KR970008317B1

KR970008317B1 - 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR970008317B1
Application number: KR1019920024493A
Authority: KR
Inventors: 임종찬; 김용주; 여재홍; 방찬식; 우영민; 양덕호; 김삼식; 김성겸; 남기평; 옥종화; 이복만
Original assignee: 주식회사 엘지화학; 성재갑
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 1997-05-23
Also published as: KR940014349A

Abstract

요약 없음

Description

신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린계 항생제의 중간체로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이며 ; R²는 수소 또는 C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸기)이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 사용되고 있으며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있으서 양성 및 그람 음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다.

따라서 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내고 또한 여러가지의 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β 아실아미도기 및 세펨환의 C-3 위치에 도입될 수 있는 다양한 치환체에 대한 연구가 이루어져 왔다.

이와 관련하여, 보다 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제에 대하여 많은 연구가 이루어져 왔던 바, 세펨환의 C-3 위치에 양전하를 띤 구조가 도입되어 광범위한 항균력을 발휘할 수 있는 치환체인 하기 구조식(A)로 표시되는 4,6-디아미노-1,5-치환된 피리미딘-2-티온 유도체가 개발되었다)대한민국 특허 제47728호, 제47754호, 제47755호 및 제47756호 등 참조).

상기 식에서 R²은 C_1-4의 알킬, C_3-4의 알케닐, C_3-4의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기이거나 치환 또는 비치환된 페닐기이다. R³는 수소 또는 C_1-4의 알킬기를 나타낸다.

그러나, 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 공지 특허 명세서에 기재된 화합물과는 구조적으로 완전히 구별되는 화합물로서, 이러한 본 발명의 화합물이 세팔로스포린 화합물의 C-3 위치에 치환체로 도입될 경우 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균 활성을 발휘한다. 이렇게 하여 얻어진 하기 일반식(B)의 신규 세펨 화합물에 관한 제조방법은 이후에 참조예로서 구체적으로 설명될 것이다.

상기 식에서, R¹및 R²는 전술한 바와 동일하고 ; R³은 C_1-4의 알킬, C_3-4의 알케닐, C_3-4의 알키닐기이거나 C(R^a)(R^b)-COOH 이며, 여기서 R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7의 시클로알킬기를 나타내며, 또한 R^a와 R^b가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되며, 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, Q는 CH 또는 N이다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체는 하기 반응식에 따라 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 알킬할라이드 또는 디알킬설페이트와 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 합성한 후 이를 알칼리 금속 하이드로티옥사이드(M-SH)를 이용하여 치환반응시킴으로서 제조된다.

상기 식에서, R¹및 R²는 전술한 바와 동일하고 ; X는 할로겐 원자 또는 설페이트와 같은 산 잔기를 나타내며 ; M은 알칼리 금속원자로서, 특히, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.

상기 반응식에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 알킬기를 도입하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조할 때 사용될 수 있는 알킬화제는 탄소수 1 내지 4의 알킬할라이드 또는 디알킬 설페이트로서, 특히 바람직하게는 메틸요오다이드, 에틸요오다이드, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트이다.

또한, 치환반응에 이용되는 알칼리 금속 하이드로티옥사이드로는 소디움 하이드로설파이드, 포타슘 하이드로설파이드 또는 리튬 하이드로설파이드가 특히 바람직하게 하며, 이때의 반응온도는 50 내지 120℃의 범위가 적당하다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명한다.

실시예 1

6-아미노-3-메틸피리미딘-4-티온의 합성

A) 4-아미노-6-하이드록시피리미딘의 합성

4-아미노-6-하이드록시-2-머캅토피리미딘(14.3g)을 증류수(200ml)에 현탁시킨 용액에 라니니켈(30g)을 가하여 6 내지 10시간동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 50 내지 60℃로 냉각시킨 후 라니니켈을 여과한 여액을 감압하에서 농축시키고 0 내지 5℃에서 1시간동안 방치한다. 생성된 고체를 여과하고 증류수(10ml)로 세척한 후 감압하에서 가열건조시켜 백색고체인 표제화합물(10.3g)을 얻는다.

