KR100213442B1

KR100213442B1 - 세펨 유도체의 새로운 제조방법

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Publication number: KR100213442B1
Application number: KR1019970024677A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 이홍우; 강태원; 차경회; 김응남; 김태성; 최남희; 김정우
Original assignee: 김충환; 주식회사종근당
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-08-02
Also published as: KR19990001375A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(III)의 유기산을 유기용매중에서 하기 일반식(V)의 트리아진 유도체와 에스테르화 반응시켜 하기 일반식 (VI)의 활성에스테르 화합물을 수득하고, 이 활성에스테르 화합물(VI)을 일반식(IV)의 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

화학식 5

상기식에서 R₁은 수소 또는 메틸을 나타내고, R₂는 수소, 아세톡시메틸, 비닐,(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸 또는 (2-카복시메틸-티아졸-5-일)티오메틸을 나타내며, R₃는 수소, 음이온 또는 금속원자를 나타내고, X는 염소, 브롬, 아지도, 메실, 토실 또는 알콕시를 나타내며, R_a및 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다.

Description

세펨 유도체의 새로운 제조방법

본 발명은 항생제로써 유용한 세팔로스포린계 화합물인 하기 일반식(I)로 표시되는 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서 R₁은 수소 또는 메틸을 나타내고, R₂는 수소, 아세톡시메틸, 비닐,(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸 또는 (2-카복시메틸-티아졸-5-일)티오메틸을 나타내며, R₃는 수소, 음이온 또는 금속원자를 나타낸다.

현재까지 반합성 β-락탐 항생제를 제조하기 위한 여러가지 방법들이 문헌이나 특허에 발표되어 있는데, 이들 공지의 방법은 일반적으로 7-아미노데옥시세팔로스포란산(7-ADCA) 또는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA) 유도체를 유기산의 반응성 유도체와 축합시켜 펩티드 결합을 형성시킴으로써 다양한 β-락탐 항생제를 제조한다. 이들 반응에서 사용되는 유기산의 반응성 유도체들은 대부분의 경우에 아미노 질소원자를 산에 의해 쉽게 제거될 수 있는 적절한 보호그룹으로 보호시킨 하기 일반식(II)로 표시되는 유기산 화합물로서, 이들은 반응에 이용시에 반응성 유도체, 예를 들면 산염화물, 활성에스테르, 활성아미드, 혼합 산무수물 등의 형태로 전환시켜야 한다.

화학식 2

상기식에서 R은 수소 또는 통상적인 아미노 보호그룹을 나타내고, R₁은 수소 또는 메틸을 나타낸다.

상기 일반식(II)의 유기산 화합물과 7-아미노세팔로스포란산을 축합시켜 세팔로스포린 유도체를 제조하는 선행기술의 방법으로는 다음과 같은 방법이 있다.

선행기술의 방법중에서 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법이 가장 전통적인 방법으로 사용되고 있는데, 이러한 제조방법은 반응시간이 짧고 아실화제의 가격에 상대적으로 저렴하다는 장점이 있다. [참조 : Tetrahedorn, 34, 2233(1987), 미국특허 제 4,394,503 호, 미국특허 제 4,152,432 호, 미국특허 제 4,205,180 호, 미국 특허 제 4,098,888 호, 영국특허출원 제 2,022,090 호, Drugs of Future 10, 805(1985) 등]. 그러나 이들 방법은 유기산의 특정 기능기를 보호해야 하고, 반응성이 격렬하여 부반응이 진행되는 단점이 있다. 즉 기능기의 보호 및 탈보호 반응공정과 목적물의 정제공정이 필요하며 이러한 공정을 수행하기 위하여 제조경비가 높아지고, 공정상 까다로운 기술적 난점이 많이 존재하게 된다.

