(85%) 6.6그람을 용해시킨후, 페닐글라이신 15.1그람(0.1몰)을 가하여 녹이고, 35% 포르말린 수용액 4.3그람(0.05몰)을 가한 후, 4시간동안 상온에서 반응시키고, n-헥산 200미리리터를 가하여 환류시키면서 물과 메칠 알콜을 제거한 후, 에텔 200미리리터에 분산하여 여과하면 황백색 결정 19.0그람(97.3%)을 얻는다.
Figure kpo00005
[실시예 2]
N,N'-메칠렌-비스-α-아미노-파라-하이드록시 페닐글라이신 포타시움염의 제조
메칠 알콜 50미리리터에 포타시움 하이드록사이드(85%) 6.6그람을 용해시킨 후 파라-하이드록시 페닐글라이신 16.7그람(0.1몰)을 가하여 녹이고, 35% 포르말린 수용액 4.3그람(0.05몰)을 가한후 4시간동안 상온에서 교반시키고, n-헥산 200미리리터를 가하여 환류시키며니서 물과 메칠알콜을 제거한 후, 에텔 200미리리터에 분산하여 여과하면 황백색 결정 20.5그람(97.0%)얻는다.
Figure kpo00006
[실시예 3]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미드)-3-메칠-8-옥소-5-치아-1-아자바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
메칠렌클로라이드 200미리리터에 실시예 1에서 얻어진 물질 19.5그람(0.05몰)을 분산한 후, 0°씨 이하로 유지하면서 N-메칠몰포린 0.3미리리터 및 에칠 클로로포메이트 11.9그람(0.11몰)을 가하고, 40분간 같은 온도에서 교반한 후, 7-아미노 데스 아세톡시 세파로스포란산 21.4그람(0.1몰)을 메치렌클로라이드 100미리리터와 헥사메칠 디실라잔 20미리리터와 6시간 동안 환류시킨후 냉각한 용액을 1시간 동안 가하고, 0°씨에서 1.5시간 교반한 후, 물 50미리리터 및 진한 염산 10미리리터를 가하고 30분간 교반한 후 물층을 분리하여 불순물을 제거하고 에칠 아세테이드 130미리리터, 메탄올 50미리리터를 가한 후, 암로니아수로 pH를 5.0으로 조정하고, 생성된 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척한후 건조하면 미황백색 결정 23.2그람(77.1%)이 얻어진다.
선광도 :
Figure kpo00007
=145.0(C=1%, H2O)
UV : λmax, 261nm
IR :
Figure kpo00008
cm-13400(아민) 1760(β-락탐), 1680(아미드카보닐)
함량 : 97.8(무수물 기준 요오드 적정법)
[실시예 4]
7-(D-α-아미노-파라-하이드록시 페닐아세트 아미드)-3-메칠-8-옥소-5-치아-1-아자 바이사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
디메칠포름아마이드 100미리리터에 실시예 2에서 얻어진 물질 21.5그람(0.05몰)을 가하고, 0°씨 이하로 유지하면서 N-메칠몰포린 0.3미리리터 및 에칠클로로포메이트 11.9그람(0.11몰)을 가하고, 40분간 같은 온도에서 교반한 후, 7-아미노 데스 아세톡시 세파로스포란산 21.4그람(0.1몰)을 메치렌클로라이드 100미리리터와 헥사메칠 디 실라잔 20미리리터와 6시간동안 완류시킨 후, 냉각한 용액을 1시간동안 가하고, 0°씨에서 1.5시간 교반한 후, 물 100미리리터와 진한 염산 10미리리터를 가하고 30분간 교반한 후, 물층을 분리하여 불순물을 제거하고, 50°씨로 가온하면서 트리에칠 아민으로 , pH를 5.0으로 조종하고, 생성된 결정을 상온에서 1시간동안 방치한 후, 여과하고 아세톤으로 세척하여 건조하면 미황백색결정 24.0그람(62.8%)이 얻어진다.
선광도 :
Figure kpo00009
=+163.4°(1%, H2O)
UV : λMax, 264nm
IR :
Figure kpo00010
cm-13400(아민), 1760(β-락탐), 1680(아미드카보닐)
함량 : 97.6%(무수물 기준, 요오드 적정법), 96.8%(무수물 기준, 생물학적 방법)
[실시예 5]
7-(D-α-아미노-α-페닐 아세트 아미도)-3클로로-3-세펨-4-카르복실산의 제조
염화메치렌 200미리리터에 실시예 1에서 얻어진 물질 19.5그람(0.05몰)을 현탁시키고, -10°씨로 냉각한 후 N-메칠몰포린 0.3미리리터 및 메칠 클로로포메이트 10.4그람(0.11몰)을 가하여 같은 온도에서 1시간 동안 반응시키고, 이 용액에 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르본산 23.4그람(0.1몰)을 염화메칠렌 100미리리터 및 아세토 니트릴 20미리리터 및 N,O-비스트리메칠 실릴 아세트 아마이드 24미리리터와 함께 실릴화 시킨 후 1시간동안 -10°씨에서 적가한다.
