SU799665A3

SU799665A3 - Способ получени 7-замещенныхАМиНОАцЕТАМидО-1-ОКСАдЕТиАцЕфАл-ОСпОРиНОВ

Info

Publication number: SU799665A3
Application number: SU782655255A
Authority: SU
Inventors: Нарисада Масаюки; Цудзи Терудзи; Есиока Мицуру; Мацумура Хирому; Хамасима Есио; Нагата Ватару; Хаяси Садао
Original assignee: Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма)
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1978-08-31
Publication date: 1981-01-23
Also published as: NZ185018A; DK388377A; CH636879A5; CA1079278A; JPS5331690A; AR221609A1; YU40172B; AT353964B; JPS612672B2; NL190267C; PH17509A; CS203166B2; PT66974A; IL52841A0; MX4451E; AU2823377A; PL104617B1; SU831079A3; NL7709611A; FI772582A

Description

1

Изобретение относитс к способу , получени новых биологически активных химических соединений, а именно 7-эвмещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов , которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы

У

1 I п

NN

ArCHCONH-I-j v. 11 ., ,

сов

О Т , I

сов

сн.

где Air- 2-тиенил, 3-тиенил, фенил, п-оксифенил или алканоилоксифенил;

группы сов и сов - независимо друг от друга, свободна или защищенна карбоксильна группа;

Y- атом водорода или метоксигруппа , или их солей, ацилированием соответствующего производного 7-амино-3- (1-метилтетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоиовой кислоты соответствующим производным фенилмалоновой кислоты или е моногалоидангидридом.

Эти соединени обладают биологически активными свойствами Li J.

Цель изобретени - синтез новых производных 1-оксадётиацефалослоринов , расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм.

Поставленна цель достигаетс способом получени 7-замещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы 1

f

v, г

KCONHCH CONH- -«

J-1.

н

5

Лг о

CMj

сог,

где R - группа

о

в которой R - низший алкил,

или группа

X I

и ,, -лсмС

I.

в которой X - кислород или 2:epa;.R и R - низший алкиЛ и атвм водорода; или R - З-мезил-2-оксоимидаэолидин-1-ил , диацетоксифенил , оксотиопиранил или 8-низший алкил-3-низший алкокси-5-оксо-5,8-дигидропиридо (2,3-е) пиридазинил;

Ar фенил , необ зательно замещенный оксигруппой;

Y атом водорода или метоксигрулпа;

z окси-или дифенилметоксигруппа .

оторый

заключаетс

в том, что соеформулы 11 инение

HN СН CONH- -f °

;. 7

COZ

где Аг, Y и Z имеют указанные значени ,

подвергают-ацилированию кислотой формулы RCOOH, где R имеет указанные значени , или. ее реакционноспособным производным при температуре от до комнатной в среде инертного растворител в присутстви основани .

Перед ацилированием в соединении формулы П можно активировать оС -аминогруппу в виде изоциано, изоцианат & 1-галоидалкилиденамино, 1-алкоксиалкилиденамино , силиламино и енамин Соединение формулы 111 может быть в виде галоидангидрида, ангидрида, эфира, амида и кетена. Ацилирование ведут в присутствии основани , как, например, триэтиламина, пиридина или бикарбоната натри .

П .з и м е р 1. Раствор 75 мг трифторацетата 7- D-et- (п-оксифенил) -глициламино -3(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 2,0 м тетрагидрофурана сильно теремешивают при охлаждении на льду и в то же врем добавл ют в течение 5 мин раствор 100 мг 4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорила в 0,5 мл тетрагидрофурана и 2 мл 5%-ный водный раствор бикарбоната натри , затем перемешивают в течение 30 мин при . Тстрдгидрофуран выпаривают в атмосфере агшта и к смеси добавл ют воду. См .г-ь промывают этилацетатом, н(чПуг1Л11ууют разбавленной сол ноп кислотой и осаждают масло. Водный слой выпаривают досуха при пониженном лавлении . Остаток экстрагируют метанолом и экстракт выпаривают дл отгонки растворител . Остаток и осажденное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, содержащим 10% воды

(6 г) и элюируют смесью этилацетатуксуйна кислота (5:1), 30 мл элюата этилацетат-уксусна кислота подвергают силикагельной тонкослойной хроматографии и выдел ют смесью этилацетат-уксусна кислота - вода (8:1:1) при R 0,15. Получают 11мг чистой Т(1 гигроскопической 7- D-ot- (п-оксифенил)-N-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил )глициламино -3- (2-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Элементный анализ дл С HjO.

Вычислено,%: С 46,17;

4,66;

Н

5 N 17,23; S 4,92. Найдено,%: С 46,30; Н 4 55;

17,36; S 4,80,

N

К суспензии 130 мг трифторацетата -о(/- (п-оксифенил) -глициламино -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты-в 2 мл ацетонитрила добавл ют 0,50 мл окиси пропилена и 0,25 мл бис(триметилсилил)-ацетамида при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавл ют 46 мг 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида . Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и еше 30 мин при комнатной температуре , затем добавл ют 5%-ный водный раствор бикарбоната натри и этилацетат . Водный слой промывают этилацетатом , довод т рН до 2 разбавленной сол ной кислотой и отфильтровывают осадок. Фильтрат хроматографируют на квлонке с силикагелем, содержащим 10% воды (7 г) и элюируют ацетоном - уксусной кислотой (1:1) примерно 70 мл.