산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법의 상기한 바와 같은 단점을 극복하기 위하여 제안된 방법이 활성에스테르화 방법으로, 최근에 이에 관한 연구가 폭넓게 진행되어 왔다. 공지된 활성에스테르화 방법으로는 N-히드록시석신이미드, N-히드록스프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸을 이용하는 방법이 보편적인데, 이 중에서도 1-히드록시벤조트리아졸을 이용한 활성에스테르화 방법이 최근에 널리 사용되고 있다. 그 이유로는 1-히드록시벤조트리아졸이 기존의 물질에 비하여 이탈기로서의 작용히 활발하여 반응이 매우 온화하게 진행된다는 점을 들 수 있다. 이러한 활성에스테르 제조하는 공지의 방법으로는 유기산과 1-히드록시벤조트리아졸을 디시클로카르보디이미드의 존재하에서 축합시켜 1-히드록시벤조트리아졸의 활성에스테르를 제조하거나, 1,1'-비스(벤조트리아졸)옥살레이트, O-벤조트리아졸일-N,N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트, 1,1'-(카르보닐디옥시)벤조트리아졸, 1-디알콕시포스포옥시벤조트리아졸과 1-술포닐옥시벤조트리아졸 등을 유기산과 반응시켜 활성에스테르를 제조하는 방법이 알려져 있다. [참조 : Chem. Ber., 1970, 788, Tetrahedron Letters, 1983, 4451, ibid, 1974, 3089, Synthesis, 1975, 456, ibid, 1983, 908, Tetrahedron Letters 1985, 1341, J. Org. Chem., 50, 273 (1985), 일본공개특허 51-4372 등]. 이러한 1-히드록시벤조트리아졸의 활성에스테를 이용하여 세팔로스포린 유도체를 제조하는 공지의 방법은 수율이 높고 반응조건이 완화한하다는 등의 많은 장점이 있으나, 반응시간이 상당히 길다는 단점이 있다. [참조 : 독일특허 제 2,758,000 호 및 제 3,316,798 호, 영국특허 제2,098,216 호, J. Antibiotics, 39, 119(1986), ibid 39, 1093 (1986), 미국특허 제 4,252,951 호 등].

전술한 선행기술의 방법에 있어서는 기존의 유기산(II)의 반응성 유도체를 아실화반응시킬 때, 우선 유기산(II)의 질소원자에 보호기를 도입하고 그의 산염화물, 활성에스테르, 활성이미드 등으로 전환시킨 다음 7-ADCA 또는 7-ACA와의 아실화반응에 도입하고, 반응이 완결된 후에 보호기를 다시 제거해야하는 번거로운 공정을 거쳐야만 하는 불편함이 있다.

이에 본 발명자들은 전술한 선행기술들에서 공통적으로 요구되었던 유기산(II)의 질소원자 보호공정을 제거함으로써 최종생성물의 수율과 순도를 높일 수 있을 것으로 기대하고 이러한 방법을 찾아내기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 이하에서 언급하는 바와 같은 방법에 의해 상기한 바와 같은 목적이 달성될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 선행기술보다 경제적이고, 간편한 방법으로 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(III)의 유기산을 유기용매중에서 하기 일반식(V)의 트리아진 유도체와 에스테르화 반응시켜 하기 일반식(VI)의 활성에스테를 화합물을 수득하고, 이 활성에스테르 화합물(VI)를 일반식(IV)의 화합물과 아실화 반응시켜 일반시(I)의 세펨 유도체를 제조하는 신규한 방법을 제공함을 목적으로 한다.

상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다.

[반응식]

상기 반응도식에서 보는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 유기산(III)의 질소원자를 보호하지 않고 반응을 수행하는 잇점이 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 일반식(III)의 유도체중에서 R₁이 수소를 나타내는 경우, 즉 하기 구조식(IIIa)의 화합물의 경우에 선행기술의 방법에 따르면 통상적으로 질소원자를 보호하고 N-히드록시 그룹을 아릴옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 트리틸 그룹 등과 같은 통상적인 히드록시 보호그룹을 사용하여 보호한 다음 전술한 바와 같은 활성화 시약을 사용하여 활성에스테르 화합물의 형태로 제조하는 것이 일반적이었다.

