PL104617B1 - Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn Download PDF

Info

Publication number
PL104617B1
PL104617B1 PL1977200534A PL20053477A PL104617B1 PL 104617 B1 PL104617 B1 PL 104617B1 PL 1977200534 A PL1977200534 A PL 1977200534A PL 20053477 A PL20053477 A PL 20053477A PL 104617 B1 PL104617 B1 PL 104617B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
radical
methyl
radicals
Prior art date
Application number
PL1977200534A
Other languages
English (en)
Other versions
PL200534A1 (pl
Inventor
Masayuki Narisada
Teruji Tsuji
Mitsuru Yoshioka
Hiromu Matsumura
Yoshio Hamashima
Wataru Nagata
Sadao Hayashi
Original Assignee
Shonogi And Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shonogi And Co Ltd filed Critical Shonogi And Co Ltd
Publication of PL200534A1 publication Critical patent/PL200534A1/pl
Publication of PL104617B1 publication Critical patent/PL104617B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oksadeztiacefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru albo nizsze rodniki alkilowe, albo R1 i R2 razem oznaczaja nizszy rod¬ nik alkilenowy, ibub R oznacza gcriupe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe iminowa albo atom tlenu lub siarki, a R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe, albo R4 i R5 razem oznaczaja niz¬ szy rodnik alkilenowy lub alkenylenowy, rodnik o-ifenylenowy albo grupe azowa i wówcrzias R6 mo¬ ze oznaczac grupe mezylowa, lub tez R4, R5 i R6 razem oznaczaja grupe o wzorze ^(R7)N—N=, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy i R9 oznacza rodnik aralkilowy, aralkenylowy lub arylowy, albo tez R oznacza podstawiony rodnik fenylowy lub grupe hetero¬ cykliczna o 5 albo 6 czlonach, zawierajaca 1 albo 2 heteroatomy, takie jak atomy azotu i siarki i która moze zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników i/albo miec pierscien skondensowa¬ ny, Ar we wzorze 1 oznacza rodnik arylorwy, Y oznacza atom wodoru lub rodnik metoksylowy, Het oznacza grupe heteroaromatyczna o 5 lub 6 czlonach, zawierajaca 1—4 heteroatomów, takich jak atomy azotu, tlenu i siarki, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub grupe zabezpieczajaca grup$ karboksylowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja bardzo ceime wlasciwosci pinzeciiwfoak- teryjne.' Pewne oksadeztiacefalosporyny sa znane, ale maja one podstawnik w pozycji 7 inny niz pod¬ stawnik w tej pozycji w zwiazkach o wzorze 1 i nie przejawiaja takiej aktywnosci w stosunku do uodpornionych szczepów bakterii, jaka wyka¬ zuja zwiazki o wzorze 1.Stosowane w opisie i SS! NMR($crci8: 3315, 3320, 1803, 1743, 1717, 1697, 1513, 1391, 1365, 1170 cm"1 3,27s3H, 3,67—3,83m7H, 4,25brs 2H; 4,62brs2H, 5,10d(4Hz)lH, ,57—5,90m2H, 6,67—7,80ml5H, 8,15d(10Hz)lH, 8,83d<8Hz)lH.Temperatura topnienia 203—2U°C KBr lRv D-racemat TRv CHC1a 1SXV maks.NMRacDCja: (L-racemat) IR* CHClj, maks.NMRÓCDC18: 3680, 3430, 3250, 1802, 1697, 1616, 1499 cm-1 3,38s3H, 3,75s3H, 4,25s2H, 4,55s2H,| 4,98d(4Hz)lH, 5,65d(7Hz)lH, ,72dd(10;4HzlH, 6,93d 6,PIslH, 7,10d(10Hz)lH, 7,40s20H, 7,85d(15Hz)lH, I037d(7Hz)lH. 3695, 3435, 3275, 1800, 1693, 1613, 1496 cm-1 3,35s3H, 3,83s3N, 4,27s2H, 4,62s2H,J ,10d(4Hz)lH, 5,5—5,8m2H, 6,87d(i5Hz)lH, 6,90slH, 6,8— 7,6m21H, 7,80d(15Hz)lH, 10r42d(7Hz)lH. 3390, 1772, 1739, 1683, 1614, 1355, 1168 cm"1 D-racemat Temperatura togfiienia 155—158°C mv maks.: 3295, 1T88, 1779, 172*, 1676, 1664, 1^34, 1620, 1604, 1525 cm-1 284 asa 6v=28,7.60) L-*rae«BaaA Temperatura topnienia 137—141°C R£ = 0i2:(octao etylu: kwas oetowy: woda = 16:1;1ii mm iz 