KR100249627B1

KR100249627B1 - 세펨 유도체의 신규한 제조방법

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Publication number: KR100249627B1
Application number: KR1019970074623A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 김정우; 최남희; 강태원; 이홍우; 차경희; 김응남; 신재욱
Original assignee: 김충환; 주식회사종근당
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 2000-04-01
Also published as: KR19990054751A

Abstract

본 발명은 고활성의 경구용 세팔로스포린 항생제로써 약리적으로 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 세펨 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)인 테트라-n-부틸암모늄염을 사용하여 화학식 2 의 세펨 유도체로부터 세펨 에스테르의 제조시에 부반응으로 생성되는 Δ²세펨 이성체의 생성을 거의 완전히 억제하고 고수율 및 고순도로 화학식 5 의 세펨 에스테르 유도체를 생성시키고, 이 화학식 5 의 화합물 또는 그의 안정한 염을 화학식 8 로 표시되는 티아졸릴아세트산의 고활성 반응성 에스테르 유도체를 이용하여 아실화시킴으로써 아미노-보호기의 사용이나 그의 제거공정을 배제하고 단시간의 반응공정으로 하기 화학식 1 의 세펨 유도체를 현저히 개선된 수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R₁, R₂, R_3a, R_3b, R₄, R₅및 W 는 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

세펨 유도체의 신규한 제조방법

본 발명은 고활성의 경구용 세팔로스포린계 항생제로써 약리적으로 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서,

R₁은

또는

의 그룹을 나타내고,

Q 는 질소 또는 탄소를 나타내며,

R 은 하이드록시, 메톡시 또는 에틸을 나타내고,

R₂는 수소, 메틸, 메톡시메틸, 또는

,

,

또는

의 그룹을 나타내며,

R_3a는 수소 또는 메틸을 나타내고,

R_3b는 이소프로폭시, t-부틸 또는 사이클로헥실옥시를 나타낸다.

현재까지 경구용 세팔로스포린 에스테르 프로드럭의 제조과정에서는 여러 가지 반응조건하에서 목적하는 Δ³이성체와 함께 부반응에 의해 Δ²이성체가 빈번하게 생성되는 것으로 보고되고 있다.

Δ³와 Δ²이성체는 하기 구조식에서 보여주는 바와 같은 구조적인 차이를 나타낸다.

상기에서 보는 바와 같은 구조적 유사성 때문에 고도의 순수성이 요구되는 세팔로스포린계 항생제의 제조시에 목적하는 Δ³이성체로부터 원치않는 부산물인 Δ²이성체를 분리해 내기가 대단히 어렵다. 따라서 일반적으로 Δ²이성체를 Δ³이성체로 전환시키는 구조적 변형 방법이 많이 적용되어 왔었다. 기존의 이 방법은 2 단계로 진행되어 왔는데, Δ²이성체를 산화시켜 설폭사이드 유도체로 만든 다음 나트륨티오네이트와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 목적하는 Δ³이성체를 제조하였다. 그러나 기존의 이 2 단계 방법은 부가적인 분리, 정제과정을 필요로하기 때문에 산업적으로 이용하기에 비경제적인 방법이다.

또한 선행기술로써 더누스(T.P. Dernuth, J. of Antibiotics, 1994, 44(2), 200)와 모바세리 등(S. Mobashery et al., J. of Organic Chemistry, 1986, 51, 4723)은 출발물질로써 세펨 금속염 대신에 세펨산을 사용하여 세펨 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 보고하였다. 그러나 이 방법은 반응에 앞서 세펨 금속염을 세펨산으로 먼저 변형시켜야 하고, 제한된 용매계를 가지는 반응계를 이용하는 단지 특정 종류의 세펨 유도체의 경우에만 제한적으로 Δ³이성체가 Δ²이성체로 전환되는 것을 억제할 수 있었다. 이러한 제한성때문에 이 제조방법은 세펨 에스테르의 제조에 일반적인 방법도 아니고 실용적인 방법도 되지 못하였다.

또한 선행기술로써 휘-포왕(Hui-po wang) 등의 미국특허 제 5,498,787 호에는 세펨염 유도체들을 유기용매중에서 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)로써 4 급 암모늄을 사용하여 알킬카보네이트와 알킬화 반응시켜 세펨 에스테르 유도체를 제조하는 방법이 보고되었다. 특히 상기 미국특허의 내용에서는 기존의 유기염기 대신 상간이동촉매를 사용하여 Δ²세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ³세펨 이성체를 얻었다고 보고하였다. 그러나 상기 특허내용에 따르면 목적하는 Δ³이성체의 수율이 50∼60% 선으로 낮고 세프포독심 아세틸 제조시 세프포독심 나트륨염을 먼저 제조하도록 되어 있다. 이 방법에서는 세펨의 7 위치 아미노기를 아미노티아졸 아세트산으로 아실화시키기전에 세펨산의 7 위치의 아미노기를 먼저 보호시키고 4 위치의 카복실기를 보호시킨 후, 7 위치 보호기를 제거하고 세펨의 7 위치를 아실화시킨 다음 세펨의 4 위치 보호기를 제거하고 알칼리 또는 알칼리 토금속염으로 치환시켜야 한다. 따라서 이 방법은 공정이 길고 아미노 및 카복실기에 각각 별개로 보호기를 도입하고 제거하여야하므로 반응수율이 낮고 분리 정제의 어려움이 커서 비경제적이다.

이에 본 발명자들은 Δ²이성체의 생성이 없이 목적하는 Δ³이성체 형태의 세팔로스포린 유도체를 단시간내에 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 후술하는 바와 같이 화학식 2 의 세펨 유도체를 7 위치 아미노기를 보호하지 않고 먼저 상간이동촉매인 화학식 3 의 4 급 암모늄염의 촉매량의 존재하에서 화학식 4 의 알킬카보네이트로 알킬화시키면 부가적인 보호기 도입 및 제거공정이 필요없이 높은 수율(80∼85%)로 화학식 5 의 세펨 에스테르 유도체를 제조할 수 있어 기존의 방법보다 반응의 용이성이 크고 경제적인 장점이 있음을 확인하였다. 또한 이러한 방법에 따르면, 세펨의 O-알킬화 반응시에 상간이동촉매를 사용하므로 Δ²이성체를 생성하는 부반응이 거의 일어나지 않아 별도의 분리 정제없이 세펨 에스테르를 안정한 염형태로 제조할 수 있기 때문에 화학적으로 안정한 고순도의 중간체를 고수율로 수득할 수 있다.

특히 본 발명자들의 연구결과에 따르면 7-아미노-3-세펨-4-카복실산의 7 위치 아미노기의 보호없이 세펨의 4 위치의 카복실산염을 상간이동촉매인 n-부틸암모늄염의 존재하에 취급이 용이한 실온의 온도에서 알킬할라이드와 단시간 동안 반응시켜 높은 수율로 화학식 5 의 세펨 에스테르 유도체를 수득하고, 적당한 산을 이용하여 화학식 7 의 세펨 에스테르 유도체 결정염을 제조하면 화학적으로 안정하고 여타의 분리정제없이도 순도가 높은 화학식 7 의 화합물을 경제적으로 손쉽게 제조할 수 있는 큰 장점이 있음이 확인되었다.