그러나, 이러한 방법은 보호기 도입과 제거의 부수적 단계가 요구되는 번거로움과 제조공정의 복잡함이 수반되고 따라서 최종 화합물의 수율이 낮고 공정이 길며 순도 또한 좋지 않게 된다. 본 발명에 따르면 이러한 경우에도 N-히드록시 그룹을 보호하지 않고 그대로 효과적인 활성화 시약인 일반식(V)의 트리아진 유도체와 반응시켜 하기 일반식(VIa)의 유도체로 고수율로 전환시켜 반응에 이용할 수 있다는 잇점이 있다.

상기식에서 R_a및 R_b는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응도식에 따란 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 즉 일반식(III)의 아미노티아졸아세트산 화합물을 적당한 염기의 존재하에 유기용매중서 일반식(V)의 트리아진 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 활성 티아졸트리아진 유도체를 제조하였다. 이 반응에서 생성되는 일반식(VI)의 활성 티아졸트리아진 유도체는 지금까지 제조되지 않았던 신규한 화합물로서 별도의 특허출원의 대상이다.

이 반응에서 바람직하에 사용될 수 있는 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N'-디메틸아닐린, 4-메틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 모포린, N-메틸모포린과 같은 유기염기, 및 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 무기염기가 언급될 수 있으며, 보다 바람직하게는 모포린, N-메틸모포린, 4-메틸피리딘 등이 사용된다. 이 반응에서 가장 바람직하게는 N-메틸모포린이 사용될 수 있다. 본 방법에서 염기는 일반식(III)의 화합물 1몰당 일반적으로 1 내지 10몰의 비로, 바람직하게는 1 내지 3몰의 비로 사용한다.

이 반응에서 반응용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, N,N'-디메틸포름아미드, 디옥산, N,N'-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 유기용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 물과 테트라하이드로푸란, 물과 아세토니트릴, 물과 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 수성 혼합용매도 바람직하게 사용될 수 있다. 이들중에서 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드 등이 사용된다.

일반식(VI)의 화합물의 제조를 위해 사용되는 일반식(V)의 트리아진 유도체는 공지의 화합물이며, 바람직하게 사용될 수 있는 대표적인 예로는 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, 2-브로모-4,6-디메톡시트리아진, 2-아지도-4,6-디메톡시트리아진, 2-클로로-4,6-디페녹시트리아진, 2-브로모-4,6-디페녹시트리아진, 2-p-톨루엔설포닐옥시-4,6-디메톡시트리아진, 2-메탄설포닐옥시-4,6-디메톡시트리아진 등이 언급될 수 있다. 이들중에서 더욱 바람직하게는 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진, 2-브로모-4,6-디메톡시트리아진, 2-아지도-4,6-디메톡시트리아진이 사용되며, 가장 바람직하게 사용될 수 있는 일반식(IV)의 트리아진 유도체는 2-클로로-4, 6-디메톡시트리아진이다. 일반식(IV)의 트리아진 화합물은 일반적으로 일반식(III)의 화합물 1몰당 1 내디 3몰의 비로, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 비로 사용한다.

일반식(VI)의 화합물을 제조하는 일반식(III) 화합물과 일반식(IV) 화합물의 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서, 예를들면 -40℃ 내지 50℃의 온도범위에서 수행할 수 바람직하게 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 25℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 5시간 범위이며, 바람직하게는 0.5 내지 2시간 동안 반응을 수행한다.

전술한 바와 같은 방법으로 제조된 일반식(VI)의 활성에스테르는 통상적인 후처리 방법에 의해 분리 및 정제하여 후속반응에 사용하거나, 바람직하게는 중간체로서 분리하지 않고 그대로 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 유용한 항균작용을 갖는 목적하는 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조할 수 있다.

