KR820001452B1 - 페니실란산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명을 하기 일반식으로 표시되는 우수한 항균 활성을 갖는 페니실란산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를, R2는 수소원자 또는 수산기를 R3은 적어도 2개가 인접하여 존재하는 2개 내지 3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 각각 나타낸다. R2의 치환 위치는 R1이 저급 알킬기이며 R3이 수산기인 경우는 3내지 5위에서 선택되고 그밖의 경우는 2내지 6위에서 선택된다.)
상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 문헌 미재의 신규 화합물이며 우수한 항균 활성을 갖는다. 즉, 상기 화합물(I)은 슈도모나스 속균에 대하여 종래 공지의 (항균 화합물류 보다도 현저한 효력을 시험관내 시험 및 동물 실험에서 나타내며 또한 우수한 감염 방어 효과를 나타낸다. 더우기 상기 화합물(I)은 중성조건하에서 안정함과 동시에 산성 조건하에서도 비교적 안정하다. 따라서, 상기 일반식(I)로 표시되는 페니실란산 유도체는 우수한 유수한 항균제로서 유용하다.
상기 일반식(I)에 있어서 기호 R1이 의미하는 바의 저급알킬기는 탄소수 1내지 4개를 갖고 분지되어 있어도 되는 것으로, 예를들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기와 같은 것인데 바람직하기로는 메틸기, 에틸기이다. R3이 의미하는 바의 저급 알카노일옥시기에 있어서의 저급 알카노일기는 탄소수 2내지 4개를 갖고 분지되어 있어도 되는 것으로, 예를들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기와 같은 것인데 바람직하기로는 아세틸기이다.
R1이 저급 알킬기이며 R3이 수신기인 경우에 있어서는 벤조일 핵상의 2위 또는 6위에 존재하면 우레이드기가 불안정하게 되게 되기 때문에, 이와 같은 경우에 R3의 치환 위치는 제한 된다. 즉, R1이 저급 알킬기며 R3이 수신기인 경우의 R3의 경우의 치환 위치는 3.4위, 3.4.5위의 어느 한쪽에서 선택된다. 상술한 이외의 R1과R3의 조합에 있어서는 R3의 치환 위치는 2.3위, 2.3.4위, 3.4.5위, 2.3.5위, 2.3.6위 위에서 선택할 수 있는데 바람직하기로는 2.3위, 3.4위 또는 3.4..5위이다.
상기 일반식(I)로 표시되는 페니실란산 유도체는 카르복실기를 갖기 때문에 이 기에 있어서 여러가지의 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있다. 이들 모든 염류는 본 발명의 목적 화합물의 범위에 포함된다. 이 페니실란산 유도체의 염의 예로서, 무기염의 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨과 같은 알카리금속의 염, 칼슘과 같은 알카리토류 금속의 염 및 유기 염기의 염, 예컨대 프로카인 또는 디벤질에 틸렌디아민 염을 들 수가 있다. 이들 염은 페니실란산 유도체의 유리 카르복실기를 상기한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할수 있다.
일반식(I)로 표시되는 페니실란산 유도체는 6-아세트아미드기 중의 부제탄소 원자 때문에 공학 이성체가 존재한다. 즉, DL-, D- 및 L-이성체인데, 이들은 모두 본 발명의 목적 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 상술한 바와 같이 일반식(I)로 표시되는 페니실란산 유도체 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
즉, 일반식,
(식중, R1,R2및 R3의 정의는 상술한 일반식(Ⅰ)에 있어서와 동일함)
으로 표시되는 치환 우레이드페닐 초산 또는 그의 반응 유도체와 6-아미노페니실란 또는 그의 반응성 유도체와를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 페니실란산 유도체 또는 그의 염의 제법이다.
여기서, 상기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 치환 우레이도페닐 초산의 반응성 유도체라 함은 이 화합물 중의 카르복실기가 활성화된 유도체를 의미한다. 예를들어 산무수물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등이다. 구체적인 예를들면 피바린산, 트라클로로초산, 펜탄산과 같은 지방족 카르복실산과의 혼합산 무수물; 알킬탄산 혼합 무수물, 페닐인산 혼합 무수물; 방향족 카르복실산 혼합 무수물; 1-히드록시벤조트리아졸릴에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미딜에스테르, N-히드록시프탈이미델에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 메톡시에틸에스테르; 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸등과의 산아미드 등이 있다.
