KR860001088B1 - 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 Download PDF

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7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)로 나타내는 세팔로스포란산 유도체, 더욱 상세히 설명하자면 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록 시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식(I)의 화합물은 그람 양성균 및 그림 음성균 모두에 대하여 광범위한 항균작용을 나타내며, 특히 녹농균에 강력한 항균력을 나타내는 의약적으로 유용한 화합물로 알려져 있다. 현재까지 이 화합물에 관한 여러 가지 제조 방법들이 제안되어 왔다.
예컨대, 일본국 공개 특허공고 (소)54-119,497호에서는, (1) 7-ACA를 출발 물질로 하여 D-7-(α-아미노-4-히드록시페닐아세트 아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻고, 이것을 4-히드록시-6-메틸니코틴산과 반응시키거나, 또는 (2) D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산과 7-β-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 혼합산 무수물 방법으로 아실화하여 구조식(I)의 화합물을 얻는 방법이 설명되어 있다. 그러나, 이 방법에서는 제품의 수율 및 순도가 저조하기 때문에, 후속하여 다단계의 정제 공정이 소요되므로 경제적인 면에서 이롭지 못한 방법으로 취급되고 있다.
또한, 일본국 공개 특허공고 (소) 54-30,197호에 기재된 방법에서는 7-ACA로부터 D-7-(α-아미노-4-히드록시페닐아세트아미도) 세팔로스포란산을 얻고, 이를 4-히드록시-6-메틸니코틸산과 반응시킨 후-5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시킴으로써 소망하는 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있다고 기재하고 있다. 그러나, 이 방법 역시 다단계 공정을 거침으로 인하여 제품의 수율과 순도가 불량하다는 결점이 발견되었다.
본 발명자들은 이러한 종전 방법들에 비하여 취급이 용이하고 안전한 아실화제를 사용함으로써 목적 생성물을 간단하고 경제적인 방법으로 고수율 및 고순도로 달리해낼 수 있다는 사실을 알아내고 본 발명을 완성할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 단일 공정에 따라 고수율 및 고순도로 세팔소스포란산 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하고자 함에 있다.
이러한 본 발명의 목적은 다음 구조식(II)의 α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐) 초산을 다음 구조식(III)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 할로겐산염을 반응시켜 전술한 화합물(I)을 제조함에 있어서, 유기 용매 중에서 아민염기 존재하에 아실화제로서 다음 구조식(IV)의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있다.
Figure kpo00002
위 식들에 있어서, X는 할로겐 원자이고, R는 벤조트리아졸릴기이며, n은 1 또는 2의 정수이다. 본 발명의 방법을 개략적인 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00003
위 각 식에서, X,R 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
용매로서는 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이 사용될 수 있는데, 이중에서 바람직한 것은 N, N-디메틸포름아미드와 N, N-디메틸아세트아미드이다. 아민으로서는 피리딘, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N, N-디메틸아닐린, N, N-디메틸아미노피리딘 등이 있으며, 이 중 피리딘이 구득상 편리하게 사용된다. 아실화제로서는 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸, 1, 1'-디벤조트리아졸로옥살레이트 및 디-2-피리딜카르보네이트를 사용할 수 있다. 이 아실화제는 유기산과 아민염에 대하여 등몰량 통상 실온에서 1∼2시간에 완결되며, 화합물(III)과의 반응도 실온에서 1∼3시간 종결된다. 전체 반응이 완결되면, 반응액을 물에 주가하여 pH를 2∼2.5의 범위로 조정함으로써 백색 침전을 생성시킬 수 있다. 이 경우, 물의 사용량은 용매의 사용량의 20∼30배(용량비)로 하는 것이 좋다.
이상과 같이 하여 본 발명의 방법은 수행함으로써, 본 발명의 방법은 종전의 방법에 비하여, 취급이 용이하고 안전한 아실화제를 사용할 수 있으며, 모든 반응이 실온에서 진행될 수 있고, 실릴화 또는 아민화에 의한 아실화 반응이 필요없게 될 뿐만 아니라, 목적 생성물의 단리 방법이 극히 간편하므로, 제조 시성이 간략화되어 경제적인 이점이 높아지게 된다.
이하 본 발명을 실시예로 상세히 설명하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이들 실시예에만 국한되는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다.
[실시예 1]
D-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산(3.02g)과 피리딘(0.8ml)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해한 용액에 1,1'-(카르보닐디옥시) 디 벤조트리아졸(2.96g)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 여기에, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 염산염(3.28g)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물 1l에 주가하고 2N-HCl로 용액의 pH를 2.0으로 조정하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이 교반액을 냉장고에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 침전을 여과하여 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(5.18g)을 얻었다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
N,N-디메틸포름아미드 대신에 N,N-디메틸아세트아미드(43ml)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복 실시하여, 목적 화합물 7-[D(-)-α(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 5.07g을 얻었다.
수율 : 92%, 융점 : 205∼207℃(분해).
[실시예 3]
N,N-디메틸포름아미드 대신에 N-메틸-2-피롤리돈(45ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복 실시하여 목적 화합물 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 5.01g을 얻었다.
수율 : 91%, 융점 : 203∼205℃(분해).
[실시예 4]
D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산(3.02g)과 피리딘(0.8ml)을 N,N-디메틸포름아미드(42ml)에 용해한 용액에 1,1'-디벤조트리아졸로옥살레이트(3.24g)를 가하고 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 용액에 7-아-미노3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 염산염(3.28g)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 이 교반 용액을 물 1l에 주가하고 2N-HCl로 용액의 pH를 2.0으로 좆정하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 용액을 냉장고에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 침전을 여과하여 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 5.07g을 얻었다.
수율 : 92%, 융점 : 204∼205℃(분해).
[실시예 5]
N,N-디메틸포름 아미드 대신에 N,N-디메틸아세트 아미드(45ml)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복 실시하여 목적 화합물 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스 아미도)-α-(4-히드록시페닐) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 4.96g을 얻었다.
수율 : 90%, 융점 : 203∼205℃(분해)
[실시예 6]
D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴 아미도)-4-히드록시페닐 초산(3.02g)과 피리딘(0.8ml)을 N,N-디메틸포름 아미드(50ml)에 용해한 용액에 디-2-피리딜카르보네이트(2.38g)를 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응 용액에, 7-아미노-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 염산염(2.73g)을 가하고 실온에서 6시간 교반하였다. 이 교반 용액을 물 1.5l에 주가하고, 2N-HCl로 용액의 pH를 2.0으로 조정하여 실온에서 1시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 침전을 여과하여 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도-α-(4-히드록시페닐 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(3.49g)을 얻었다.
수율 : 76%, 융점 : 203∼206℃(분해)

Claims (5)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물과 다음 구조식(III)의 화합물을 반응 시킴에 있어서, 유기용매 중에서 아민염기 존재 하에 다음 구조식(IV)의 아실화제를 사용하여 아실화 시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법.
    Figure kpo00005
    위 식에서, R은 벤조트리아졸릴기이고, n은 1 또는 2의 정수이며, X는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름 아미드 또는 N,N-디메틸 아세트 아미드인 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 아민 염기가 피리딘인 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아실화제가 1,1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸 및 1,1'-디벤조트리아졸로옥살레이트 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아실화 반응이 실온에서 2∼5시간 진행되는 것이 특징인 방법.
KR1019840001590A 1984-03-27 1984-03-27 7-[D(-)-α-(4-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 KR860001088B1 (ko)

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