NMR(δ,DMSO-d₆) : 4.98(s,1H), 6.42(s,2H), 7.78(s,1H), 11.41(s,1H)

B) 4-아미노-6-클로로피리미딘의 합성

상기 A)에서 얻은 고체(10.1g)를 포스포로스 옥시클로라이드(50ml) 및 N,N-디메틸 아닐린(10ml) 혼합용액에 가하고 3시간동안 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시킨다. 반응용액을 감압하에서 농축시켜 냉빙수(100ml)에 가하고, 분리된 N,N-디메틸 아닐린을 제거한 수층을 암모니아수로 중화시킨 후 에틸에테르(200ml)로 추출한다. 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하여 황색고체인 표제화합물(6.3g)을 얻는다.

NMR(δ,DMSO-d₆) : 6.42(s,1H), 7.21(s,2H), 8.21(s,1H)

C) 6-마이노-3-메틸피리미딘-4-티온의 합성

B)에서 얻은 고체(6.1g)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹인 용액에 메틸 요오다이드(15g)를 가해 10시간동안 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과하고, 테트라하이드로퓨란(20ml)으로 세척 및 건조시킨다. 건조된 고체를 에틸알콜(50ml)에 현탁시키고, 70% 소디움 하이드로설파이드(3g)를 가한 반응용액을 기포가 발생하지 않을때까지 가열 환류시킨다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 증류수(20ml) 및 아세톤(20ml)으로 세척 및 건조시켜 미백색 고체인 표제화합물(4.3g)을 얻는다.

m.p : 210℃ 이상에서 분해

NMR(δ,DMSO-d₆) : 3.42(s,3H), 6.41(s,1H), 7.17(s,1H), 7.93(s,1H)

실시예 2

6-아미노-3-에틸피리미딘-4-티온의 합성

실시예 1의 B)에서 얻은 고체를 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 1의 C)와 유사한 방법에 의해 백색 고체인 표제화합물을 얻는다.

m.p : 215℃ 이상에서 분해

NMR(δ,DMSO-d₆) : 1.27(t,3H), 3.87(q,1H), 6.40(s,1H), 7.20(s,1H), 7.97(s,1H)

실시예 3

6-아미노-2,3-디메틸피리미딘-4-티온의 합성

A) 4,6-디하이드록시-2-메틸피리미딘의 합성

에틸알콜(100ml)에 금속 나트륨(6.9g)을 가해 맑은 용액이 될때까지 가열 환류시키고, 디에틸 말로네이트(16g) 및 아세트 아미딘 염산염(7.95g)을 가한 용액을 10시간동안 더 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과한다. 여과된 고체를 증류수(50ml)에 녹여 농염산으로 중화시켜 생성된 고체를 여과하고 아세톤(20ml)으로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 백색고체인 표제화합물(10,5g)을 얻는다.

NMR(δ,DMSO-d₆) : 2.18(s,3H), 11.35(s,1H), 11.92(s,1H)

B) 4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘의 합성

A)에서 얻은 고체(10g)을 포스포로스 옥시클로라이드(50ml)에 현탁시킨 용액을 3시간동안 가열환류시키고, 반응용액을 상온으로 냉각시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축된 잔사를 빙냉수(100ml)에 가하고 암모니아수로 중화시킨 용액을 에틸아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하여 노란색의 고체를 얻는다. 여기에서 얻은 고체를 에틸알콜(100ml) 및 암모니아수(100ml) 혼합용액에 가하여 15시간동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 에틸알콜을 제거하여 생성된 고체를 여과하고 에틸에테르(20ml)로 세척한 후 가압하에서 건조시켜 백색고체인 표제화합물(7.8g)을 얻는다.