또한 상기와 같은 방법으로 수득된 화학식 7 의 화합물을 본 발명자들에 의해 연구개발되어 특허출원된(KR-97-24579) 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르와 실온에서 단시간 동안 아실화반응시킴으로써 높은 수율로 목적하는 화학식 1 의 세팔로스포린 유도체를 재조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 본 발명자들이 연구한 방법에 따른 아실화 반응에서 이용되는 활성 에스테르는 기존의 활성 에스테르와 달리 산에 쉽게 반응해서 염의 형태로 제거되므로 아실화 반응이 종결된 후에 부산물의 제거가 대단히 용이하여 추가의 분리, 정제과정없이도 고순도 및 고수율로 목적하는 화학식 1 의 화합물을 얻을 수 있는 획기적인 활성 에스테르 형태인 것으로 밝혀졌다.

세팔로스포린계 화합물의 제조분야에서 활성 에스테르에 대한 선행기술로는 독일 훽스트사의 미국특허 제 5,461,043 호가 보고되어 있다. 상기 특허에서는 화학식 5 로 나타낼 수 있는 세펨 에스테르 유도체를 활성 에스테르기로서 1-벤조트리아졸릴옥시기 또는 머캅토벤조트리아졸기를 이용하여 활성화시킨 아미노티아졸아세트산과 유기용매중에서 아실화 반응시켜 화학식 1 의 경구용 에스테르 유도체를 제조한다고 보고하였다. 그러나 상기 특허의 방법에 따르면 아실화 반응시에 활성 에스테르기로서 1-벤조트리아졸릴옥시기를 사용하는 경우에는 탈수제인 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 함께 사용해야 하며 반응이 끝난 후에 디사이클로헥실우레아(DCU)가 생성되기 때문에 이의 제거가 대단히 어렵고, 반응공정이 복잡하며 이로 인해 수율이 감소하는 단점이 있다. 또한 머캅토벤조트리아졸기를 이용하는 경우에는 반응액의 색이 짙은 색을 나타내고 탈색제를 가하여도 색이 제거되지 않는 문제와 아실화 반응후에 부생성물인 머캅토벤조티아졸이 유기용매에 대한 용해가 커서 최종생성물과 함께 혼합되므로 최종생성물의 탈색 및 정제에 많은 시간과 복잡한 정제과정을 거치므로 비경제적이라는 단점이 있다.

본 발명자들은 이러한 공정상의 복잡성과 비경제성을 없애기 위해 일련의 많은 연구결과를 수행한 결과, 아미노티아졸아세트산의 활성 에스테르기로서 디메톡시트리아졸릴옥시기나 디에틸포스포릴기를 도입시킴으로써 값비싸고 제거가 어려운 DCC 와 같은 축합제의 도입이나 반응후 처리가 어렵고 반응액의 색이 나빠서 추가의 분리정제가 대단히 복잡하다는 등의 문제없이 이탈된 활성 에스테르기를 통상의 산에 의해 쉽게 제거함으로써 공정이 단순해지고 수율이 크게 높아져 경제적인 장점이 있음을 확인하게 되었다.

이에 따라서 본 발명자들은 상기한 바와 같은 다양한 연구의 결과를 기초로 하여, 전술한 선행기술의 방법에서 야기되는 부반응에 의한 Δ²이성체의 생성을 억제하여 최종 생성물의 수율과 순도를 현저히 높일 수 있고 아실화 반응시에 이탈된 활성화기를 쉽게 제거할 수 있는 공정의 단순화와 경제성이라는 두가지 이점을 모두 제공할 수 있는 후술하는 바와 같은 구성을 갖는 본 발명의 방법을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 선행기술의 방법에 따라 경구용 세팔로스포린 에스테르 프로드럭을 제조하는 경우에 야기되었던 Δ²이성체의 생성을 현저히 억제함으로써 선행기술보다 경제적이고 간편한 방법으로 하기 화학식 1 의 화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다:

[화학식 1]

상기식에서,

R₁은

또는

의 그룹을 나타내고,

Q 는 질소 또는 탄소를 나타내며,

R 은 하이드록시, 메톡시 또는 에틸을 나타내고,

R₂는 수소, 메틸, 메톡시메틸, 또는

,

,

또는

의 그룹을 나타내며,

R_3a는 수소 또는 메틸을 나타내고,

상기 화학식 1 로 표시되는 대표적인 고활성의 경구용 세팔로스포린계 항생물질로는 세프포독심 프로세틸, 세포티암 헤세틸, 세프타메트 피복실, 세프디토렌 피복실, 세프달록심 펜테실, 세프테람 피복실, 세프카펜 피복실 등이 포함된다.

본 발명의 방법에 따르면, 하기 화학식 2 의 화합물을 상간이동촉매인 하기 화학식 3 의 화합물의 존재하에서 하기 화학식 4 의 화합물로 알킬화시켜 하기 화학식 5 의 화합물을 제조하거나, 생성된 화학식 5 의 화합물을 화학식 6 의 산 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7 의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 5 의 화합물 또는 화학식 7 의 화합물을 하기 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르 화합물로 아실화시킴으로써 현저히 개선된 수율과 고순도 및 짧은 반응공정으로 화학식 1 의 경구용 세팔로스포린 에스테르 유도체를 제조할 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 5]

[화학식 8]

상기식에서,

R₁, R₂, R_3a및 R_3b는 상기에서 정의한 바와 같고,

R₄는 수소 또는 포밀 그룹을 나타내며,

R₅는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내고,

W 는 3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐 또는 디에틸포스포릴 그룹을 나타내고,

X 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며,

Z 는 염소, 브롬, 요오드, 하이드로겐설페이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 나타내고,

HY 는 HCl, HBr, HF, HI, HClO₄, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, Cl₂PO₂H, HSCN 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 2-메시틸렌설폰산, 캄포설폰산 등과 같은 유기산을 나타낸다.

상기한 바와 같은 본 발명의 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기에서 보는 바와 같이, 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2 의 세펨 유도체의 아미노 그룹은 포밀기와 같은 아미노 보호기에 의해 보호될 수 도 있지만, 바람직하게는 보호기를 사용하지 않고 유리 아미노기(R₄= 수소)가 존재하는 형태로 화학식 2 의 출발화합물을 사용한다. 화학식 2 의 화합물에서 R₅는 수소를 나타내거나, 또는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 또는 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속을 나타낼 수 있으며, 특히 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속을 나타낸다. 한편, 화학식 2 의 화합물과의 반응에 사용된 화학식 4 의 카보네이트 화합물에서 X 는 R₂, R_3a, R_3b등의 치환체의 종류에 따라 염소, 브롬 또는 요오드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 보다 더 바람직하게는 브롬을 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 화학식 4 의 화합물의 대표적인 예로는 피바로일옥시에틸클로라이드, 피바로일옥시에틸브로마이드, 피바로일옥시에틸요오다이드, 피바로일옥시메틸클로라이드, 피바로일옥시메틸브로마이드, 피바로일옥시메틸요오다이드, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸클로라이드, 사이클로헥실옥시카보닐에틸브로마이드, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸요오다이드, 이소프로폭시카보닐옥시에틸클로라이드, 이소프로폭시카보닐옥시에틸브로마이드, 이소프로폭시카보닐옥시에틸요오다이드 등이 언급될 수 있다.