또한, 일반식(Ⅱ)에 있어서, R3이 저급 알카노일옥시기이며 R2이 수소 원자인 경우는 산할라이드도 반응성 유도체로서 사용할 수가 있다.
6-아미노페니실란산의 반응성 유도체라 함은 6-아미노기가 활성화된 유도체를 의미한다. 6-아미노기는 예를들어 트리메틸기를 도입함으로써 활성화된다.
아미드 결합 형성 반응은 통상 용매중에서 행하는 것이 바람직하며 용매로서는 아세톤, 테트라히도로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘, 아세트니트릴, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로리드, 초산에틸과 같은 불활성 유기 용매가 사용된다. 이들중, 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.
반응 온도는 통상냉각 내지 실온에서 행하여지는데 가온하에서 행하는 수도 있다. 즉, 일반적으로는 -30℃내지 35℃의 범위에서, 바람직하기로는 -20내지 20℃의 범위에서 적절히 선택된다.
반응 시간은 반응온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매등에 따라 상이하나, 수시간 내지 수 10시간 동안에서 선택된다. 즉, 일반적으로는 30분 내지 48시간, 바람직하기로는 1시간내지 24시간이다.
반응 혼합물로 부터의 목적물의 단리(單離)는 통상의 페니실린류의 분리법, 예를들어 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸과 같은 유기 용매에 의한 추출, 혹인 실리카겔, 이온 교환수지, 덱스트란 가교 중합체, 스틸렌이나 이크릴산 에스테르의 다공질 폴리머 등을 사용한 각종의 크로마토그래피에 의하여 행할 수가 있다.
상기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환 우레이드페닐 초산은 신규 화합물인데 예를들어 상당하는 α-아미노페닐 초산류와 상당하는 벤조일이소시아네이트류 또는 N-벤조일-N-저급알킬카르바민산 할라이드류와의 반응을 이용하여 제조할 수가 있다.
여기서 벤조일 이소시아네이트류를 사용하면 일반식(Ⅱ)에 있어서 R1이 수소원자인 치환 우레이드페닐 초산이 얻어지고, N-벤조일 N-저급알킬바르바민산 할라이드류를 사용하면 일반식(II)에 있어서 R1이 저급알킬기인 치환 우레이드 초산이 얻어진다. 이들 반응제의 벤조일기 위에 유리의 수산기가 존재하면 부반응이 야기되므로 바람직하지 못하므로 이들 수산기는 당해 반응기간 보호되어 있는 것이 바람직하다.
즉, 일반식(Ⅱ)에 있어서 R3이 수산기인 치환 우레이도페닐 초산을 제조하기 위하여는 벤조일기 위에 수산기가 보호되어 있는 반응제를 사용하고, 반응 후에 보호기를 탈리시켜야 한다. 여기서 사용되는 보호기는 완화한 조건하에서 용이하게 탈리되는 기이면 되는데 이와 같은 기의 예로는 저급알카노일기를 들 수가 있고, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기이다. 이와 같은 저급알카노일기의 탈리는 염기의 작용에 의하여 행할 수가 있고, 예를 들어 가알코올 분해, 아미놀리시스, 가수분해 등의 반응 형태를 적용하여 행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적 화합물의 하나인 광학 활성체(D-또는 L-이성체)의 제조는 상당하는 광학 활성을 갖는 치환 우레이드 페닐 초산[일반식(Ⅱ)]를 사용하여 시행한다. 그리하여 광학활성을 갖는 치환 우레이도 초산은 α-아미노페닐초산류 또는 당해 치환 우레이도페닐 초산의 단계에 있어서 통상의 광학분활 기술, 예를 들어 J.P. Greestein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids" Vol. 1. 715∼760면, John Wiley ＆ Sons. N.Y.(1961)에 기재되어 있는 기술을 적용하여 얻을 수가 있다.