이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 바람직한 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 유기용매, 또는 물과 아세톤, 물과 아세토니트릴, 물과 N,N-디메틸포름아미드, 물과 테트라하이드로푸란 등의 혼합용매가 언급될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등이 사용된다. 일반식(IV)의 화합물에서 R₃가 수소 또는 금속원자를 나타내는 경우에는 반응용매로 물을 제외한 유기용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응에서는 또한 반응을 촉진시키기 위하여 필요에 따라 실릴화제를 사용할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 바람직한 실릴화제의 예로는 디메틸디클로로실란, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드 등이 언급될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸아세트아미드 등이 사용된다. 실릴화제를 사용하는 경우에, 상기 일반식(IV)의 화합물 1몰당 실릴화제 0.5 내지 3몰을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5몰을 사용한다.

아실화반응은 또한 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼슘, 가성소다, 탄산나트륨, 탄산칼슘의 수용액 및 암모니아수로 구성된 그룹중에서 선택된 염기의 존재하에서 바람직하게 수행할 수 있다.

이 반응은, 냉각 내지 가온하에서, 예를들면 -40℃ 내지 50℃의 온도범위에서 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 0.5시간 내지 8시간이며, 바람직하게는 2 내지 3시간 범위에서 정량적으로 반응이 진행하여 목적하는 일반식(I)의 세펨 유도체가 수득된다.

반응이 완결된 후에는 유기용매를 감압하에서 농축시켜 제거하고 물과 층분리될 수 있는 적당한 유기용매를 가하여 빙냉하에서 교반하면서 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조절하여 소량의 미반응 물질을 물층으로 제거하고 1N-염산을 사용하여 유기층을 중화시키고 망초 또는 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨후, 감압농축시킴으로써 일반식(I)의 세펨 유도체를 고순도와 고수율로 수득할 수 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 세팔로스포린 유도체를 제조하기 위한 기존의 아실화방법에 비해 다음과 같은 이점을 제공한다. 첫째, 제조가 용이하고, 사용이 간편하며 화학적으로 안정한 트리아진 화합물(V)을 사용하여 상기 일반식(VI)의 활성에스테르 화합물을 거의 정량적인 높은 수율로 선택적으로 제조하였으며, 둘째, 상기의 일반식(VI)의 활성 에스테르 화합물은 여러가지 유기용매에 대하여 용해가 매우 잘되기 때문에 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되어 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고, 셋째, 산염화물이나 혼합산무수물과는 달리 반응성 활성에스테르 화합물인 일반식(VI)의 화합물은 상온에서 대단히 안정하므로 분리하여 상품화 할 수 있고 넷째, 반응이 실온에서 수행될 수 있으며, 다섯째, 아미노 그룹을 보호하지 않고도 부반응없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 티아졸아세트산의 아민기를 보호한후 반응시킨 다음 다시 보호기를 제거하는 비경제적인 다단계 제조법이 필요없으며, 여섯째, N-히드록시인 경우에 N-옥심 그룹을 보호하지 않고도 부반응 없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 티아졸 옥심그룹을 보호하여 반응을 수행한 후에 다시 보호그룹을 제거하는 비경제적인 다단계 제조방법이 필요치 않으며, 일곱째, 반응이 완료되면 활성에스테르(VI)를 분리할 수 있으며, 이때 염기성 수용액을 이용하여 쉽게 미반응 물질들을 제거할 수 있으므로 기존의 방법보다 제조시설을 간단히 할 수 있고, 까다로운 공정이 없으므로 경제적이고도 새로운 아실화 방법을 제공한다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아졸의 제조

메탄올 45g과 물5g을 가하여 빙냉하에서 교반하면서 탄산수소나트륨 16.8g과 시아누릴클로라이드 18.5g을 적가하고 탄산가스의 방출이 사라질때까지 35℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 물 500ml에 가하여 석출된 결정을 여과한 후, 감압하에 건조시켜 백색의 표제화합물 2.7g(수율 : 65%)을 수득하였다.