본 반응에서 화학식 4 의 카보네이트 화합물은 출발물질인 화학식 2 의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 2 당량의 비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.4 당량의 비로 사용한다.

화학식 2 의 화합물과 화학식 4 의 화합물과의 반응은 상간이동촉매의 존재하에서 수행한다. 본 발명의 방법에서 상간이동촉매로 사용되는 화합물은 4 급 암모늄염에 산이온(acidic counterion)을 가지는 화합물로서 화학식 3 으로 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 p-톨루엔설포네이트(nBu₄N⁺p-TsOH), 테트라부틸암모늄브로마이드(nBuN⁺Br), 테트라부틸암모늄요오다이드(nBu₄N⁺I^-), 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(nBuN⁺HSO₄ ^-) 등이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 테트라부틸암모늄요오다이드(nBu₄N⁺I^-), 테트라부틸암모늄브로마이드(nBuN⁺Br) 또는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(nBu₄N⁺HSO₄ ^-)가 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 가장 바람직하게 사용될 수 있는 상간이동촉매는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(nBu₄N⁺HSO₄ ^-)이다. 본 발명의 방법에서 상간이동촉매인 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용하지 않고 반응을 수행한 경우에는 HPLC(고속액체크로마토그래피)에 의해 반응을 조사한 결과 최종생성물에 원치않는 Δ²이성체가 10-15% 정도 포함되는 것으로 확인되었으며, 이와는 달리 상간이동촉매인 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용하면 HPLC 분석결과 원치않는 Δ²이성체가 거의 생성되지 않고 목적하는 Δ³이성체만 생성됨을 알 수 있었다. 특히 이러한 결과는 상간이동촉매의 종류에 따라서도 영향을 받는 것으로 확인되었다. 즉, 테트라부틸암모늄 p-톨루엔설포네이트를 상간이동촉매로 사용한 경우에는 촉매를 사용하지 않은 경우에 비해서는 보다 소량의 Δ²이성체(5∼6%)가 생성되었지만, 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용한 경우에는 전술한 바와 같이 Δ²이성체가 거의 생성되지 않고 Δ³이성체만이 유일한 생성물(sole product)로 수득되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 방법에서는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 상간이동촉매로 사용하는 것이 가장 바람직한 결과를 제공한다. 본 발명의 방법에서 화학식 3 의 상간이동촉매는 출발물질인 화학식 2 의 세펨 화합물 1 당량당 0.05 내지 2.0 당량의 비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량의 비로 사용한다.

본 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매의 존재하에서 수행하며, 이러한 목적으로 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸렌설폰 및 물로 구성된 그룹중에서 선택된 어느 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라메틸렌설폰 등을 사용하고, 특히 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 범위에서 수행하며, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃, 더욱 더 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 범위에서 수행한다. 반응시간은 0.5 내지 60 시간이 적합하며, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 36 시간 동안 반응을 수행한다.

상간이동촉매의 존재하에서 화학식 2 의 화합물과 화학식 4 의 화합물과의 반응에 의해 생성된 화학식 5 의 세펨 에스테르 유도체는 그대로 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르와의 아실화 반응에 도입시킬 수도 있지만, 필요에 따라 더욱 안정한 염의 형태로 전환시킨 후에 아실화 반응에 이용할 수 있다. 이때 화학식 5 의 화합물을 염으로 전환시키기 위해서는 화학식 6 의 무기 또는 유기산과 반응시켜 화학적으로 안정한 염의 형태인 화학식 7 의 세펨 에스테르 유도체 염으로 전환시킨다. 이때 사용되는 화학식 6 의 산(HY)으로는 HCl, HBr, HI, HF, HNO₃, HClO₄, HSCN, H₂SO₄, H₃PO₄, Cl₂PO₂H 와 같은 무기산이나 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-메시틸렌설폰산, 캄포설폰산 등과 같은 유기산이 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 염산(HCl), 디클로로인산(Cl₂PO₂H), 브롬화수소산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 사용될 수 있다. 본 반응에서 화학식 6 의 산은 화학식 2 의 출발물질 1 당량당 1.0 내지 3 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.3 당량의 비로 사용하는 것이 적합하다.

화학식 5 의 화합물과 화학식 6 의 산 화합물과의 반응은 용매의 존재하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 주지 않는 것으로벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등이 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 50℃ 의 온도범위에서 수행하며, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 범위에서 수행한다. 반응시간은 일반적으로 0.5 내지 3 시간 범위, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간 범위인 것이 바람직하다.

화학식 5 의 화합물 자체 또는 화학식 5 의 화합물과 화학식 6 의 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 수득한 화학식 7 의 생성물은 후속반응에서 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르 화합물과 축합시켜 목적하는 화학식 1 의 세펨 유도체를 수득한다. 이 반응에서 사용되는 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르는 베타-락탐 화학분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 활성화기(W)에 의해 활성화된 형태이며, 이러한 목적으로 가장 바람직하게 사용될 수 있는 활성화기로는 3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐 또는 디에틸포스포릴 그룹이 있다. 본 반응에서 사용되는 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르는 출발물질로 사용된 화학식 2 의 화합물 1 당량당 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 1.3 당량의 비로 사용하는 것이 적합하다.

본 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매의 존재하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라메틸렌설폰 등이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등이 사용될 수 있고, 가장 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드를 사용한다. 본 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행한다. 본 반응에서 사용하기에 적합한 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모포린, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4,3, 0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 2,6-루티딘, 1,3,5-콜리딘 등과 같은 유기염기, 및 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 암모니아 등의 무기염기가 포함될 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모포린, DBU, DBN 등을 사용한다. 가장 바람직하게는 사용될 수 있는 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모포린 또는 DBU 가 있다. 염기의 사용량은 출발물질인 화학식 2 의 화합물 1 당량당 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 가장 바람직하게는 1 내지 1.1 당량의 비인 것이 적합하다. 반응온도는 -20℃ 내지 60℃ 범위, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 0℃ 내지 35℃ 범위로 조절하는 것이 적합하다. 반응은 일반적으로 0.5 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 내지 8 시간, 가장 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안 수행한다.

상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 대표적인 목적화합물로서 세프포독심 프로세틸 및 세프테람 피복실의 제조방법을 예로들어 구체적으로 나타내면 각각 다음 반응식 1 및 2 로 각각 나타낼 수 있다.

상기식에서,

R₄, R₅, X 및 HY 는 상기 정의한 바와 같으며,

A 는

또는

를 나타낸다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 고활성 세팔로스포린 에스테르 프로드럭 유도체를 제조하기 위한 기존의 제법에 비해 다음과 같은 장점을 제공한다.