1 2 | 3 | .VIII IX Grupa o wzorze 37 Grupa o wzorze 38 H H D-racemaJt 4 Rf = 0,44 (benzen : octan etylu = 4:1) LriV mak*.NMRÓcdci,: (epimer) Rf = 0,35 IR" S: NMRdCDCis; IRVCHC1,: NMRócdci,: 3450, 1800, 1715, 1695, 1665 cm"1 3,10d(4,5Hz)3H, 3,80s3H, 3,95s3H, 4,25s2H, 4,55s2H, 5,00d(4Hz)lH, ,37d(5Hz)lH, 5,65dd(9;4Hz)lH, 6,48d(9Hz)lH, 6,83d(5Hz)lH, 6,97slH, 7,2—7,7mllH. 3420, 1800, 1715, 1692, 1667 cm-1 3,10d(4,5Hz)3H, 3,78s3H, 3,85s3H, 4,28s2H, 4,63d(6Hz)2H, ,10d(4Hz)lH, 5,40d(5Hz)lH, ,67dd(8;4Hz)lH, 6,77d(5Hz)lH, 6,98slH, 7,0—7,7mllH. 3430, 3240, 1799, 1702, 1640, 1592, 1518 cm-1 ' l,50t(7Hz)3H, 3,77s3H, 4,07^-4, 70m9H, 5,0d(4Hz)lH, 5,33— 6,3m2H, 6,97slH, 7,0—7,78ml5H, 7,85slH, 9,02slH, 10,60(8Hz)lH.Tablica 2 cA.IR" maks.:3400^1789' 1670, 1515, 1500 cm-1 • IRv CHC1S. 3411 3245^ maks. 1792, 1694, 1659, 1594 cm"1 Przyklad X. (a) 154 mg soli potasowej D-«- -/p-hydroksyfenylo/-N-/l-metoksykarbonylo-3-pro- penylo/-glicyny miesza sie z 3 ml acetonu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 3 mg N-metylomor- foliny, po czym mieszajac w temperaturze —25°C do ^20°C dodaje sie 59 mg chloroweglanu etylu i utrzymujac w tej temperaturze miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje siej w ciagu 2 minut roztwór 200 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometyloi/-l- -oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 w 2,0 ml dwuchlorometanu i mieszajac podwyzsza sie tem¬ perature mieszaniny stopniowo w ciagu 2 godzin do 10°C.Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 10 ml ben¬ zenu z octanem etylu (1:1) i 10 ml wody, odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, zawierajacego Mfih wody.Frakcje wyeluowane benzenem z octanem etylu (1:1) odparowuje sie, otrzymujac 210 mg (69°/» wy¬ dajnosci teoretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7-[D-«-p-hydroksyfenylo/-N-/l-metoksykar- bonylo-2-propenyloy-glicyloamino]-3-i/l-metylo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokar- boksylowego-4.NMR<5CDC1s: i,90s3H, 3,64s3H, 3,75s3H, 4,24brs2H, 4,60bfs2H, 4,95d(4Hz)lH, 5,05d(7Hz)lH, ,60dd(4;9Hz)lH, 6,75A2B2(9Hz)2H, 6^80 slH, 6,90slH, 9,10d(7Hz)lH, 7,2—7,6m 13H. (b) Produkt otrzymany w sposób opisany w uste¬ pie (a) poddaje sie reakcji opisanej w przykladzie I (b), otrzymujac trójfluorooctan kwasu 7-[D-«-/p- 45 50 60 65 -hydroksyfenylo/-glicyloamino]-3-i/l-metylo-lH-te- trazolilo-5-tiometyloi/-l-oksadeztia-3-cefemokarbo- ksylowego-4.IR v ^£g : 3400—2400, 1790, 1695 (pik), 1678 cm"1.Przyklad XI. (a) Do chlodzonego lodem roz¬ tworu 70 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-{D-«-/p4iyidro(k!syfenylo/-N-/4-etylo-2,3^dwuketo-l- -piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo- -lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemo- karboksylowego-4 w 1 ml dwuchlorometanu doda¬ je sie 0,10 ml bezwodnika octowego i 0,05 ml pi¬ rydyny i miesza w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do wody, miesza w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej i ekstrahuje chloroformem.Wyciag plucze sie woda, suszy, odparowuje roz¬ puszczalnik, pozostalosc przemywa eterem i otrzy¬ many produkt w postaci proszku chromatografuje na zelu krzemionkowym, zawierajacym 10% wo- dy.