본 발명의 목적 화합물은 다른 페니실린계 화합물의 경우와 같이 여러 가지의 투여 방법에 적합한 형태로 처방될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시 형태에서는 사람 또는 동물 의약용으로 적합한 여러 가지의 제약조성물이 포함된다. 이들의 조성물은 필요한 제약담체 또는 부형제를 사용하여 통상법에 의하여 제공된다. 즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 부형제(veh-icle)중에서 현탁액, 용액, 유탁액과 같은 제형을 취할 수가 있다.
좌제로 할 수도 있고 통상의 좌제 기질, 예를들어 코코아 유지, 혹은 기타의 글리세리드를 사용할 수가 있다.
이들 조성물은 투여 방식에 따라서 0.1%이상, 예를들어 5내지 99%, 바람직하게는 10내지 60%의 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은 통상 성인의 경우 100내지 3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들면 투여경로, 횟수 또는 중량, 연령, 증상에도 좌우되지만 1일 500내지 2000mg의 투여량이 바람직하다.
본 발명의 목적 화합물의 몇가지에 관하여 각종 균에 대한 생육 최소 저지 농도(MIC)를 카르베니실린(carbenicillin)과 비교하여 제시하면 다음과 같다.
(1) 6-[D(-)-α-{3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
(2) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
(3) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일) 1-우레이도}-α(4-히드록시페닐)]아세트아미도페니실란산
(4)6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트 아미도]페니실란산
(5)6-[D(-)-α-{3-(3,4,-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도} α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산
(6)6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
(7)6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산
(8) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
(9) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
(10) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산
(11) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α페닐아세트아미드]페니실란산
(12) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도} α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산
(13) 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산
이하의 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하겠으나 물론 이들 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1) 2,3-디아세톡시벤즈아미드 6.0g의 1,2-디클로로에탄 40ml용액에 옥사릴클로라이드 5.3g을 냉각 교반하에 가한다. 이어서 혼합액을 서서히 가열하여 환류에 이르게 하고 10시간 반응시킨다. 반응 혼합물에서 용매와 과잉의 옥사릴클로라이드를 유거하여 2,3-디아세톡시벤조일이 소시아네이트를 얻는다. 이것을 무수디클로로메탄 40ml에 용해시켜 후술하는 반응에 제공한다.
(2) D(-)-페닐글리신 5.3g을 무수 디클로로메탄 100ml에 현탁시켜 실온하 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 19ml를 적가하여 균일하게 될 때까지 교반한다. 이어서 교반하에 상기(1)에서 얻은 2,3-디아세톡시벤조일이소시아네이트의 무수 디클로로메탄 용액을 5내지 10℃에서 적가한다.
동 온도에서 1.5시간 교반한 후, 감압하에 실온에서 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 냉희염사 200ml를 가하여 5내지 10분간 교반한다.
얻어진 백색 침전물을 여취하고 이어서 냉포화 탄화수소나트륨 수용액 250ml에 용해시켜 불용물을 여거한다. 수층을 초산에틸 250ml로 세척한 후 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 석출된 백색 침전물을 여취한다. 물, 이어서 에테르로 세척한후 풍건시켜서 D(-)-α-[3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산의 백색 분말 4.5g을 얻는다. 융점 200내지 201℃(분해)
원소분석 : C20H18N2O8
계산치(%) C 57.97 H 4.38 N 6.76
실측치(%) 57.64 4.39 6.65
(3) D(-(-α-[3-2,3-디아세톡시벤조일-1-우레이도]-α-페닐초산 2.0g을 메타놀 20ml에 현탁시켜 어름-수냉각하에 29%암모니아수 2.5ml를 적가한다. 5내지 10℃에서 30분간 교반하고 감압하에 실온에서 농축한다. 잔사에 초산에틸 50ml와 냉포화탄산 수소나트륨 수용액 100ml를 가하여 수층의 pH값을 8.5로 조절한다. 수층을 분취하고 불용물을 여거한 후, 냉 2N-염산으로 수층의 pH값을 약 2.5로 조절한다. 석출된 백색 침전물을 여과하고 물, 이어서 에테르로 세척한 후, 풍건시켜서 D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산의 백색분말 1.4g을 얻는다. 융점 211∼212℃(분해
원소분석 : C16H14N2O81Q H2O
계산치(%) C 55.17 H 4.63 N 8.04
실측치(%) 55.44 4.38 8.08
(4) D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산 1.0g을 1-히드록시벤조트리아졸 0.41g과 함께 무수 테트라히드로푸란 100ml에 용해시킨다. 이 용액에 N, N' -디클로로헥시카르보디이미드 0.75g의 무수테트라히드로푸란 용액 10ml를 0내지 5℃에서 적가한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시키면서 교반하여 2.5시간후에 침전되는 디클로로헥실 요소를 여거한다. 이 여액은 D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산의 1-벤조트리아조릴에스테르를 함유하고 있어 후술하는 반응에 제공된다.