첫째, 상간이동촉매인 화학식 3 의 화합물, 특히 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용하기 때문에 부반응으로 인한 Δ²세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ³세펨 이성체만을 생성시킴으로써 기존의 방법에서 문제시되었던 Δ²이성체를 분리 및 정제하기 위한 까다롭고 복잡한 공정이 필요없이 고순도 및 고수율로 화학식 1 의 목적하는 Δ³세펨 에스테르 유도체를 수득할 수 있으며,

둘째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 실온에서 장시간 보관이 가능한 대단히 안정한 형태인 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용하여 화학식 7 의 세펨 에스테르 유도체를 아실화시켜 고수율로 화학식 1 의 경구용 세팔로스포린 유도체를 수득할 수 있고,

셋째, 상기의 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용함으로써 세펨 에스테르의 아미노기를 보호하지 않고도 부반응이 일어나지 않고, 반응 또한 거의 정량적으로 진행하여 여타의 아미노 보호기를 사용한 경우보다 높은 수율로 목적화합물을 수득할 수 있고, 반응후에 유리된 활성화기도 쉽게 제거할 수 있다는 잇점이 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(부분이성질체 혼합물)의 제조

나트륨 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.66g)과 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(0.8g)를 디메틸아세트아미드(15㎖)에 가하여 용해시키고 30-40℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸요오다이드(2.65g) (J. of Antibiotics, 1987, 40, 370)를 적가하고 동일온도에서 35 시간 동안 교반하였다(반응의 종결점은 HPLC 로 분석하였다). 반응액에 에틸아세테이트(100㎖)를 가하여 희석시키고 유기층을 포화 NaHCO₃용액(100㎖×2) 및 포화 NaCl 용액(100㎖×2)으로 각각 세척한 다음 증류수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류하여 오일상의 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에틸아세테이트(10㎖)를 가하여 용해시키고 에틸아세테이트(10㎖)에 용해시킨 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.0g)을 적가하고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디이소프로필에테르(20㎖)에 적가하고 이 혼합용액을 0℃ 로 냉각시켜 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 감압하에 건조시켜 표제화합물 4.34g(수율: 80%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1850, 1680

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.25(m, 6H, C(CH₃)₂), 1.50(d, 3H, CH, CH₃), 2.30(s, 3H, 아릴-CH₃), 3,23(s, 3H, CH₂OCH₃), 3.70(2H, m, s-CH₂), 4.21(m, 2H, CH₂-OCH₃), 4.81(m, 1H, CH(CH₃)₂), 5.25(m, 2H, H-6 및 H-7), 6.81 및 6.85(2×q, 1H), 7.11 및 7.48(2×d, 4H, 아릴-H), 9.05(br, s, NH₂)

실시예 2

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

1-이소프로폭시카보닐옥시에틸브로마이드(2.15g)를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.0g(수율: 75%)을 수득하였다.

실시예 3

1-이소프로폭시카보닐옥시에틸클로라이드(1.68g)를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.53g(수율: 65%)을 수득하였다.

실시예 4

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 디클로로포스페이트(부분이성질체 혼합물)의 제조

디클로로인산(1.5g)을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.6g(수율: 72%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.25(m, 6H, C(CH₃)₂), 1.51(d, 3H, CHCH₃), 3.25(s, 3H, CH₂OCH₃), 3.70(2H, 2H, m, SCH₂), 4.21(m, 2H, CH₂OCH₃), 4.85(m, 1H, CH(CH₃)₂), 5.25(m, 2H, H-6 및 H-7), 6.81(q, 1H), 9.01(br, s, NH₂)

실시예 5

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조

실시예 1에서 수득한 부분이성질체 혼합물(2.53g)을 에틸아세테이트(25㎖)에 가하여 용해시키고 반응액에 5% NaHCO₃(50㎖)를 가하고 5 내지 10 분간 교반하였다. 층을 분리시켜 유기층을 얻고 포화염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축시켜 표제화합물 1.74g(수율: 약 100%)을 수득하였다.

실시예 6

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2(Z)- (메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분이성질체 혼합물, 세프포독심 프로세틸)의 제조

(6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(4.26g)을 아세토니트릴(40㎖)에 가하여 현탁시키고 질소기류하에서 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-4-엔(DBU)(2.65g)을 가하고 0℃에서 교반하였다. 반응액에 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸요오다이드(4.96g)(J. of Antibiotics, 1987, 40, 370)를 적가하고, 반응액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응온도를 20℃ 로 올려서 30 분간 교반하였다. 반응액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(6.2g)을 가하였다. 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후 반응액에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하여 희석하고 증류수(200㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축시켜 잔류물을 얻고 톨루엔-에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제화합물 9.36g(수율: 78%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1855, 1680, 1645

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.25(m, 6H, C(CH₃)₂), 1.49(m, 3H, CH-CH₃), 3.21(s, 3H, CH₂OCH₃), 3.54(2H, ABq, SCH₂), 3.85(s, 3H, N-OCH₃), 4.14(s, CH₂, OCH₃), 4.80(m, 1H, OCH(CH₃)₂), 5.21(m, 1H, H-6), 5.82(m, 1H, H-7), 6.72(s, 1H, 티아졸-H), 7.20(br, s, 2H, NH₂), 9.60(m, 1H, CONH)

실시예 7

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-[(2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2(Z) -메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(세프포독심 프로세틸)의 제조

반응용매로 디메틸아세트아미드(30㎖)를 사용하고 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)-디에틸포스포릴아세테이트(6.1g)를 사용하여 실시예 6 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 9.6g(수율: 80%)을 수득하였다.

실시예 8

실시예 5에서 제조한 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(3.74g)을 디메틸아세트아미드(15㎖)에 용해시키고 교반하면서 DBU(1.65g)를 적가하고 0℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(3.40g)을 가하고 동일온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응온도를 20℃ 로 올려서 30 분간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하여 희석하고 증류수(200㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 잔류물을 얻고 톨루엔-에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제화합물 10.2g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 9

7-포름아미도-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(1.40g)을 98% 포름산(17.2㎖)에 용해시키고 10℃ 로 냉각시킨 다음 무수 아세트산(5.72㎖)을 천천히 적가하고 동일온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 디이소프로필에테르(200㎖)를 가하고 0℃에서 교반하여 고체를 얻은 다음 여과하고 감압하에 건조시켜 표제화합물 2.31g(수율: 85%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 3.63(3H, s, CH₂CH₃), 3.77(2H, s, SCH₂), 4.86(2H, s, CH₂OCH₃), 5.43(2H, s, H-6, H-7), 6.90-7.05(3H, br, CO₂H, HCO₂H), 8.10(1H, s, CHO), 9.01(1H, d, CONH)

실시예 10

나트륨 7-포름아미도-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

7-포름아미도-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(1.45g)을 아세톤(27.4㎖)에 현탁시키고 나트륨 2-에틸-헥사노에이트(3.47g)를 5 분간에 걸쳐 나누어 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액이 완전히 용해된 다음 반응액을 농축하고 디이소프로필에테르(68㎖)를 가하고 교반하면 백색의 고체가 석출되었다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 디이소프로필에테르(40㎖×3)로 세척한 후 감압하에 건조시켜 표제화합물 2.79g(수율: 95%)을 수득하였다.