^Eluuje sie chloroformem z metanolem (30:1), otrzymujac 60 mg (82°/» wydajnosci teoretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7-(D^a-/p-aceto- kByfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwiuketo^l-piperaizynylo- karbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazoli- lo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowe- go-4 o konsystencji proszku.IR v CHCl8: 3270(br), 1790,1755(pik), 1712, 1685 cm -1 maks.NMR<5CDC1s: l,20t(7Hz)3H, 2,26s3H, 3,2—4,6mlOH, 3,84s3H, 5,00d<4Hz).lH, 5b70d"7Hz dd)4;7Hz/lH, 6,88slH, 7,08d(9Hz)2H, ,01d(7Hz)lH. (b) Ester otrzymany w sposób opisany w uste¬ pie (a) poddaje sie reakcji opisanej w przykladzie104 617 13 I (b), otrzymajac 43 mg (90*/© wydajnosci teore¬ tycznej) kwasu 7-[D-a-/p-acetoksyfenylo/-N-/4-ety- lo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/-glicyloa- mmo]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-ok- sadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci pro¬ szku topniejacego w temperaturze 156—170°C.IR v ™£s : 3270(br), 1785,1750(pik), 1710,1675 cm -1 Przyklad XII. (a) Do roztworu 420 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-[D-a-/p4iydroksyfe- nylo/-N-/III-rzed. butyloksykarbonylo/-glicyloami- /np]-3-/ljmetylo-lH-tetrazolilo-5-tioimetylo/-l-oksa- deztia-3-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu, ochlodzonego do tempe¬ ratury —78°C, dodaje sie mieszajac 85 ml chlorku III-rzed. butoksylowego i po uplywie 1 minuty 1,20 ml metanolowego roztworu zawierajacego 2 milimole metanolami litu. Mieszanine, utrzymuje sie w temperaturze —78°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje 10 ml kwasu octowego i miesza w ciagu 10 minut, a nastepnie dodaje 5,0 ml wody, rx)zostawialdp ogrzania sie do temp^aftury pokojo- wej i dodaje octanu etyki oraz wody. Warstwe w ootamie etylu oddziela sie, plucze rozcienczonym roztworem /weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodaje sie chloroformu, odsacza krystaliczny osad i przesacz chromatografuje sie na zelu krzemionkowym zawierajacym lOtyo wody, eluujac benzenem z octanem etylu (2:1). Otrzymuje sie 220 mg (50% wydajnosci teoretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7-a-metoksy-7#-D-a- -/p-hydroksyfenylo/-N-/III^rzed. butyloksykarbony- lo/-glicyloamino]-3-/lHmetylo-lH-!tetrazolilo-5-tio- meltylo/nl-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku. 1Rv maks3: 3410 (szeroki€) 1790, 1708 cm-1.NMR<5CDC1s: l,40s9H, 3,50s3H, 3,68s3H, 4,18brs2H, 4,46brs2H, 5,00slH, 5,301H, 5,802H, 6,76d'(9Hz)2H, 6,92slH. (b) Produkt otrzymany w sposób opisany w u- stepie (a) dodaje sie do mieszaniny anizolu i trój- fluorooctanu i chlodzac lodem miesza w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie benzen i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przemywa sie eterem otrzymujac trój- fluorooctan kwasu 7«-metoksy-7jff-[D-a-/p-hydro- ksyfenylo/glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowe- go-4.Przyklad XIII. (a) 50 mg estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7a-metoksy-7^-[D-w-/p-hydro- ksyfenylo/-N^/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo- karbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazoli- lo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylo- wego-4 miesza sie z 2 ml dwuchlorometanu, do otrzymanej zawiesiny ochlodzonej lodem, dodaje 0,5 ml izocyjanianu trójchloroacetylu i miesza w ciagu 1,5 godziny, po czym dodaje wody i mie¬ szanine ekstrahuje chloroformem. Wyciag plucze sie woda, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, zawie¬ rajacym Kfl/o wody.Frakcje wyeluowane chloroformem z metanolem (20:1) odparowuje sie, otrzymujac 30 mg estru 14 dwufenylometylowego kwasu 7a^metoksy-7^-[D-a- -/p-karbamoilokisyfenylo/-N-/4^etylo-2,3-dwuketo- -l-piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-me- tylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-ce- femokarboksylowego-4 w postaci proszku.IR" ™£s*: 3500' 3420' 3270 1785 1740(pik), 1715, 1690 cm-1.NMR<5CDC1s: CD3OD(5:l): l,20t(7Hz)3H, 3,40—4,60m 10H, 3,60s3H, 3,85s3H, 5,10slH, 5,60brs 2H, 5,75brslH, 6,95slH, 7,12d(9Hz)2H, 9,75brslH. (b) Produkt otrzymany w sposób opisany w u- stepie (a) poddaje sie reakcji opisanej w przykla- dzie I (b), otrzymujac 22 mg kwasu 7a-metoksy- -7y?