(5) 6-아미노페니실란산 1.30g을 무수디클로로메탄 50ml에 현탁시켜 질소분위기 중에 15내지 20℃에 있어서 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 3.0ml를 첨가하여 균일하게 될 때까지 교반한다. 혼합액을 5내지 10℃로 유지하면서 (4)에서 얻은 테트라히드로푸란 용액의 전량을 적가하고 2시간 교반한다.
이어서 감압하에 실온에서 증발 건고시켜 잔사에 무수 메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다.
잔사에 초산에틸 150ml 및 냉 1N-염산 100ml를 가한 후, 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 150ml를 사용하여 3회로 나누어 추출한다. 분취한 수층을 초산에틸 150ml로 세척한 후 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸 150ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축하고 잔사를 n-헥신 80ml로 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]페니실란산 1.0g이 백색의 무정형 고체로서 얻어진다.
Rf : 0.37, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복(pre-coated plate)＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.41(3H,s), 1.56(3H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.6∼ 7.7(8Hm,)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)254,322
화염제이철 정색반응:양성(암록색)
[실시예]
3,4-디아세톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1의 (1)내지 (3)과 동일하게 하여 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산을 얻고, 이어서 이를 실시예 1의 (4)와 동일하게 하여 벤조트리아조릴 에스테르로 만들고, 이 에스테르와 6-아미노페니실란산과를 실시예 1(5)와 동일하게 반응시켜서 6-[D-(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산의 황백색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.39, 담체 : 실리카겔 60F254(메르크사제 예비-피복판)
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.41(3H,s), 1.53(3H,s), 4.22(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.6∼ 7.7(8Hm,)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)260,295
염화제이철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 3]
3,4-디아세톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1의 (1)과 동일하게하여 3,4-디아세톡시벤조일 이소시아네이트를 얻고, 이것과 D(-)-p-히드록시페닐글리신과를 실시예 1(2)와 동일하게 반응시켜서 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산을 얻는다. 이것을 실시예 1(3)과 동일하게 처리하여 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산을 얻고 이어서 이것을 실시예 1(4)와 동일하게 하여 벤조트리아졸 에스테르로 만들고, 이 에스테르와 6-아미노페니실란산과를 실시예 1(5)와 동일하게 반응시켜서 6-[D-(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산의 황백색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.35, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.43(3H,s), 1.57(3H,s), 4.22(1H,s), 5.3∼5.9(3H,m), 6.5∼ 7.6(7Hm,)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)266,295
염화제이철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예4]
3,4,5-트리아세톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1(1)내지 (3)과 동일하게 하여 D(-)-α[3-(3,4,5-트리히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산을 얻고 이어서 이를 실시예 1(4)와 동일하게 하여 벤조트리아조릴에스테르로 만들고, 이 에스테르와 6-아미노페니실란산과를 실시예 1(5)와 동일하게 반응시켜 6-[D-(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 1.0g이 황백색의 무정형 고체로서 얻어진다.