¹H NMR(D₂O, 300MHz) δ: 3.03(3H, s, CH₂CH₃), 3.47(2H, s, SCH₂), 4.36(2H, s, CH₂OCH₃), 5.23(2H, s, H-6 및 H-7), 8.01(1H, s, CHO)

실시예 11

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 7-포름아미도-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.45g)를 디메틸포름아미드(40㎖)에 가하여 용해시킨 다음 반응액에 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(3.06g)과 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸요오다이드(2.9g)를 가하고 30-40℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하여 희석시키고 증류수(200㎖×2) 및 염수(200㎖)로 각각 세척한 다음, 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 오일상의 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하여 용해시킨 다음 p-톨루엔설폰산(2g)을 가하여 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올(200㎖)로 세척한 후 감압건조시켜 표제화합물 4.4g(수율: 82%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.25(m, 6H, CH(CH₃)₂), 1.50(d, 3H, CHCH₃), 2.30(s, 3H, 아릴-CH₃), 3.23(s, 3H, CH₂OCH₃), 3.70(2H, m, SCH₂), 4.21(m, 2H, CH₂OCH₃), 4.81(m, 1H, CH(CH₃)₂), 5.25(m, 2H, H-6 및 H-7), 7.11 및 7.48(2×d, 4H, 아릴-H), 9.05(br, s, NH₂)

실시예 12

1-이소프로폭시카보닐옥시에틸브로마이드(2.7g)를 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.06g(수율: 75%)을 수득하였다.

실시예 13

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 디클로로포스페이트의 제조

p-톨루엔설폰산 대신에 디클로로인산(2.5g)을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.9g(수율: 78%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.25(m, 6H, CH(CH₃)₂), 1.51(d, 3H, CHCH₃), 3.25(s, 3H, CH₂OCH₃), 3.75(2H, m, SCH₂), 4.20(m, 2H, CH₂OCH₃), 4.85(m, 1H, CH(CH₃)₂), 5.30(m, 2H, H-6 및 H-7), 6.81(q, 1H), 9.10(br, s, NH₂)

실시예 14

1-이소프로폭시카보닐옥시에틸클로라이드(2.4g)를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.25g(수율: 70%)을 수득하였다.

실시예 15

7-포름아미도-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]-3-세펨-4-카복실산의 제조

98% 포름산(17.2㎖)에 7-아미노-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]-3-세펨-4-카복실산(2.2g)을 가하여 빙냉하에서 교반하여 용해시킨 다음 반응액에 무수 아세트산(5.72㎖)을 천천히 적가하고 10℃ 로 온도를 조절한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시킨 다음 잔류물에 이소프로판올(200㎖)을 가하고 교반하여 수득된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 2.4g(수율: 90%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 2.78(6H, s, N(CH₃)₂), 3.52(2H, t, J=6Hz, CH₂N), 3.78(2H, ABq, J=18Hz, SCH₂), 4.67(2H, t, J=6Hz, CH₂N), 5.01(1H, d, J=4.8Hz, H-6), 5.74(1H, dd, J=5.0 및 8.7Hz, H-7), 6.9-7.30(3H, bs, CO₂H, HCO₂H), 8.1(1H, s, CHO), 9.10(1H, d, J=8.7Hz, NH)

실시예 16

나트륨 7-포름아미도-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]- 3-세펨-4-카복실레이트의 제조

아세톤(27.4㎖)에 실시예 15에서 제조한 화합물(2.5g)을 가하여 현탁시키고 나트륨-2-에틸-헥사노에이트(3.47g)을 가한 다음 실시예 10 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 2.4g(정량적 수율)을 수득하였다.

¹H NMR(D₂O, 300MHz) δ: 2.32(6H, s, N(CH₃)₂), 3.04(2H, t, J=6Hz, CH₂N), 3.67(2H, ABq, J=18Hz, SCH₂), 4.49(2H, t, J=6.01Hz, CH₂N), 5.01(1H, d, J=4.8Hz, H-6), 5.59(1H, dd, J=5.0Hz, H-7), 8.01(1H, CHO)

실시예 17

1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 7-포름아미도-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸] -3-세펨-4-카복실레이트(3.2g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(3.06g) 및 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸요오다이드(3.15g)를 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.67g(수율: 80%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.0-1.80(10H, m, 사이클로헥실), 1.46-1.51 (3H, d, J=6.3Hz, CHCH₃), 2.32(6H, s, p-CH₃×2), 2.81(6H, s, N(CH₃)₂), 3.59(2H, t, J=6.3Hz, CH₂N), 3.69(2H, bs, SCH₂), 4.47(4H, br, 2SO₃H 및 NH₂), 4.3-4.5(1H, m, O-CH(사이클로헥실)), 4.66(2H, t, J=6.3Hz, CH₂N), 4.94(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.01-5.03(1H, d, J=5.7Hz, H-7), 6.65(1H, d, J=6.0Hz, OCH₂CH₃O), 7.16(4H, d, J=8.1Hz, 2TsOH), 7.47(4H, d, J=8.1Hz, 2TsOH)

실시예 18

1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 7-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]-3-세펨-4-카복실레이트 2 염산염(세포티암 헤세틸, 부분이성질체 혼합물)의 제조

실시예 17에서 수득한 화합물(3.3g)을 아세토니트릴(20㎖)과 증류수(10㎖)에 가하여 용해시키고 빙냉하에서 교반하면서 포화 NaHCO₃수용액을 천천히 가하고 반응 pH를 4.0 으로 조절하였다. 반응액에 아세토니트릴(10㎖)에 용해시킨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(1.6g)를 천천히 적가하였다. 반응액을 동일온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응액에 에틸아세테이트(50㎖)를 가하여 희석시키고 포화염수, 50% NaHCO₃및 포화 NaCl 수용액 순으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하여 유기층을 모아 빙냉하에서 교반하면서 10% HCl 이 포함된 메탄올(10㎖)을 가하고 동일온도에서 30 분간 교반한 후 감압농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 이소프로판올(5㎖)을 가하여 교반하여 생성된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 2.2g(수율: 55%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.20-2.2(10H, m, 사이클로헥실), 1.52-1.55 (3H, d, J=6.0Hz, CHCH₃), 2.86(6H, s, N(CH₃)₂), 3.66(2H, s, CH₂CO), 3.67(2H, t, J=6.0Hz, CH₂N), 3.73(2H, s, SCH₂), 4.2-4.9(1H, m, O-CH(사이클로헥실)), 4.82(2H, t, J=6.0Hz, CH₂N), 5.18(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.57(1H, d, J=5.8Hz, H-7), 6.68(1H, s, 테트라졸-H), 6.81-6.89(1H, q, J=6.0Hz, OCHCH₂O), 9.27(1H, d, J=8.0Hz, CONH)

실시예 19

반응용매로 디메틸아세트아미드(10㎖)를 사용하여 실시예 18 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 2.78g(수율: 69.5%)을 수득하였다.