NMR(δ,DMSO-d₆) : 2.29(s,3H), 6.28(s,1H), 7.11(s,2H)

C) 6-아미노-2,3-디메틸피리미딘-4-티온의 합성

B)에서 얻은 고체(7.5g)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹인 용액에 메틸 요오다이드(15g)을 가해 10시간동안 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과하고, 테트라하이드로퓨란(20ml)으로 세척 및 건조시킨다. 건조된 고체를 메틸알콜(50ml)에 현탁시키고, 70% 소디움 하이드로설파이드(3g)를 가한 반응용액을 기포가 발생하지 않을 때까지 가열 환류시킨다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 증류수(20ml) 및 아세톤(20ml)으로 세척 및 건조시켜 미황색 고체인 표제화합물(5.1g)을 얻는다.

m.p : 213℃ 이상에서 분해

NMR(δ,DMSO-d₆) : 2.50(s,3H), 3.83(s,3H), 6.37(s,1H), 6.90(s,2H)

실시예 4

6-아미노-3-에틸-2-메틸피리미딘-4-티온의 합성

실시예 3의 B)에서 얻은 고체를 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 3의 C)와 유사한 방법에 의해 미황색 고체인 표제화합물을 얻는다.

m.p : 210℃ 이상에서 분해

NMR(δ,DMSO-d₆) : 1.33(t,3H), 2.51(s,3H), 4.23(q,2H), 6.43(s,1H), 6.91(s,2H)

참조예 1

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-(6-아미노-3-메틸피리미디움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트(1g)을 디메틸 술폭사이드(10ml)에 녹이고 제조예 1에서 얻은 6-아미노-3-메틸피리미딘-4-티온(200ml)을 가한후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응용액에 디에틸에테르(50ml)를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄(15ml)를 가해 녹은 다음 에틸에테르(100nl)를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(50ml)로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로 아세트산(6ml) 및 아니솔(3ml)의 혼합용액에 가하고 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응용액을 -50℃로 냉각시키고 에틸에테르(50ml)를 10분동안 적가한다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르(20ml)로 세척 및 건조시킨 후 10%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 steel column : 19mm×30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색고체인 표제화합물(310mg)을 얻었다.

M.S(FAB,M+1) : 609

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.49(d,6H), 3.67(ABq,2H), 3.81(s,3H), 4.27(ABq,2H), 5.21(d,1H), 5.80(d,1H), 6.97(s,1H), 8.41(s,1H), 6.92(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1610, 1550

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-아세트아미도}-3-세팸-4-카르복실레이트 및 제조예 2,3 및 4에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 다음과 같은 신규 세파포린들을 얻을 수 있다.

참조예 2

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-(6-아미노-3-에틸피리미디니움-4-일)-티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트

M.S(FAB, M+1) : 623

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.37(t,3H), 1.48(d,6H), 3.63(ABq,2H), 4.02(q,2H), 4.29(ABq,2H), 5.21(d,1H), 5.82(d,1H), 6.90(s,1H), 6.95(s,1H) 8.41(s,1H),

IR(KBr,cm^-1) : 1770(β-락탐), 1690, 1590, 1540

참조예 3

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(6-아미노-3-메틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

M.S(FAB,M+1) : 623

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.49(d,6H), 2.67(s,3H), 3.60(ABq,2H), 3.83(s,3H), 4.29(ABq,2H), 5.21(d,1H), 5.78(d,1H), 6.70(s,1H), 6.94(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1770(β-락탐), 1650, 1580, 1530

참조예 4

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-(6-아미노-3-에틸-2-메틸피리미디니움-4-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

M.S(FAB, M+1) : 637

NMR(δ,D₂O+NaHCO₃) : 1.38(t,2H), 1.48(d,6H), 2.68(s,3H), 3.57(ABq,2H), 4.03(q,2H), 4.33(ABq,2H), 5.22(d,1H), 5.80(d,1H), 6.68(s,1H), 6.95(s,1H)

IR(KBr,cm^-1) : 1775(β-락탐), 1660, 1590, 1530

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체.

상기 식에서, R¹은 C_1-4알킬기이며 ; R²는 수소 또는 C_1-4알킬기이다.
제1항에 있어서, R¹이 메틸기 또는 에틸기이고, R²가 수소 또는 메틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 합성한 후, 이를 알칼리 금속 하이드로티옥사이드(M-SH)로 치환반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체의 제조방법.

상기 식에서, R¹은 C_1-4알킬기이고 ; R²은 수소 또는 C_1-4알킬기이며 ; X는 할로겐 원자 또는 설페이트 같은 산 잔기를 나타내며 ; M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
제3항에 있어서, 알킬화제가 메틸요오다이드, 에틸요오다이드, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트임을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 치환반응이 50 내지 120℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.