Rf : 0.34, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.53(3H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.8∼ 7.7(7Hm,)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)268
염화제이철 정색반응 : 양성(흑청색)
[실시예 5]
(1) N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.0g과 트리메틸시릴클로라이드 6.49g과를 함유하는 무수디클로로메탄용액 70ml에 트리에틸아민 6.04g을 함유하는 무수디클로로메탄 용액 20ml을 실온에서 적가한다. 혼액을 20분간 가열 환류시키고 이어서 냉각하에 -5℃내지 5℃에서 호스겐 42ml를 함유하는 무수 디클로로메탄 용액 82ml를 가한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시킨 후, 감압하에 과잉의 호스겐 및 용매를 유거하여 건고시키면 조제의 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산클로라이드를 얻는다. 이를 냉각한 무수디클로로 메탄 50ml에 용해시켜 불용물을 여거하여 후술하는 반응에 제공한다.
(2) D(-)-p-히드록시페닐글리신 15.40g의 무수디클로로메탄 150ml현탁액에 실온으로 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 44.3ml를 가하여 교반하여 상기(1)에서 얻은 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산 클로라이드의 무수 디클로로메탄 용액을 적가한다. 5내지 10℃에서 1.5시간 교반한후, 감압하에 실온에서 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다.
잔사에 초산 에틸 500ml와 냉 1N-염산을 가하여 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화 식염수 500ml로 세척하고 이어서 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 700ml로 3회로 나누어 추출한다. 분리한 수층을 초산에틸 100ml씩을 사용하여 3회 세척한 후, 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에 용매를 유거하면 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산의 황백색 분말 14.5g을 얻는다.
Rf : 0.51, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 2.28(3H,s), 3.12(3H,s), 5.23(1H, d,J=7Hz), 6.6∼7.6(7H,m), 9.50(1H,d, J=7Hz)
염화제이철 정색반응 : 양성
(3) D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산 2.0g을 메타놀 20ml에 용해시켜 어름-수냉각하에 29%암모니아수 3ml를 적가한다. 액온을 0내지 5℃로 유지하면서 30분간 교반한 후, 냉 1N-염산 50ml중에 주입하고 초산에틸 100ml로 추출한다. 초산에틸층을 물로 세척한 후, 냉포화탄산 수소나트륨 수용액 70ml를 가하여 수층의 pH값을 8.5로 조절한다. 수층을 분리하고 초산에틸 100ml로 세척한 후, 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸 200ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 증발 건고시키면 D(-)-α-3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도-α-(4-히드록시페닐)초산의 백색분말 1.3g을 얻는다.
(4) 오염화인 상에서 충분히 건조시킨 D(-)-α-3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도-α-(4-히드록시페닐)초산 0.70g을 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.30g과 함께 무수 테트라히드로푸란 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.48g의 무수테트라히드로푸란 용액 8ml를 질소 분위기 중에 0℃(빙욕)에 있어서 적가한다. 액온을 서서히 실온으로까지 상승시키면서 교반하고 2시간 후에 침전물(이시클로핵실 요소)를 여거한다.
이여액은D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산의 1-벤조트리아조릴에스테르를 함유하고 있어 후술하는 반응에 제공된다.
(5) 아미노페니실란산 0.84g을 무수디클로로메탄 50ml에 현탁시켜 질소 분위기 중의 15내지 20℃에 있어서 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트 아미드 2.0ml를 가하여 균일하게 될 때까지 교반한다. 혼합액을 5내지 10℃로 유지하면서 (4)에서 얻은 테트라히드로푸란 용액의 전량을 적가하여 2시간 교반한다. 이어서 감압하에 실온에서 증발 건조시켜 잔사에 무수메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 100ml 및 냉 1N-염산 80ml를 가한후, 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고, 냉포화탄산수소나트륨 수용액 200ml를 사용하여 3회에 걸쳐 추출한다. 분취한 수층을 초산에틸 150ml로 세척한 후 pH값을 냉 2N-염산으로 약 2.5로 조절하고 초산에틸 150ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 이어서 감압하에 농축하여 잔사를 n-헥산 80ml로 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]페니실란산 0.7g이 황백색의 무정형 고체로서 얻어진다.
Rf : 0.38, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25 : 5 : 1 용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.55(3H,s), 3.10(3H,s), 4.20(1H,s), 5.3∼5.7(3H,m), 6.5∼7.4(7H,m)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)275, 170(어깨)
염화제이철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 6]
(1) 실시예 5(2)에 있어서 D(-)-p-히드록시페닐글리신 15.40g 대신에 D(-)-페닐글리신 14.00g을 사용하여 이하 동일하게 처리하면 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 황백색 분만 15.0g을 얻는다.