실시예 20

2-(2-아미노티아졸-4-일)-디에틸포스포릴아세테이트(2.98g)를 사용하여 실시예 19 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 2.88g(수율: 72%)을 수득하였다.

실시예 21

(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-머캅토메틸]-3-세펨-4-카복실산(4.85g)과 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸요오다이드(5.10g), DBU(2.65g) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(6.0g)를 아세토니트릴(40㎖)에 가하여 실시예 6 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 7.11g(수율: 75%)을 수득하였다.

실시예 22

반응용매로 디메틸아세트아미드(25㎖)를 사용하여 실시예 21 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 6.4g(수율: 68%)을 수득하였다.

실시예 23

2-(2-아미노티아졸-4-일)-디에틸포스포릴아세테이트(5.9g)를 사용하여 실시예 22 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 7.0g(수율: 74%)을 수득하였다.

실시예 24

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 (6R,7R)-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.54g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(0.8g) 및 피바로일옥시메틸브로마이드(1.95g)를 디메틸아세트아미드(15㎖)에 가하고 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.31g(수율: 80%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.49(9H, s, t-부틸), 1.53(3H, s, CH₃), 3.56(1H, d, J=7.8Hz, CH₂), 3.86(1H, d, J=8.0Hz, CH), 4.12(2H, d, J=18Hz, CH), 5.17(1H, d, J=8.0Hz, H-6), 5.92(1H, m, H-7), 7.21(2H, br, NH₂)

실시예 25

피바로일옥시메틸요오다이드(2.45g)를 사용하여 실시예 24 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.58g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 26

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-2-(2-메톡시이미노)아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(세프타메트 피복실)의 제조

실시예 24에서 수득한 피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(4.90g)와 DBU(2.65g) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(6.2g)를 디메틸아세트아미드(20㎖)에 가하고 실시예 6 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.08g(수율: 80%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.40(9H, s, t-부틸), 1.53(3H, s, CH₃), 3.56 (1H, d, J=7.8Hz, SCH₂), 3.71(3H, s, OCH₃), 3.86(1H, d, J=8.0Hz, SCH₂), 4.12(2H, d, J=18Hz, CH₂), 5.17(1H, d, J=8.0Hz, H-6), 5.92(1H, m, H-7), 6.89(1H, s, 티아졸-H), 7.21(2H, br, NH₂), 9.67(1H, d, J=18Hz, CONH)

실시예 27

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(4.9g)와 DBU(2.65g) 및 디메틸아세트아미드(35㎖) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-디에틸포스포릴아세테이트(6.0g)를 사용하여 실시예 26 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.11g(수율: 88%)을 수득하였다.

실시예 28

디메틸아세트아미드 대신에 아세토니트릴(40㎖)을 사용하여 실시예 27 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.92g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 29

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(3.08g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(0.8g)를 디메틸아세트아미드(15㎖)에 가하여 용해시키고 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 피바로일옥시메틸클로라이드(1.51g)를 적가하고 동일온도에서 36 시간 동안 교반하였다(반응의 종결점은 HPLC 로 분석하였다). 반응액에 에틸아세테이트(100㎖)를 가하여 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO₃용액(100㎖×2) 및 포화 NaCl 용액(100㎖×2)으로각각 세척한 다음 증류수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증류하여 오일상의 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에틸아세테이트(10㎖)를 가하여 용해시키고 에틸아세테이트(10㎖)에 용해시킨 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.0g)을 적가하고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디이소프로필에테르(20㎖)에 적가하고 이 혼합용액을 0℃ 로 냉각시켜 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 감압건조시켜 표제화합물 4.99g(수율: 84.5%)을 수득하였다.

IR(KBr) : 1850, 1680

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.22(9H, s, t-부틸), 1.25(3H, s, CH₃), 2.43 (3H, s, CH₃-Ph), 3.70(2H, m, S-CH₂), 4.21(m, 2H, CH₂-N), 5.25(d, J=5.0Hz, 1H, C-6), 5.53-5.97(3H, m, C-7, 1H 및 피바로일옥시메틸의 CH₂), 7.20-7.93(5H, m, C-7, 세펨의 NH 옥시메틸)

실시예 30

피바로일옥시메틸브로마이드(1.97g)를 사용하여 실시예 29 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.19g(수율: 88%)을 수득하였다.

실시예 31

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트 디클로로포스페이트의 제조

디클로로인산(1.5g)을 사용하여 실시예 29 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.84g(수율: 72%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.22(9H, s, t-부틸), 1.25(3H, s, CH₃), 3.70 (2H, m, S-CH₂), 4.25(m, 2H, CH₂-N), 5.25(d, J=5.0Hz, 1H, C-6), 5.58-5.99(3H, m, C-7, 1H 및 피바로일옥시메틸의 CH₂), 8.84(br, s, NH₂)

실시예 32

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

실시예 29에서 제조한 화합물(5.40g)을 에틸아세테이트(50㎖)에 가하여 용해시키고 반응액에 5% NaHCO₃(100㎖)를 가하고 5 내지 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리시켜 유기층을 얻고 포화염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축시켜 표제화합물 4.0g(수율: 약 100%)을 수득하였다.

실시예 33

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(세프테람 피복실)의 제조

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(5.91g)를 아세토니트릴(60㎖)에 가하여 실온에서 용해시키고 N-메틸모포린(1.2g)을 적가한 다음 반응액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(3.41g)를 가하였다. 반응액을 20℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응액에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하여 희석시키고 증류수(200㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 염수(200㎖) 및 20% NaHCO₃용액(200㎖)으로 각각 세척한 후, 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축시켜 잔류물을 수득하고 톨루엔-에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제화합물 5.21g(수율: 88%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1855, 1680, 1645

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.22(9H, m, t-부틸), 1.25(3H, s, CH₃), 3.54 (2H, ABq, SCH₂), 3.85(s, 3H, N-OCH₃), 4.25(m, 2H, CH₂-N), 5.21(d, J=7.0Hz, 1H, H-6), 5.82(m, 1H, H-7), 6.72(s, 1H, 티아졸-H), 7.20(br, s, 2H, NH₂), 9.60(m, 1H, CONH)

실시예 34

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[(2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(세프테람 피복실)의 제조

반응용매로 디메틸아세트아미드(30㎖)를 사용하고 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-디에틸포스포릴아세테이트(3.37g)을 사용하여 실시예 33 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.8g(수율: 80%)을 수득하였다.