융점 : 74-76℃

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.74(3H, s, OCH₃), 2.91(3H, s, OCH₃)

[실시예 2]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아졸)-일 에스테르의 제조

2-(아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 50g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 45g을 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 용해시키고 교반하면서 N-메틸모포린 10g을 적가하고 동일온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 200ml와 에틸아세테이트 250ml 각각 가하고, 유기층을 분리시킨 다음 물, 1N-염산, 10% 탄산칼륨 및 포화탄산수소나트륨으로 각각 세척하고 황상마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에서 농축시켜 표제화합물 75.3g(수율 : 89%)을 수득하였다.

융점 : 142-143℃

IR(KBr, cm^-1) : 3200, 1750, 1745, 1690

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 3.98(3H, s, OCH₃), 4.02(6H, s, OCH₃×2), 6.82(1H, s, 티아졸일), 7.77(2H, s, NH₂)

[실시예 3]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아졸)-일-에스테르의 제조

N,N-디메틸포름아미드 대신에 N-메틸-2-피롤리딘 150ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 72g (수율 : 87%)을 수득하였다.

융점 : 141-143.5℃

[실시예 4]

N,N-디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴 250ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 77g(수율 : 92%)을 수득하였다.

융점 141-143℃

[실시예 5]

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(히드록시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아졸)-일-에스테르의 제조

2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(히드록시이미노)아세트산 50g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 48g을 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 500ml에 용해시키고 N-메틸모포린 11g을 적가한 다음 실시예 2와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 오일상의 표제화합물 72.5g(수율 : 83%)을 수득하였다.

IR(뉴졸) cm^-1: 1760, 1755, 1700

¹H NMR(CDCl₃) δ : 2.73(3H, s, OCH₃), 2.91(3H, s, OCH₃), 5.99(1H, br, OH), 7.26(1H, s, 티아졸릴), 7.91(2H, s, NH₂)

[실시예 6]

N,N-디메틸포름아미드 대신에 아세트니트릴 550ml 를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 오일상의 표제화합물 70g(수율 : 81.5%)을 수득하였다.

[실시예 7]

N,N-디메틸포름아미드 대신에 N-메틸-2-피롤리딘 500ml 를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 오일상의 표제화합물 72.8g(수율 : 84%)을 수득하였다.

[실시예 8]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-(N-히드록시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 2.26g을 아세토니트릴 20ml 및 물 40ml의 혼합용액에 현탁시키고, 0-5℃에서 교반하면서 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 15분간 교반하여 용해시킨 다음 실시예 5,6 또는 7에서 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(히드록시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)-일에 에스테르 3.26g을 적가하고 0-5℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 수층을 2N-HCl로 pH 4.로 조절하고 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전을 여과하여 제거하고 여액을 빙냉하에서 교반하면서 2N-HCl로 pH 2.5로 조절하여 생성된 백색 결정을 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 3.82g(수율 : 86%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) δ : 3600, 1780, 1745, 1740

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 3.58(1H, d, J=17.6Hz, 비닐), 3.58(2H, d, J=17.6Hz, 비닐), 5.20(1H, d, J=4.85Hz, CH), 5.32 및 5.60 (2H, dd, J=17.5Hz 및 17.8Hz), 6.01(1H, br, OH), 6.87(1H, s, 티아졸릴), 6.92(1H, m, 비닐), 7.25(2H, br, NH₂), 9.54(1H, d, J=8.23Hz, CONH)

[실시예 9]

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 2.26g과 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(BSA) 2.01g을 N,N-디메틸포름아미드 25ml에 가하여 실온에서 30분동안 교반한 후에 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(히드록시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)일 에스테르 3.26g을 적가하고 실시예 8과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.28g(수율 : 83%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) : 3600, 1780, 1745, 1740, 1700, 1690