-(DHa-/p-karbamoiloksyfenylo/-N-/4^e!tylo-2,3- -dwuketo-1-piperazynylokairbonylo/-glicyloamino]- -3-/l^meitylo-lH-teltrazolilo-5^;iometylo/-l-aksadez- tia-3-cefemokarboksylowego-4.TCRr IR maks. : 3290 (szerokie) 1780, 1730 (pik), 1700, 167Ó(pikf cm-1.Przyklad XIV. metylowego kwasu 7-[D-a-/p-hydroksyfenylo/-N- i/4-metylo-2,3-dwuketo-1-piperazynylokarbonylo/- -glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-metylo- tio/-1-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4, pod- daje sie reakcji z 0,4 ml izocyjanianu trójchloro¬ acetylu. Otrzymuje sie 85 mg (80% wydajnosci te- oretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7- -[D-a-/p-karbamoiloksyfenylo/-N-/4-metylo-2,3- -dwuk£to-l-piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]- -3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadez- tia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci piankowa- tego produktu.IRv ^£l?: 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm"1.NMR<5CDCls:CD3OD(5:l):3,03s3H, 3,40—4,60m8H, 3,80 s3H, 4,98d(4Hz)lH, 5,50—5,80 brs3H, 6,85slH, 7,04d(9Hz) 2H, 9,90d(6Hz)lH. (b) Zwiazek wytworzony w sposób opisany w ustepie (a) toaktude sie jak podano w przykladzie I (b), otrzymujac 54 img (79*/o wydajnoscii teorety- 45 cznej) kwasu 7-[D-a-/pHkarbamoiloksyfenylo/-N-/4- -metylo^2,3^dwuketo-il-pd!peraz cyloamino3-/l^mert;ylo-lHHbeto -lnaksadez1aa-3^cetfemokairibofcsylowego-4 w postaci proszku o temperaturze toptniienia 173—176°C. 50 IRv j^g : 3295, 1783, 1740, 1710, 1682, cm -*.Przyklad XV. Do roztworu 2 g kwasu 7«- Hmetoksy-7^-{D-a-fenyl0-N-/4-ety]o-2,3^drwuike1X)^l- npiperazynylofca!rbonylo/^i)Cyloamiino]-3-/l^me(tylo- -lHHtetraaoilo-5^iometylo/^lHOkisadez1aa-3Hcefemo- feajrboksyloiweigo-4 w 40 ml octamiu etylu dodaje ^ie roztiwór 0,4 g octamiu sodowego w 4,35 ml me¬ tanolu, miesza w iciajgiu 15 minut, po czym uftrzy- muje mieszanine w temperaturze 0°C /w ciagu 1 godziny i odsacza osad, przemywa go mieszanina metanolu z octanem eitylu (1:2), kolejno octanem etylu i eterem i suszy. Otrzymuje sie. 1,9 g (95°/o wydajnosci teoretycznej) soli kiwasu stanowiacego produkt wyjsciowy. 85 IR v ^^s : 3200—2700, 1665 cm-1. 40 55 60104 617 Zastrzezenie patemjfc owe 16 ¦Sposób wytwarzania nowych ofcsadezitiacefailospo- ryn o ogólnym wzorze li, w kltórym R oznacza gru¬ pe o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne ii oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, (albo R1 i R2 .razem ozinacizaja nizszy rodnik aUdlertcwy, lub R oznacza grupe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe iminowa, atom tlenu lub siarki, a R4, R5 i R6 sa jeidnakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, albo R4 i R5 razem oznaczaja nizszy irodnik lalkileinowy lub alkenyleinowy, rodnik o-femylenowy lub grupe azowa i wówczas R6 moze oznaczac grupe, meizylowa, adbo tez R4, R5 i R6 razem oznaczaja grupe o wzorze —(R7)N—N=, w którym R7 oznacza altom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza (rodnik aralkilowy, aralke- nylowy lub arylowy, albo itez R oznacza podstawio¬ ny rodnik fenyIowy lub grupe heterocykliczna o a* albo 6 