실시예 35

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트(세프테람 피복실)의 제조

실시예 32에서 제조한 피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산(4.00g)을 디메틸아세트아미드(15㎖)에 용해시키고 교반하면서 DBU(1.65g)를 적가하고 0℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(3.40g)를 가하고 동일온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응온도를 20℃ 로 올려서 30 분간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하여 희석시키고 증류수(200㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 잔류물을 수득하고 톨루엔-에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제화합물 5.02g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 36

7-포름아미도-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산의 제조

7-아미노-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산(2.84g)을 98% 포름산(17.2㎖)에 용해시키고 10℃ 로 냉각시킨 다음 무수 아세트산(5.72㎖)을 천천히 적가하고 동일온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 디이소프로필에테르(200㎖)를 가하고 0℃에서 교반하여 고체를 수득한 다음 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 2.65g(수율: 85%)을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.51(3H, s, CH₃), 3.77(2H, s, SCH₂), 4.28 (2H, m, N-CH₂), 5.21(1H, d, J=6.0Hz, H-6), 5.81(1H, m, H-7), 6.90-7.05(3H, br, CO₂H, HCO₂H), 8.10(1H, s, CHO), 9.01(1H, d, CONH)

실시예 37

나트륨 7-포름아미도-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

7-포름아미도-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.12g)을 아세톤(27.4㎖)에 현탁시키고 나트륨 2-에틸-헥사노에이트(3.47g)를 5 분간에 걸쳐 나누어 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액이 완전히 용해된 다음 반응액을 농축하고 디이소프로필에테르(68㎖)를 반응액에 가하여 교반하면 백색의 고체가 석출하였다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하고 디이소프로필에테르(40㎖×3)로 세척한 후, 감압하에서 건조시켜 표제화합물 3.17g (수율: 95%)을 수득하였다.

¹H NMR(D₂O, 300MHz) δ: 1.55(3H, s, CH₃), 3.47(2H, s, SCH₂), 4.15(2H, m, CH₂-N), 5.23(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.98(1H, m, H-7), 8.01(1H, s, CHO)

실시예 38

7-포름아미도-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실산의 제조

98% 포름산(17.2㎖)에 7-아미노-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실산(3.23g)을 가하여 빙냉하에서 교반하여 용해시킨 다음 반응액에 무수 아세트산(5.72㎖)을 천천히 적가하고 10℃ 로 온도를 조절한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 잔류물에 이소프로판올(200㎖)을 가하고 교반하여 수득된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제화합물 3.15g(수율: 90%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 2.30(3H, s, CH₃), 3.01-3.28(2H, ABq, J=18Hz, C-2H), 5.10(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.72(1H, m, H-7), 6.34(1H, d, J=12Hz, 비닐), 6.71(1H, s, 티아졸-H), 6.77(1H, d, J=12Hz, 비닐), 6.9-7.30(3H, bs, CO₂H, HCO₂H), 8.1(1H, s, CHO), 9.10(1H, d, J=8.7Hz, NH), 8.89(1H, s, 티아졸-2H)

실시예 39

나트륨 7-포름아미도-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

아세톤(27.4㎖)에 실시예 38에서 제조한 화합물(3.51g)을 가하여 현탁시키고 나트륨 2-에틸-헥사노에이트(3.47g)을 가한 다음 실시예 37 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.71g(정량적 수율)을 수득하였다.

실시예 40

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 7-포름아미도-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트(3.2g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(3.73g) 및 피바로일옥시메틸클로라이드(1.6g)를 사용하여 실시예 29 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.24g(수율: 80%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.21(3H, s, CH₃), 1.25(9H, s, t-부틸), 2.32(3H, s, p-CH₃), 3.01-3.20(2H, ABq, J=18Hz, C-2), 5.05(1H, d, J=6.0Hz, H-6), 5.53-5.90(3H, m, H-7 및 -O-CH₂-O-, 메틸렌), 7.14-7.47(4H, d, J=8.5Hz, TsOH), 8.89(1H, s, 티아졸-2-H)

실시예 41

피바로일옥시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트(세프디토렌 피복실)의 제조

실시예 40에서 제조한 화합물(6.55g)을 아세토니트릴(50㎖)과 증류수(20㎖)에 가하여 용해시키고 빙냉하에서 교반하면서 포화 NaHCO₃수용액을 천천히 가하고 반응액의 pH를 4.0 으로 조절하였다. 반응액에 아세토니트릴(30㎖)에 용해시킨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(3.45g)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액에 에틸아세테이트(50㎖)를 가하여 희석하고 포화염수, 50% NaHCO₃용액 및 포화 NaCl 수용액 순으로 세척하고, 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 톨루엔, 이소프로판올 및 이소프로필에테르를 가하여 결정화시켜 생성된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 연황색의 조결정을 수득하고, 물로 부터 재결정하여 표제화합물 5.37g(수율: 80%)을 수득하였다.

융점 : 195∼200℃ (분해)

IR(KBr, ㎝^-1) : 3450, 1775, 1620, 1590

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 2.30(3H, s, CH₃), 3.00-3.28(ABq, J=18Hz, H-2), 3.82(3H, s, OCH₃), 5.10(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.62(1H, dd, J=5.0Hz, 8.5Hz, H-7), 6.34(1H, d, J=12.0Hz, 비닐), 6.71(1H, s, 티아졸-H), 6.77(1H, d, J=11.5Hz, 비닐), 7.22(2H, brs, NH₂), 8.89(1H, d, 티아졸 H-2), 9.54(1H, d, J=8.0Hz, CONH)

실시예 42

피바로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도] -3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트(세프디토렌 피복실)의 제조

반응용매로 디메틸아세트아미드(50㎖)를 사용하여 실시예 41 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.65g(수율: 75%)을 수득하였다.

실시예 43

피바로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도] -3(Z)-[(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실레이트의 제조

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-디에틸포스포릴아세테이트(3.38g)를 사용하여 실시예 41 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.27g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 44

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 (6R,7R)-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.96g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(0.8g) 및 피바로일옥시메틸클로라이드(1.51g)를 디메틸아세트아미드(15㎖)에 가하고 실시예 29 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.80g(수율: 83%)을 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.22(9H, s, t-부틸), 1.43(3H, s, p-CH₃), 3.45-3.55(2H, dd, J=5.0Hz, 6.0Hz, C-2), 4.92(2H, m, CH₂-O), 5.17(1H, d, J=8.0Hz, H-6), 5.53-5.97(3H, m, H-7 및 피바로일의 CH₂), 7.25-7.44(4H, m, C₆H₄)

실시예 45

피바로일옥시메틸브로마이드(1.96g)을 사용하여 실시예 44 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.91g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 46

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일아미노]-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(세프카펜 피복실)의 제조

실시예 45에서 제조된 피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(5.78g)와 DBU(2.65g) 및 (3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노에이트(3.35g)를 디메틸아세트아미드(40㎖)에 가하고 실시예 33 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.95g(수율: 82%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1778, 1650, 1550, 1420

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.24(9H, s, t-부틸), 1.34(3H, t, CH₃), 2.44 (2H, q, CH₂CH₃), 3.56(1H, d, J=5.0Hz, SCH), 3.86(1H, d, J=6.0Hz, SCH₂), 4.85(2H, m, CH₂-O), 5.17(1H, d, J=8.0Hz, H-6), 5.93(3H, m, H-7 및 OCH₂O), 6.34(1H, d, J=11Hz, 비닐), 6.75(1H, s, 티아졸-H), 7.22(2H, br, NH₂), 9.64(1H, d, J=8Hz, CONH)

실시예 47

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(5.78g)와 DBU(2.65g) 및 디메틸아세트아미드(35㎖) 및 디에틸포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노에이트(3.36g)을 사용하여 실시예 46 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.31g(수율: 88%)을 수득하였다.