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 3.58(1H, d, J=17.6Hz, 비닐), 3.58(2H, d, J=17.6Hz, 비닐), 5.20(1H, d, J=4.86Hz, CH), 5.32 및 5.60 (2H, dd, J=17.5Hz 및 17.8Hz), 6.01(1H, br, OH), 6.87(1H, s, 티아졸), 6.92(1H, m, 비닐), 7.25(2H, br, 아민), 9.54(1H, d, J=8.23Hz, 아미도)

[실시예 10]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노)-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 3.01g을 물 40ml와 아세토니트릴 210ml을 현탁시키고 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 실온에서 10분간 교반하여 용해시킨후 10℃로 냉각시켰다. 여기에 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아졸)-일]-에스테르(3.81g)를 아세토니트릴 40ml에 용해시켜 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 10℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 감압농축하여 아세토니트릴을 제거하고 수층을 냉각시키고 2N-HCl로 pH 4.0으로 조절한 후, 생성된 불용성 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 2N-HCl로 pH 2.5로 조절하여 백색의 침전을 얻고 2시간 교반한 후에 여과하고 감압하에 건조시켜 표제화합물 4.65g(수율 : 91%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1745

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 3.84(2H, d, J=18.2Hz, C₂-H), 4.01(3H, s, OCH₃), 4.05(3H, s, NCH₃), 5.20(1H, d, J=18.5Hz, C₆-H), 5.77(1H, d, CH), 7.01(1H,s, 티아졸릴)

[실시예 11]

7-{[2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-세펨-4-카복실산 1.88g을 물 20ml와 테트라히드로푸란 20ml에 현탁시키고 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 용해시킨 다음 0-5℃에서 냉각하여 교반하였다. 이 반응액에 2-[(2-아미노타아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)-일 에스테르 3.18g을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 0-5℃에서 30분간 교반한 후, 15-20℃에서 1시간 교반하여 반응을 종결시켰다. 감압하에서 용액중의 테트라히드로푸란을 증발시키고 물 15ml를 더 가하여 5℃로 냉각하여 교반하면서 2N-HCl로 pH 4.2 로 조절한 후, 30분간 동일온도에서 교반하고 생성된 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 염화나트륨으로 포화시키고 다시 2N-HCl로 pH 2.8로 조절하였다. 생성된 침전을 동일 pH 에서 2시간 교반한 후, 여과하고, 염수 및 정제수로 각각 세척하고 감압하에 건조시켜 표제화합물 3.4g(수율 : 91%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1695, 1655

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 3.60(2H, br, CH₂), 3.84(3H, s, OCH₃), 5.12(1H, d, J=5.0Hz, CH), 6.52(1H, s, CH), 6.76(1H, s, CH), 7.26(2H,br, NH), 9.65(1H, J=8.0Hz, CH)

[실시예 12]

테트라히드로푸란 대신에 아세토니트릴 20ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.4g(수율 : 90%)을 수득하였다.

[실시예 13]

7-{[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노]아세트아미도}-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 2.72g을 물 940ml 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 현탁시키고 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 실온에서 10분간 교반하여 용해시킨 후, 0-5℃로 냉각하여 교반하면서 반응액에 실시예 2, 3 또는 4에서 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노)-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)-일 에스테르 3.18g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 용액을 30분간 걸쳐 적가하고 동일온도에서 1시간 및 10-15℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 에틸아세테이트 80ml씩으로 2회 추출하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고 수층을 염화나트륨으로 포화시켰다. 반응액을 다시 0-5℃로 냉각시키고 2N-HCl로 pH 4.0으로 조절하여 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 다시 2N-HCl로 pH 2.5로 조절하여 백색의 침전을 얻고 2시간 교반한 후에 여과하여 소량의 물로 세척하고 건조시켜 표제화합물 3.99g(수율 : 88%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1695, 1690

¹H NMR(D₂O 및 DMSO-d₆) δ : 2.08(3H, s, COCH₂), 3.53(2H, d, J=8.5Hz, CH₂), 4.023H, s, OCH₃), 4.84(2H, d, J=9.0Hz, SCH₂), 5.2(1H, d, J=8.0Hz, CH), 6.97(1H, s, 티아졸릴)

[실시예 14]

반응용매로 N,N-디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴 40ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.13g(수율 : 91%)을 수득하였다.