czlonach, zawierajaca 1 lub 2 'heteroato¬ my, -takie jak altomy azotu i siarki i Batora moze (zawierac jeden luib wieksza liczbe podjstawników i/albo moze imiec pierscien skondensowany, Ar we wzorze 1 oznacza rodnik arylowy, Y oznaoza atom wodoru lub rodnik metoksylowy, Het oznacza gru¬ pe heter1©aromatyczna o 5 lub 6 czloniaich, zawie¬ rajaca 1—4 heteroatomów, takich jak attiomy azotu, tlenu i siarki), ia Z oznacza grupe hydroksylowa luib grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, znamienny tym, ze zwiaizek o ogólnym wzorze 34, w którym Het, Y i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, acyluje sie przy grupie aminowej w pozycji 7 zwiazkiem o ogólnym wzorze 35, w kltórym R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdol¬ na do reakcji grupe funkcyjna, przy czym jezeli w otrzymanym zwiazku o wzorze li Z oznacza gru¬ pe hydroksylowa, wówczas ewentualnie zabezpie¬ cza sie w znany sposób grupe karboksylowa w po¬ zycji 4, albo jezeli Z oznaoza grupe zabezpieczaja¬ ca grupe karboksylowa, wówczas w zwiazku o wzo¬ rze fi ewentualnie usuwa sie znanym sposobem te grupe izabeizpiecziaijaca.Y RCONHCHCONH^O^ ^r Jnyk^SHet.COZ Hzór 1 -NC0C0< , -NCN\ , R1 „ * R4 nzor c -NCO-R* YizOr 4 0 II ¦t^-S02CH3 Ylzór 7 0 II Wzór 10 0 Wzór 5 0 II -r$PjlH Wzórd 0 II Wzór 3 9 -l^-CH3 Wzór6 0 II G mór9 ^^3 mOr 11104 61? v* NCH3COCf+CHjT] -NCH3C0X1 Wzór 12 Wzór 13 O O O ^ WzOr 14 H ii H flztir 15 H ^ ^ CH, O ii Wzór 17 Nzór 18 Nzór 15 CH O li H W* Wrcr /9 '3 H 1.1 Wzór P0 a Hzór 21 O A SCH, mn O Wzór ^2 d Hzór23 H l^_JH /fcor iV CH K -N i H n;zcv 25 N-J! IN-W (HY N •int As/ C2H5 Wzór 29 #ztf/- 30 Wzór 31 s^ N-N ^S^CH3 Wzór 33 RCONHCHCOW I . Ar Hzór3S Y Nzór 52 Y^CI^SHet COZ Wzór 34 o104 617 CH PhCH-CHCO '3n N - Nzór 36 CH3 OLNHCS N- Wzór 37 CH3Q o l C2H5 h/zór 38 } S-f0^] D-RCONHCHCOOH ^Hsj^CH^S-Tet" COXH02 Nzór 34 Y D-RCONHCHCONRO.O Y Wzór 3 X COXH02 Wzórl' Y D-RCONHCHCONH' 0 X COOH Wzór f Schemat DN-3, zam. 579/79 Cena 45 zl PL

Claims (10)

1. zastrzezeniach okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza proste lub roz¬ galezione rodniki alifatyczne o 1—5 atomach we¬ gla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy i butylowy.
Okreslenie „nizszy rod¬ nik alkilenowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilenowe o 1—5 atomach wegla, np. rod¬ nik metylenowy, etylenowy, propylenowy i trój- metylenowy.
Okreslenie „nizszy rodnik alkenylo- wy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki al- kenylowe o 1—5 atomach wegla, np. rodnik wi- nylenowy, propenyleno/wy i pentenylenowy.
Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza rodniki o aromatycznych ipierscienijach pojedynczych lub skondensowanych, np. rodnik fenylowy, furylo- wy, tienylowy, pirolilowy, imidazolilowy, pirydy- lowy, naftylowy, chinolilowy i benzimidazolilowy.
Aromatyczny pierscien moze byc podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem al- 104617104 i koksylowym, grupa hydroksylowa, organiczna lub nieorganiczna grupa acyloksylowa, np. grupa ace- toksylowa lub karbamoiloksylowa, chlorowcem itp.
Okreslenie „rodnik aralkilowy" oznacza opisane wyzej rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, pod¬ stawione wyzej opisanym rodnikiem arylowym.
Rodnik alkilowy moze zawierac jeden lub wiek¬ sza liczbe podstawników, takich jak grupa amino¬ wa, karboksylowa itp.
Okreslenie „rodnik aralke- nylowy" oznacza nizszy rodnik alkenylowy o 1—5 atomach wegla podstawiony opisanym wyzej rod¬ nikiem arysowym, np. rodnik cynamylowy, 2-fu- ryiowinytowy i 3-tienyloallilowy.
Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 2 korzystnie oznacza grupe —NHCOCONH2, —NHCOCON(CH8)2, —NCH3COCONH2, -^NHCOCONKCsHg)* grupe 4-me£ylo^3^waiketo- piperazynyloiwa lub 4^ylo-%3-dwukeiflpsj^azyny- lawa, a zwlaszcza graipe o wzorze —NHCOCON(CHs)2 lub gmupe 4neftylo-2y3nd(wiuke!to- piperazynylowa a najkorzystniej grupe 4-etylo-2,3- ^dwniketopoperasynyliorwa. * Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 3 oznacza korzystnie np. grupe —NHC(NH)NH2, —NCHjCSNHCHj lub grupe o wzorze 5, 6, 7, 8, 9, 10 lub 11, przy cfcytn najkorzystniej R ozaa- cza grupe —NCHsCONHCHs, —NCHtCSNHCH* grupe o wzorze 5, 7 albo
10. Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 4 oznacza korzystnie grupe o wzorze —NCH8COCH(NH2)Ph lub —NCHjCOCH-CHPh, lub —NCH8COCH(COÓH)l»fh, w których to ozo¬ rach Ph oznacza rodnik fenylowy, albo R ozna¬ cza grupe o wzorze 12 lub 13, przy czym najko¬ rzystniej R oznacza grupC N-metylo-N-cynamoilo- aminowa. Podstawnik R jako podstawiony rodnik fenylo¬ wy zawiera w rodniku fenylowym korzystnie takie pedrtttjWftiki jak inizazy «xxbiik alkilowy luto alko- ksyIowy albo grupa hydroksylowa lub acyloksylo¬ wa, przy czym najkorzystniej R oznacza rodnik fietaylowy podstawiony 1—3 grupami hydroksylo¬ wymi lub acetyloksylowymi. Podstawnik R jako rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy 1 lub £ heteroatomy, takie jak siarka i azot oraz majacy jeden lub wieksza liczbe podstawników i/albo skondensowa¬ ny pierscien, oznacza korzystnie zip. grupy o wzo¬ rach 14-^24. Podstawnik Ar oznacza opisane wyzej rodniki arylowe, korzystnie rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, Xip. rodnik p-hydroksyfenylowy, p- -karbamoilofenylowy lub p-acetoksyfenylowy. Podstawnik Het oznacza heteroaromatyczna grupe o 5 (lub 6 czlonach, taswierajaca 1—4 heitero- atomówv takich jak «tomy azotu, tlenu i sdarfai i ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem al¬ kilowym. Korzystnie Het oznacza rodnik furylo- wy, tienylowy lub rodnik o wzorze 25—33, a naj¬ korzystniej rodnik 1-motylo-lH-letrazolilowy-5. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole i estry, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym grupa Jcar- boksyipwa w pozycji 4 jest zabezpieczona, a mia¬ nowicie —COZ oznacza zabezpieczona grupe kar- fil7 4 boksylowa. Moga to byc sole organiczne lub nie¬ organiczne, np. sole sodowe, potasowe, magnezo¬ we lub wapniowe, sole z trójetyloamina, dwucy- kloheksyloamina, morfolina i N-metylomorfolina. P Estry obejmuja np. estry III-rzed.butylowe, acy- loksymetylowe, ftalidylowe, dwufenylometylowe, tritylowe, benzylowe, p-nitrobenzylowe, p-meto- ksybenzylowe, 2,2,2-trójchloroetylOfPe, i-clilorow- coetylowe i fenacylowe oraz inne estry aJafatycz- & ne lub aromatyczne, np. fenylowe lab indanylowe, których grupy estrowe daja sie latsio tdszcze- piac. Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy- 15 nalazkiem wytwarza sie przez acyiowatiie zwiaz¬ ku o wzorze 34, w którym Het, Y i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, przy grupie aminowej w po¬ zycji 7 zwiazkiem o wzorze 35, w którym R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdol- 20 na do reakcji grupe funkcyjna. Grupe aminowa w pozycji 7 zwiazków o wzo¬ rze 34 mozna prze^ acylowanieni aktywowac przez przeprowadzanie jej w grupe izocyjanowa, izocy- janato, 1-chlorowcoalkilidenoaminowa, 1-alkoksy- 28 alkilidenoaminowa, sililoaminowa, enaminowa lub potWtma. Zwiazek x wzors* 'SS vstos»je sie np. w postaci wolnego kwasu, halogenku lub bezwodnika kwasowego, zdolnego do reakcji estru lub amidu, ketonu itp., zawierajacego zadana grupe acylowa. 30 Proces acylowania mozna prowadzic w obecnosci zasady, np. trójetyloaminy, pirydyny lub wodoro¬ weglanu sodowegfr, lafbo w obecnosci sita moleku¬ larnego, karbodwuimidu, np. dwucykloheksylokar- bodwuimidu, zwiazku epoksydowego, np. tlenku £5 propylenu lub tlenku butylenu, albo w obecnosci enzymu. Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 35 w postaci chlorku, bezwodnika, dwuimidu lub zdolnego do reakcji estru. Wprowadzanie grupy zabezpieczajacej grupe tt karboksylowa w pozycji 4 i wytwarzanie estrów lub soli zwiazków o wzorze 1 dokonuje sie znany¬ mi sposobami. Zwiazek o wzorze 1 w postaci wol¬ nego kwasu rozpuszcza sie w alkoholu np. w me¬ tanolu, etanolu albo propanolu, albo w ketonie, 45 takim jak np. aceton lub keton metylowoetylowy, albo w eterze, takim jak eter etylowy, czterowo- dorofuran lub dioksan, albo w estrze, op. takim jak octan etylu i do roztworu dodaje sie roztwór odpowiedniej soli nizszego kwasu alkanokarbo- M ksylowego, np. octanu sodowego, Dropionianu po¬ tasowego, soli potasowej kwasu 2-etylopentanokar- boksylowego-1 lub mleczanu sodowego, w jednym z okreslonych wyzej rozpuszczalników. Zadana sól wytraca sie lub krystalizuje z mieszaniny po tg dodaniu octanu etylu. Grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa w pozycji 4 usuwa sie droga hydrolizy, redukcji, soi- wolizy lub na drodze reakcji fotochemicznej, albo innymi sposobami ss Oksadeztiaoefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja silnie .przeciwbakte- ryjnie na Gram-ujemne bakterie i szczepy uod¬ pornione na dzialanie znanych cefalesporyn i pek nacylin. ,W tablicy 1 podano wyniki prób, w *Oo- ** rych ozsaczano praeciwbakteryjne dzialanie zwiazków o wzorze 1, to jest zwiazków A i B, stosowanych w postaci soli sodowych rozpuszczo¬ nych w wodnym roztworze wodoroweglanu sodo¬ wego, w porównaniu ze znanym zwiazkiem C o zblizonej budowie, majacym równiez wlasciwosci przeciwbakteryjne. Zwiazek A — kwas 7a-metoksy-7^-(D-«-fenylo- -N-/4^etylo-2,3-dwuketo-l-pipierazynyIókarbonylo/- -glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazoJilo-5-tfome- tylo/-1-oksadteztia-3^cefemokarboksyfowy-4. . Zwiazek B — kwas 7-Tt-a-/p-hydroksyieftyIo/- -N-/4^ylo^2,3-dWuketo-l-plpe*a2yn^^
PL1977200534A 1976-09-01 1977-08-30 Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn PL104617B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10511776A JPS5331690A (en) 1976-09-01 1976-09-01 Oxadithiacephalosporins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL200534A1 PL200534A1 (pl) 1978-05-22
PL104617B1 true PL104617B1 (pl) 1979-08-31

Family

ID=14398870

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977206929A PL104618B1 (pl) 1976-09-01 1977-08-30 Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn
PL1977200534A PL104617B1 (pl) 1976-09-01 1977-08-30 Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977206929A PL104618B1 (pl) 1976-09-01 1977-08-30 Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4226864A (pl)
JP (1) JPS5331690A (pl)
AR (4) AR221583A1 (pl)
AT (1) AT353964B (pl)
AU (1) AU511254B2 (pl)
BE (1) BE858341A (pl)
BG (1) BG34038A3 (pl)
CA (1) CA1079278A (pl)
CH (1) CH636879A5 (pl)
CS (1) CS203166B2 (pl)
DD (1) DD132872A5 (pl)
DE (1) DE2739448A1 (pl)
DK (1) DK388377A (pl)
ES (1) ES462012A1 (pl)
FI (1) FI64599C (pl)
FR (1) FR2375238A1 (pl)
GB (1) GB1551479A (pl)
GR (1) GR69784B (pl)
HU (1) HU177382B (pl)
IE (1) IE45572B1 (pl)
IL (1) IL52841A (pl)
MX (1) MX4451E (pl)
NL (1) NL190267C (pl)
NZ (1) NZ185018A (pl)
PH (1) PH17509A (pl)
PL (2) PL104618B1 (pl)
PT (1) PT66974B (pl)
RO (1) RO77767A (pl)
SE (1) SE441095B (pl)
SU (4) SU786901A3 (pl)
YU (4) YU40172B (pl)
ZA (1) ZA775154B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5690088A (en) * 1979-11-02 1981-07-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephalosporin analog compound
FR2494279A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DE3137038A1 (de) * 1981-09-17 1983-03-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59104389A (ja) * 1982-12-06 1984-06-16 Shionogi & Co Ltd オキサセファム誘導体
JPS59118789A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Shionogi & Co Ltd オキサセフエム誘導体、その製法および用途
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
PT2074123E (pt) * 2006-10-16 2013-01-22 Bionomics Ltd Novos compostos ansiolíticos
CA2935651A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Gladius Pharmaceuticals Corporation Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
US9133188B2 (en) 2011-05-12 2015-09-15 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) * 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
NL178005C (nl) * 1972-11-06 1986-01-02 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum.