Rf : 0.52, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25 : 5 : 1 용량%)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 2.29(6H,s), 3.12(3H,s), 5.35(1H,d,J=7Hz), 7.2∼7.6(8H,m), 9.65(1H,d, J=7Hz)
또한, 본 화합물은 다음과 같은 방법에 의하여도 제조할 수가 있다.
D(-)-페닐글리신에 N-메틸이소시아네이트를 반응시켜서 얻어지는 D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐초산 6.4g과 트리메틸클로로실란 7g과를 테트라히드로푸란 50ml에 가하고, 교반하면서 10℃이하로 트리에틸아민 6.4g을 적가한다. 적가 종료 후 40내지 50℃에서 1시간 교반한다.
이어서 10℃이하로 냉각하고 3,4-디아세톡시벤조일 클로라이드 7.9g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 20ml를 적가한 후, 50℃에서 2시간 교반한다. 10℃이하로 냉각하고 소량의 메타놀을 가하여 불용물을 여거한다. 여액을 실온에서 감압하에 농축하고 잔사물 3내지 4%의 메타놀을 함유하는 클로로포름을 전개 용매로 하여 실리카겔(일본국 와꼬준야꾸사제 와꼬겔 C-200)을 사용한 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 분말상 목적물 5g을 얻는다.
(2) 실시예 5(3)에 있어서 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산 대신에 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산을 사용하여 이하 (4) 및 (5)까지와 동일하게 처리하여 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 0.5g을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
Rf : 0.39, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) 1.41(3H,s), 1.54(3H,s), 3.10(3H,s), 4.20(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 6.6∼7.5(8H,m)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)270, 295
염화제이철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 7]
(1) 실시예 5 (1)에 있어서 N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.0g대신에 N-에틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.84g을 사용하여 동일하게 처리하여 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-에틸카르바민산 클로라이드를 얻는다. 이를 D(-)-페닐글리신 14.0g과 실시예 5(2)와 동일하게 반응시켜 처리함으로써 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-에틸-1-우레이도]-α-페닐초산 14.00g을 얻는다.
Rf : 0.54, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO3, 60MHz) δ(ppm) 1.10(3H,t, J=7Hz), 2.28(6H,s), 3.75(2H,q, J=7Hz), 5.53(1H,d, J=6.5Hz), 7.2∼7.5(8H,m), 9.70(1H,d, J=6.5Hz)
(2) D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-에틸-1-우레이도]-α-페닐초산 10.0g을 실시예 5(3)이하 (5)까지와 동일하게 처리하여 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-에틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페닐실란산의 백색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.42, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 0.8∼1.3(3H,m), 1.43(3H,s), 1.57(3H,s), 3.4∼4.0(2H,m), 4.23(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 6.7∼7.5(8H,m)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)265(어깨), 292
염화제이철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 8]
(1) 실시예 5(1)에 있어서 N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.0g대신에 N-메틸-3,4,5-트리아세톡시벤즈아미드 15.00g대신에 N-메틸-3,4,5-트리아세톡시벤즈아미드 4.5g을 사용하여 동일하게 반응시켜 처리하여서 N-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산 클로라이드를 얻는다.
이것과 D(-)-페닐글리신 4.5g과를 실시예 5(2)와 동일하게 반응시켜 처리하면 D(-)-α-[3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 담적색 분말 3.0g을 얻는다.
Rf : 0.51, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR:(CDCl3, 60MHz)δ(ppm) 2.21(9H,s), 3.14(3H,s), 5.49(1H,d, J=6.5Hz), 7.1∼7.5(7H,m), 9.88(1H,d, J=6.5Hz)
(2) D(-)-α-[3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐 초산 1.1g을 실시예 5(3)이하 (5)까지와 동일하게 반응 처리하여 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리히드록시벤조일-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 0.4g(담갈색 무정형 고체)을 얻는다.