[실시예 15]

7-{[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노)아세트아미도]}-3-[(2-(2-카복시메틸-티아졸-5-일)]티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-(2-카복시메틸-티아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 3.71g을 물 40ml 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml 에 현탁시키고 탄산수소나트륨 2.7g을 가하여 pH 8.0∼8.2 범위에서 완전히 용해시킨 다음, 여기에 실시예 2,3 또는 4에서 제조된 2-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-메톡시이미노-아세틸]-1-(3,5-디메톡시트리아졸)-일 에스테르 3.81g을 가하고 0-5℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 80ml씩으로 2회 추출하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고 수층을 염화나트륨으로 포화시켰다. 반응액을 다시 0-5℃로 냉각시키고 2N-HCl로 pH 4.0으로 조절하여 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 반응액을 2N-HCl로 pH 2.5로 조절하여 생성된 백색 고체를 동일온도에서 2시간 동안 교반한 후 여과하고, 염수 및 정제수로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 4.7g(수율 : 85%)을 수득하였다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1755, 1745

¹H NMR(D₂O 및 DMSO-d₆) δ : 3.2(2H, d, J=7.9Hz, CH₂), 3.62(3H, s, NCH₃), 3.95(3H, s, OCH₂), 4.05(2H, d, J=18.5Hz, CH₂), 4.21(2H, d, J=7.5Hz, SCH₂), 5.17(1H, d, J=8.5Hz, CH), 5.72(1H, d, J=8.0Hz, CH), 6.95(1H, s, 티아졸릴)

[실시예 16]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-2-(2-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2-카복시메틸-티아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

N,N-디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴 50ml을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.65g(수율 : 83%)을 수득하였다.

Claims

하기 일반식 (III)의 유기산을 유기용매중에서 하기 일반식(V)이 트리아진 유도체와 에스테르화 반응시켜 하기 일반식(VI)의 활성에스테르 화합물을 수득하고, 이 활성 에스테르 화합물(VI)을 일반식(IV)의 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조하는 방법 :

화학식 1

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

상기식에서 R₁은 수소 또는 메틸을 나타내고, R₂는 수소, 아세톡시메틸, 비닐, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸 또는 (2-카복시메틸-티아졸-5-일)티오메틸을 나타내며, R₃는 수소, 음이온 또는 금속원자를 나타내고, X는 염소, 브롬, 아지도, 메실, 토실 또는 알콕시를 나타내며, R_a및 R_b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다.
제1항에 있어서, 활성에스테르(VI)을 제조하는 반응에서 반응용매로 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매, 물과 아세토니트릴의 혼합용매, 및 물과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용매로 구성된 그룹중에서 선택된 용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 활성에스테르(VI)을 제조하는 반응을 -40℃ 내지 50℃의 온도에서 0.5 내지 5시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 활성에스테르(VI)을 제조하는 반응을 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-메틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 모포린 N,N-메틸모포린, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨으로 구성된 그룹중에서 선택된 염기의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 아실화반응을 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물과 아세톤의 혼합용매, 물과 아세토니트릴의 혼합용매, 물과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용매, 및 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매로 구성된 그룹중에서 선택된 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서 아실화반응을 트리에틸아민, 피리딘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼슘, 가성소다, 탄산나트륨, 탄산칼슘의 수용액 및 암모니아수로 구성된 그룹중에서 선택된 염기의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 아실화반응을 디메틸디클로로실란, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 트리메틸실릴아세트아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 실릴화제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.