Элюат подвергают тонкослойной силикагельной хроматографии и выдел ют смесь этилацетат - уксусна кислота - вода (8:1:1) при R 0,20, Получают 95 мг (п-оксифенил)-Ы- (4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонил )глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиомет .ил) -1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка. Выход 68 %, Т 175178 С (разложение),

Пример 2, К суспензии 160 мг трифторацетата 7-о(,-метокси-7-П )(,- (п-оксифенил) -глициламиноЗ -3-( 1 -метил- 1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавл ют 0,50 мл окиси пропилена и 0,30 мл N-бис(триметилсилил)-ацетамида при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в течение 20 мин и добавл ют 70 мг 4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида , добавл ют разбавленный водный раствор бикарбоната натри ,i после перемешивани в течение 1 ч при О С и 5 при комнатной температуре дрбавл ют этилацетат. Слой разбавленного раствора бикарбоната натри отдел ю промывают этилацетатом и нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой Осадок отфильтровывают, фильтрат хроматографируют на силикагеле, содержащем 10% воды. Фракции, элюированные смесью ацетон-уксусна кислота (4:1), собирают и выпариваю получают 90 мг 7-о -метокси-7-р- 0-о - (п-оксифеьил) -N- (4-ЭТИЛ-2, 3-диоксо -1-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиомети -1-окссщетиа-3-цефем-4-карбоноврй кислоты в виде порошка. Выход 52%, 182-18б С (разложение) . Пример 3. По методике примера 1, но примен трифторацетат 7- (О-оС-фенилглициламино) -3- (1-метил -1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 54 мг кристаллов ,-фени -N-{4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинил карбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты Выход 66%, Т д169-171°С. Пример 4. Ведут реакцию по примеру 1, использу 80 мг трифторацетата 7- (O-ot-фенил-глициламино )-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбон вой кислоты с 82 мг диметилуреидокарбонилхлорида и получают 26 мг 7-{о -х)6-фенил-Ы- (1, 3-диметилуреидокарбонил )глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка. Выход 32,5%, Тпд 143-148°С, - 95,9+ +6,3(с 0,217, 1%-ный водный раств бикарбоната натри ). Пример 5.1,2 мл окиси проп лена и О,5 мл бис(триметилсилил)-ацетамида добавл ют к суспензии 300 мг. трифторацетата 7-(O-ot-п-оксифенилглициламино ) (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 10 мин при . Добавл ю 150 мг 4-метил-2,З-диоксо-1-пипера зинилкарбонилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч при такой же температуре и 1 ч при комнатной. Смесь обрабатывают по примеру 1 и получают 180 мг (,-(п-оксифенил )-Ы-(4-метил-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонил )глициламино -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1- ксадетиа-3-цефем-4карбоновой кислоты. Выход 56%. ИК-спектр Уд, 3280, 1780, 1700 . и 1680 см . Дифенилметиловый эфир указанного соединени имеет ЯМР-спектр б ,ОД(5:1) :2,97 S ЗН; 3,50-4,60 m 8Н; 3,75 S ЗН; 4,90 d (4 Гц) 1Н; 5,45 d (6 Гц) 1Н; 5,50 d - d (4 Гц, 9 Гц) 1Н; 6,69 d (7 Гц) 2Н 6,75 S 1Н; 9,77 d (6 Гц) 1Н. Примеры 6-9. Соединение IIввод т в реакцию с соединением IIIи получают соединение 1. Реакци проходит по схеме: i jLcHfi J Н NCHCONH- f COZсн. Ги RCOCf - KCONHCH C 0/VH- И - о HS Услови реакции и выход целевого продукта представлены в табл. 1, а физические константы - в табл. 2. Примеры 10-13. Соединени этих примеров получгиот в соответствии с методиками, описанными в примерах 1-9. Характеристики соединений приведены в табл. 3. В табл. 4 приведены характеристики исходных соединений формулы 11, а в табл. 5 - характеристики исходных соединений формулы 111. Предлагаемые 1-оксадетиацефалоспорины - актйвнье антибактериальные средства по отношению к грамотрицательным и устойчивым к действию известных цефалоспоринов и пени-, циллинов штаммам.

ti Я S Ч ю

А

EH

CN ГО ir

Г- JO -

О

Ж -

о - - н о щ ь

«

(ОН

(О

о.

о

I

U

I(О

вас;

о Н S U (,Ш I

JC н а Ж Г 04 еи и

IIII II. II fa

д jr 4) kШ t О. U

га

-К

с; ю

(Я

ЕН

3

1Л Ov 1Л см VO

m tH

о

ч С

т О

- ел Я

1Г и

П 1-1

г

N «N I

1Л

ts rs

RCONHCHCONH-j NA|W

Ar -xJ-« 25A A

10

d11

S СН-Л/HCW )

CH,

HjNCHCONH-I1

АУ

1660-1700 H (NujoC) 1785, 1680

Ph

трчфторацетат

Таблица 3

0 ТI

j,..- .

COOH

Ph 185

3410,1779, 1665,

I

1603,1522

190

Ph 178

3400,1789, 1740,

1 185

1690,1394, 1358,

1169

3390,1772, 1739,

-HO- 204

PhI

1683,1614, 1355

211

1168

3400,1789, Д670,

1515,1500

Т a б л и .-Д a 4

QX.N-N

0 ТI

COOH

CH,

3,4,7,8

,

V

9,10,11 13

Claims

1. Патент СССР по за вке № 246430 /23-04, кл. С 07 D 498/04,25.03.76.