Rf : 0.36, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR:(DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 3.10(3H,s), 4.20(1H,s), 5.2∼5.8(3H,m), 6.5(2H,s), 7.1∼7.5(5H,s)
UV : (C2H5OH)λmax(mμ)260(어깨), 270(어깨), 285
염화제이철 정색반응 : 양성(측청색)
[실시예 9]
실시예 6에서 얻어지는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산 2.5g을 디클로로메탄 20ml에 현탁시켜 여기에 N-메틸모르포린 1.4ml를 가하고 이어서 -20℃에서 클로로탄산에틸 1.4ml를 함유하는 디클로로메탄용액 20ml을 적가하여 3시간 교반하여 혼합산 무수물의 디클로로메탄 용액을 조제한다.
한편, 6-아미노페니실란산 5.8g을 디클로로메탄 30ml에 현탁시키고 여기에 트리에틸아민 5.3g을 적가하여 균일한 용액으로 될 때까지 교반한다. 이어서 -20℃로 냉각하고 이 용액과 상기 조제한 혼합산 무수물의 디클로로메탄 용액과를 혼합하여 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 10%염산으로 세척하고 이어서 포화 식염수로 세척은 반복하고 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 유거하여 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산의 황백색 무정형 고체 2.5g을 얻는다.
Rf : 0.43, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.54(3H,s), 5.3∼6.1(3H,s), 7.0∼8.0(8H,m)
[실시예 10]
(1) 실시예 6(1)의 방법으로 얻어지는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도[-α-페닐초산 0.5g을 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.13g과 함께 무수테트라히드로푸란 10ml에 용해시킨다. 이 용액에 N, N' -디클로로헥실카르보디이미드 0.29g의 무수 테트라히드로푸란 용액 5ml를 질소 분위기중 0℃(빙욕)에서 적가한다.
액온을 서서히 실온까지 상승시키면서 교반하고 2시간 후에 침전물(디시클로헥실요소)를 여거한다. 이 여액은 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 1-벤조트리아조릴에스테르를 함유하고 있어 후술하는 반응에 제공된다.
(2) 6-아미노페니실란산 0.50g을 무수 디클로로메탄 20ml에 현탁시켜 질소분위기중 0℃에 있어서 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 1.2ml를 가하여 균일하게 될 때까지 교반한다. 혼합액을 5내지 10℃로 유지하면서 (1)에서 얻은 테트라히드로푸란 용액의 전량을 적가하고 1.5시간 교반한다. 이어서 감압하에 실온에서 증발 건고시키는 잔사에 메타놀을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 100ml 및 냉 1N-염산 50ml를 첨가한 후에 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화식염수로 세척하고, 냉포화 탄산수소 나트륨 수용액 150ml를 첨가한 후에 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화식염수로 섹척하고, 냉포화 탄산수소 나트륨 수용액 150ml를 사용하여 3회에 걸쳐 추출한다. 분취한 수층의 pH를 냉 2N-염산으로 약 2.5로 조절한 후에 초산에틸 150ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조시키고 이어서 감압하에 농축하고 잔사를 n-헥산 50ml로 처리하면 6-[D(-)-3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-1우레이도-α-페닐아세트아미도] 페니실란산 0.5g이 황백색의 무정형 고체로서 얻어진다. 본품은 실시예 9의 방법에서 얻어지는 것과 Rf, IR 및 NMR에 있어서 일치하낟.
[실시예 11]
실시예 5(2)에서 얻어지는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산을 사용하여 실시예(10)과 동일하게 반응 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐 아세트아미도] 페니실란산의 백색 분말을 얻는다.
Rf : 0.40, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.45(3H,s), 1.57(3H,s), 2.28(6H,s), 3.11(3H,s), 4.23(1H,m), 5.3∼5.8(3H,m), 6.6∼7.8(7H,m)
[실시예 12]
3,4,5-트리아세톡시벤즈아미도를 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 하여 3,4,5-트리아세톡시벤조일이 소시아네이드를 얻고 이어서 실시예 1(2)와 동일하게 하여 D(-)-α-[3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산을 얻는다. 이것을 실시예 10(1)과 동일하게 하여 1-벤조트리아조릴에스테르로 유도하고 다시 실시예 10(2)와 같이 6-아미노페니실란산과 반응시켜서 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산의 담갈색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.41, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.46(3H,s), 1.55(3H,s), 2.30(9H,s), 4.26(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.2∼7.7(5H,m), 7.83(2H,s)
[실시예 13]
실시예 7(1)에서 얻어지는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-에틸-1-우레이도]-α-페닐초산을 사용하여 실시예 10과 동일하게 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-에틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산이 얻어진다.