0°씨에서 2시간 반응시키고 나서 물 100미리리터를 가하고, 염산으로 pH를 1.5로 조절한 후 30분간 교반하여 물충만을 분리하여 불순물을 제거한 뒤 아세토 니트릴 50미리리터를 가하고, 트리에칠 아민으로 pH를 5.0으로 조절하면20.0그람(54.4%)의 제품이 얻어진다.
UV : λmax265nm(pH7 완충액)
IR :
Figure kpo00011
cm-13400(아민), 1750(β-락탐), 1680(아미드 카보닐), 1590(카르복실산)
NMR : δppm6.5-6.7(2H, 다중, C2-H2), 484(1H, 이중, C6-H), 4.26(1H, 이중. C7-H), 2.44(5H, 단일, 방향족-H)
[실시예 6]
7-(D-α-아미노-파라-하이드록시 페닐 아세트 아미도)-3-[(1,2,3-트리아졸--5-일) 티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산의 제조
실시예 2에서 얻어진 화합물 4.23그람(0.01몰)을 아세토 니트릴 80미리리터에 현탁시키고, N,N-디메칠 벤잘아민 0.1미리리터를 가한 후, -10°씨에서 혼합무수물 용액에서 1시간동안 적가하고, 같은 온도에서 2시간, 상온에서 1시간씩 반응시킨다. 용매를 감암하 유거시키고, 아세톤 40미리리터 및 N,N_디메칠포름 아마이드 15미리리터에 현탁시키고, 0°씨에서 포타시움-2-에칠 헥사노 에이트(43%), 8.8그람(0.02몰)및 트리 에칠아민 2방울을 적각하여 1시간 반응시킨다. 여기에 5-머캅토-1,2,3-트리아존 2.0그람(0.02몰)을 가한 후, 70°씨에서 2시간동안 반응시키고, 5°씨로 냉각한 후, 물 30미리리터를 가하고, 염산으로 pH를 2로 조절 후 20분간 반응시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 불용물질을 제거한 후 에칠 아세테이트로 3회 추출하여 감압 증류한 후 다시 물 30미리리터에 녹이고 pH를 5.0으로 조정하여 방치하면 결정이 석출된다. 이 결정을 여과하여 메칠 알콜로 세척후 건조하면 4.3그람(46.55)의 목적물이 얻어진다.
비선광도 :
Figure kpo00012
=+54
IR :
Figure kpo00013
cm-13400(하이드록실, 아민기), 1760(β-락탐), 1675(아마이드 카보닐),1595(카르복실산)
NMR : δppm3.4(2H, 단일, SCH2), 4.40(2H, 단일, CH2S), 4.85(1H, 단일, α-소소), 5.10(2H, 다중, β-락탐), 6.85(2H, 이중, 방향족), 7.20(2H, 이중, 방향족), 7.45(1H, 단일, 트리아졸=CH-N=)
[실시예 7]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산의 제조
아세토 니트릴 70미리리터에 실시예 1에서 얻어진 화합물 3.90그람(0.01몰)을 현탁시키고, N,N-디메칠 벤질아민 0.1미리리터를 가하고, -10°씨로 냉각한 후, 에칠클로로 포메이트2.4그람을 가하고, 40분간 같은 온도에서 반응시킨다. 따로 클로로포름 50미리리터에 7-아미노 세파로스포란산 5.44그람(0.02몰)을 넣고, 트리에칠아민 3.2미리리터를 가하여 용해시킨 용액을 상기 혼합무수물 용액에 -10°씨에서 1시간동안 적가하고, 이 온도에서 2시간 상온에서 1시간 동안 반응시킨다. 용매를 감압하에서 유거하고, 에칠 아세테이트로 세척한 후, 물 30미리리터 및 42% 인산용액으로 pH를 산성으로 조절하여 에칠 아세테이트로 3회 추출한 후 용매를 감압 증류한 잔사에 물 30미리리터 및 염산을 가하여 용해시키고, 5°씨를 유지하면서 트리에칠아민으로 pH를 4.8로 조절하여 얻어지는 물질을 여과하고 메칠알콜로 세척, 건조하면 유백색의 결정성 분말인 7-(D-α-아미노페닐 아세트 아미도)-세파로스포란산의 2수화물이 5.4그람(61.4%) 얻어진다.
융점 : 222°씨(분해)
UV : λmax, 260nm
비선광도 :
Figure kpo00014
=+83(C=0.5%, H2O : CH3CN 혼합용액)

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 얻은 혼합산 무수물을 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한 다음 구조식(Ⅰ)인 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00015
    상기 식에서,
    A는 수소 또는 하이드록시기이며,
    B는 수소, 할로겐, 메칠, 하이드록시 메칠, 아세톡시 메칠 및, CH2SR3기이며, R3는 C.N.S로부터 선택된 1 내지 4의 이종 원자를 함유하는 5내지 6원의 복소환이며 이들은 탄소수 1 내지 2의 알킬기를 유도체로서 가질 수 있다.
    R1는 수소, 탄소원자 1 내지 5의 저급알킬기 또는 유기염 형성기이며,
    R2는 수소, 나트륨 칼륨 또는 에스테르 형성기이며,
    R4는 Tert-부칠기, 메록시, 에톡시 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬 또는 페닐 그룹이며,
    R5는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기, 알킬 실릴기 혹은 유기염 형성기이다.
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