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
JPS49133593A (pl) * 1973-05-04 1974-12-21
GB1449420A (en) * 1973-11-26 1976-09-15 Sankyo Co 7alpha-methoxycephalosporing derivatives
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4087424A (en) * 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4110327A (en) * 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
DE2528077A1 (de) * 1975-06-24 1977-01-20 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3996218A (en) * 1975-09-08 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins
US4103008A (en) * 1976-04-07 1978-07-25 Ishimaru Toshiyasu 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
JPS609515B2 (ja) * 1976-08-09 1985-03-11 塩野義製薬株式会社 3′−ノルオキサセファロスポリン類

Also Published As

Publication number Publication date
SE7709736L (sv) 1978-03-02
IL52841A0 (en) 1977-10-31
BG34038A3 (en) 1983-06-15
GR69784B (pl) 1982-07-07
SU786901A3 (ru) 1980-12-07
IE45572L (en) 1978-03-01
BE858341A (fr) 1978-03-01
PT66974A (en) 1977-09-01
CA1079278A (en) 1980-06-10
NL7709611A (nl) 1978-03-03
DK388377A (da) 1978-03-02
CS203166B2 (en) 1981-02-27
AU2823377A (en) 1979-03-01
PL104618B1 (pl) 1979-08-31
ES462012A1 (es) 1978-06-01
US4226864A (en) 1980-10-07
AU511254B2 (en) 1980-08-07
AR221583A1 (es) 1981-02-27
YU160782A (en) 1983-01-21
AR227270A1 (es) 1982-10-15
YU160682A (en) 1983-01-21
AT353964B (de) 1979-12-10
MX4451E (es) 1982-05-11
PL200534A1 (pl) 1978-05-22
FR2375238B1 (pl) 1980-07-25
ATA628177A (de) 1979-05-15
YU206777A (en) 1982-10-31
FI64599C (fi) 1983-12-12
JPS5331690A (en) 1978-03-25
IL52841A (en) 1980-10-26
SU831079A3 (ru) 1981-05-15
YU40172B (en) 1985-08-31
HU177382B (en) 1981-09-28
RO77767A (ro) 1981-11-24
DD132872A5 (de) 1978-11-15
IE45572B1 (en) 1982-10-06
FI64599B (fi) 1983-08-31
PT66974B (en) 1979-02-13
NL190267C (nl) 1994-01-03
GB1551479A (en) 1979-08-30
PH17509A (en) 1984-09-07
DE2739448A1 (de) 1978-03-02
JPS612672B2 (pl) 1986-01-27
YU160882A (en) 1983-01-21
ZA775154B (en) 1978-07-26
FR2375238A1 (fr) 1978-07-21
NL190267B (nl) 1993-08-02
SE441095B (sv) 1985-09-09
CH636879A5 (de) 1983-06-30
AR218951A1 (es) 1980-07-15
SU799665A3 (ru) 1981-01-23
FI772582A (fi) 1978-03-02
NZ185018A (en) 1980-05-08
SU812183A3 (ru) 1981-03-07
AR221609A1 (es) 1981-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR800001569B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조법
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
PL104617B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn
HU184799B (en) Process for producing 7-square bracket-bracket-2-aryl-bracket closed-2-hydroxy-imino-acetamido-sguare bracket closed-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
JPH0242085A (ja) セフアロスポリン抗生物質の製法
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
US4608373A (en) Cephem compounds
FI63573C (fi) Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider
DK147513B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere
JPS61263990A (ja) 3−ホスホニウムメチル−3−セフエム化合物の製造法
US4316024A (en) Dioxo piperazine compounds
NO801400L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
JP2939129B2 (ja) セファロスポリンの合成における中間体
AU690482B2 (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
US4456755A (en) 7-Oxygen analogs of cephalosporins
JPH01258684A (ja) 3‐置換キノリニウムチオメチルセファロスポリン誘導体
NO159857B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form.
US4051129A (en) Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds
HU200184B (en) Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie
GB1582960A (en) Chemical synthesis of -lactam derivatives
US4323676A (en) Process for preparing cephalosporins
KR0174432B1 (ko) 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법
DK163510B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden
KR800001672B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법