Rf : 0.47, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 0.8∼1.3(3H,s), 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 3.4∼4.0(3H,m), 4.22(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 7.1∼7.7(8H,m)
[실시예 14]
실시예 6(1)에서 얻어지는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산 20.0g을 무수디클로로메탄 50ml에 용해하고 -15℃이하로 냉각하여 교반하면서 피바린산클로리드 5.8ml를 가하고 이어서 동온도에서 트리에틸아민 6.6ml를 적가한다. 1시간 교반을 계속한 후, 6-아미노페니실란산 12.8g에서 조제한 6-아미노페니실란 산트리에틸아민염의 디클로로메탄 용액을 -15℃이하에서 교반하에 적가한다. 1시간 교반한 다음 반응액을 농염산 15ml가 함유된 냉식염수 100ml중에 주입하고 디클로로메탄층을 냉식염수로 소회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축하고 잔사에 n-헥산을 가하여 분말화하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산 26.7g이 얻어진다. 본품은 실시예 9의 방법으로 얻어지는 것과 Rf, IR 및 NMR에 있어서 일치한다.
[실시예 15]
3,4-디아세톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예1(1) 및 (2)와 동일하게 하여 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일-1-우레이도]-α-페닐초산을 얻는다. 이것을 실시예 14와 동일하게 하여 피바린산과의 혼합산 무수물로 만들고 이어서 6-아미노페니실란산과 반응시켜서 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산의 황백색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.43, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.54(3H,s), 2.28(6H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)
[실시예 16]
3,4-디아세톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 하여 3,4-디아세톡시벤조일이소시아네이트를 얻고, 이것과 D(-)-p-히드록시페닐글리신과를 실시예 1(2)와 동일하게 반응시켜서 D(-)-α-[3(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산을 얻는다. 이것을 실시예 14와 동일하게 하여 피바린산과의 혼합산 무수물로 만들고 이어서 6-아미노페니실란산과 반응시켜서 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]페니실란산의 황백색 무정형 고체를 얻는다.
Rf : 0.40, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.47(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 4.24(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.6∼8.2(7H,m)
[실시예 17]
실시예 1(2)에서 얻어지는 D(-)-α-[3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산을 사용하여 이를 실시예 14와 동일하게 하여 피바린산과의 혼합한 무수물로 만들고 이어서 6-아미노페니실란산과 반응시켜서 6-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도-α-페닐아세트아미도]페니실란산을 얻는다.
Rf : 0.41, 담체 : 실리카겔 60F254
＜메르크사제 예비-피복판＞
전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)
NMR : (DMSO-d6, 60MHz)δ(ppm) 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.24(3H,s), 2.27(3H,s), 4.22(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 치환 우레이도 페닐초산 또는 그 반응성 유도체와 6-아미노페니실란산 또는 그의 반응성 유도체와를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 페니실란산 유도체 또는 그의 염의 제조방법
(식중, R1은 수소원자 또는 저급알킬기를, R2는 수소원자 또는 수산기를, R3은 적어도 2개가 인접하여 존재하는 2내지 3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 의미한다.R3의 치환 위치는 R1이 저급 알킬기이며 R3이 수산기인 경우는 3위 내지 5위에서 선택되고 그밖의 경우에는 2내지 6위에서 선택된다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7900299A KR820001452B1 (ko) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | 페니실란산 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7900299A KR820001452B1 (ko) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | 페니실란산 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR820001452B1 true KR820001452B1 (ko) | 1982-08-16 |
Family
ID=19210681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7900299A KR820001452B1 (ko) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | 페니실란산 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR820001452B1 (ko) |
-
1979
- 1979-02-02 KR KR7900299A patent/KR820001452B1/ko active
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