실시예 48

피바로일옥시메틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일아미노-아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(세프카펜 피복실)의 제조

디메틸아세트아미드 대신에 아세토니트릴(40㎖)을 사용하여 실시예 47 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 5.13g(수율: 85%)을 수득하였다.

실시예 49

피바로일옥시에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트의 제조

나트륨 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.67g)와 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트(0.75g) 및 1-클로로에틸피발로네이트(1.65g)를 디메틸포름아미드(18㎖)에 가하고 실시예 29 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.66g(수율: 83%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 1850, 1770, 1680

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.21(9H, s, t-부틸), 1.25(3H, s, CH₃), 1.51 (3H, d, J=18Hz, CH₃), 2.43(3H, s, CH₃-C₆H₅), 3.70(2H, m, SCH₂), 4.21(m, 2H, CH₂OCH₃), 5.01(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 5.53-5.97(2H, m, H-7 및 CH₃-CH), 9.01(br, s, NH₂)

실시예 50

피바로일옥시에틸 (6R,7R)-7-[(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-하이드록시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(세프달록심 펜테실)의 제조

실시예 49에서 제조된 피바로일옥시에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(5.62g)와 N-메틸모포린(2.2g) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-하이드록시이미노)-(3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐)아세테이트(3.35g)를 디메틸아세트아미드(50㎖)에 가하고 실시예 33 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 3.91g(수율: 74%)을 수득하였다.

IR(KBr, ㎝^-1) : 3600, 1850, 1780, 1665, 1550

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1.22(9H, s, t-부틸), 1.35(3H, d, J=5.5Hz, CH₃CH), 3.31(3H, s, OCH₃), 3.56(2H, br, 2-CH₂), 4.31(2H, s, CH₂OCH₃), 5.08(1H, d, J=5.0Hz, H-6), 6.02(1H, dd, J=5 및 7Hz), 6.70(1H, s, 티아졸-H), 8.11(1H, d, J=9.0Hz, CONH)

실시예 51

피바로일옥시에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트(5.62g)와 N-메틸모포린(2.5g) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)- (2-하이드록시이미노)-디에틸포스포릴아세테이트(3.88g)을 사용하여 실시예 33 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 4.12g(수율: 78%)을 수득하였다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 첫째, 상간이동촉매인 화학식 3 의 화합물을 사용하기 때문에 부반응으로 인한 Δ²세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ³세펨 이성체만을 생성시킴으로써 Δ²이성체를 분리 및 정제하기 위한 까다롭고 복잡한 공정이 필요없이 고순도 및 고수율로 화학식 1 의 목적하는 Δ³세펨 에스테르 유도체를 수득할 수 있으며, 둘째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 실온에서 장시간 보관이 가능한 대단히 안정한 형태인 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용하여 화학식 7 의 세펨 에스테르 유도체를 아실화시킴으로써 고수율로 화학식 1 의 경구용 세팔로스포린 유도체를 수득할 수 있고, 셋째, 상기한 바와 같은 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용함으로써 세펨 에스테르의 아미노기를 보호하지 않고도 부반응이 일어나지 않고, 반응 또한 거의 정량적으로 진행하여 여타의 아미노 보호기를 사용한 경우보다 높은 수율로 목적화합물을 수득할 수 있고, 반응후에 유리된 활성화기도 쉽게 제거할 수 있다는 잇점이 있다.

Claims

(1) 하기 화학식 2 의 세펨 화합물을 유기용매중에서 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)인 하기 화학식 3 의 4 급 암모늄염 촉매의 존재하에서 하기 화학식 4 의 알킬할라이드로 알킬화시켜 하기 화학식 5 의 화합물을 수득하거나,

(2) 생성된 화학식 5 의 화합물을 화학식 6 의 산 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7 의 화합물을 수득하고,

(3) 생성된 화학식 5 의 화합물 또는 화학식 7 의 화합물을 하기 화학식 8 의 화합물로 아실화시킴을 특징으로 하여, 하기 화학식 1 의 세팔로스포린 에스테르 유도체를 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

상기식에서,

R₁은
또는
의 그룹을 나타내고,

Q 는 질소 또는 탄소를 나타내며,

R 은 하이드록시, 메톡시 또는 에틸을 나타내고,

R₂는 수소, 메틸, 메톡시메틸, 또는
,
,
또는
의 그룹을 나타내며,

R_3a는 수소 또는 메틸을 나타내고,

R_3b는 이소프로폭시, t-부틸 또는 사이클로헥실옥시를 나타내며,

R₄는 수소 또는 포밀 그룹이며,

R₅는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내고,

W 는 3,5-디메톡시-2,4,6-트리아지닐 또는 디에틸포스포릴 그룹을 나타내고,

X 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며,

Z 는 염소, 브롬, 요오드, 하이드로겐설페이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 나타내고,

HY 는 HCl, HBr, HF, HI, HClO₄, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, Cl₂PO₂H, HSCN, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 2-메시틸렌설폰산 또는 캄포설폰산을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 반응 (1)에서 화학식 3 의 4 급 암모늄염으로 테트라부틸암모늄요오다이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 반응 (1)에서 화학식 3 의 4 급 암모늄염으로 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (1)에서 화학식 3 의 4 급 암모늄염을 화학식 2 의 화합물 1 당량당 0.05 내지 2.0 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (1)에서 화학식 4 의 화합물로 피바로일옥시에틸클로라이드, 피바로일옥시에틸브로마이드, 피바로일옥시에틸요오다이드, 피바로일옥시메틸클로라이드, 피바로일옥시메틸브로마이드, 피바로일옥시메틸요오다이드, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸클로라이드, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸브로마이드, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸요오다이드, 이소프로폭시카보닐옥시에틸클로라이드, 이소프로폭시카보닐옥시에틸브로마이드 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸요오다이드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (1)에서 화학식 4 의 화합물을 화학식 2 의 화합물 1 당량당 1 내지 2 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (1)에서 유기용매로 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸렌설폰 및 물로 구성된 그룹중에서 선택된 어느 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (1) 을 0℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 60 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (2)에서 사용되는 화학식 6 의 산으로 HCl, HBr, Cl₂PO₂H, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 구성된 그룹중에서 선택된 산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (2)에서 화학식 6 의 산 화합물을 화학식 2 의 출발물질 1당량에 대하여 1 내지 3 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (2)를 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (2)를 0℃ 내지 50℃에서 0.5 내지 3 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (3)에서 화학식 8 의 티아졸아세트산 활성 에스테르를 화학식 2 의 출발물질 1 당량에 대하여 1 내지 2 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (3)을 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 및 테트라메틸렌설폰으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (3) 의 아실화반응을 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 13,5-콜리딘, N-메틸모포린, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU), 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼륨 및 암모니아로 구성된 그룹중에서 선택된 염기의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응 (3) 의 아실화 반응을 반응온도 -20℃ 내지 60℃에서 반응시간 0.5 분 내지 10 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.